Les processus d'apprentissage et de mémoire sont contrôlés par des circuits et éléments neuronaux spécifiques. De nombreuses études ont récemment mis en évidence que les circuits corticaux jouent un rôle important dans la régulation des comportements de peur, cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. Au cours de ma thèse, en utilisant des enregistrements unitaires et des approches optogénétiques chez la souris libre de se comporter, nous avons pu montrer que les interneurones inhibiteurs du cortex auditif et du cortex préfrontal médian forment un microcircuit désinhibiteur permettant respectivement l'acquisition et l'expression de la mémoire de peur conditionnée. Dans les deux cas, les interneurones parvalbuminergiques constituent l'élément central du circuit et sont inhibés de façon phasique. D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que cette inhibition était associée à la désinhibition des neurones pyramidaux par un mécanisme de réduction de l'inhibition continue exercée par les interneurones parvalbuminergiques. Ainsi, les interneurones parvalbuminergiques peuvent contrôler temporellement l'excitabilité des neurones pyramidaux. En particulier, nous avons montré que l'acquisition de la mémoire de peur conditionnée dépend du recrutement d'un microcircuit désinhibiteur localisé dans le cortex auditif. En effet, au cours du conditionnement de peur, la présentation du choc électrique induit l'inhibition des interneurones parvalbuminergiques, ce qui a pour conséquence de désinhiber les neurones pyramidaux du cortex auditif et de permettre l’apprentissage du conditionnement de peur. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que la désinhibition est un mécanisme important dans l'apprentissage et le traitement de l'information dans les circuits corticaux. Dans un second temps, nous avons montré que l'expression de la peur conditionnée requière l'inhibition phasique des interneurones parvalbuminergiques du cortex préfrontal médian. En effet, leur inhibition désinhibe les cellules pyramidales préfrontales et synchronise leur activité en réinitialisant les oscillations thêta locales. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires induits par les interneurones parvalbuminergiques qui coordonnent et organisent avec précision l’activité neuronale des neurones pyramidaux du cortex préfrontal pour contrôler l'expression de la peur conditionnée. Ensemble, nos données montrent que la désinhibition joue un rôle important dans les comportements de peur en permettant l’association entre des informations comportementalement pertinentes, en sélectionnant les éléments spécifiques du circuit et en orchestrant l'activité neuronale des cellules pyramidales. / Learning and memory processes are controlled by specific neuronal circuits and elements. Numerous recent reports highlighted the important role of cortical circuits in the regulation of fear behaviour, however, the anatomical and functional characteristics of their neuronal components remain largely unknown. During my thesis, we used single unit recordings and optogenetic manipulations of specific neuronal elements in behaving mice, to show that both the auditory cortex and the medial prefrontal cortex contain a disinhibitory microcircuit required respectively for the acquisition and the expression of conditioned fear memory. In both cases, parvalbumin-expressing interneurons constitute the central element of the circuit and are phasically inhibited during the presentation of the conditioned tone. From a functional point of view, we demonstrated that this inhibition induced the disinhibition of cortical pyramidal neurons by releasing the ongoing perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons onto pyramidal neurons. Thereby, this disinhibition allows the precise temporal regulation of pyramidal neurons excitability. In particular, we showed that the acquisition of associative fear memories depend on the recruitment of a disinhibitory microcircuit in the auditory cortex. Fear-conditioning-associated disinhibition in auditory cortex is driven by foot-shock-mediated inhibition of parvalbumin-expressing interneurons. Importantly, pharmacological or optogenetic blockade of pyramidal neuron disinhibition abolishes fear learning. Together, these data suggest that disinhibition is an important mechanism underlying learning and information processing in cortical circuits. Secondly, in the medial prefrontal cortex, we demonstrated that expression of fear behaviour is causally related to the phasic inhibition of prefrontal parvalbumin-expressing interneurons. Inhibition of parvalbumin-expressing interneuron activity disinhibits prefrontal pyramidal neurons and synchronizes their firing by resetting local theta oscillations, leading to fear expression. These results identify two complementary neuronal mechanisms both mediated by prefrontal parvalbumin-expressing interneurons that precisely coordinate and enhance the neuronal efficiency of prefrontal pyramidal neurons to drive fear expression. Together these data highlighted the important role played by neuronal disinhibition in fear behaviour by binding behavioural relevant information, selecting specific circuit elements and orchestrating pyramidal neurons activity.

Les mouvements sont le résultat de contractions musculaires dont l’organisation spatio-temporelle est régie par des structures cérébrales et médullaires. Etudier les circuits qui les sous-tendent est une étape indispensable pour renforcer nos connaissances des mécanismes à l’origine de la commande des mouvements volontaires et pour mieux comprendre la pathophysiologie des mouvements anormaux. Les muscles squelettiques sont innervés par les motoneurones alpha de la moelle épinière qui à leur out sont influencés par des neurones des aires corticales motrices. Cette voie descendante constitue la voie corticomotoneuronale (CM) et est responsable de l’exécution des mouvements volontaires. Le cortex moteur primaire est considéré comme une structure clé, au cœur du système, permettant l’intégration complexe de nombreuses influences multi-régions pour conduire aux comportements moteurs adéquats. Les interactions qui existent entre les différents groupes de neurones au sein de M1 influent en dernier lieu sur la sortie motrice. De la balance complexe entre ces influences inhibitrices et excitatrices, locales ou à distance va dépendre l’état d’excitabilité des cellules CM contrôlant les différents muscles. L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier comment évoluent certains de ces mécanismes excitateurs ou inhibiteurs du cortex moteur primaire lorsque la commande motrice volontaire d’un muscle de l’index est modifiée. Nous avons étudié le rôle de ces mécanismes dans les changements d’excitabilité de la voie CM qui accompagnent la contraction tonique volontaire du muscle premier interosseus dorsalis (FDI) en comparant une tâche simple mais peu naturelle : l’abduction de l'index, une tâche naturelle plus complexe: la pince pouce-index et la condition de repos musculaire. Nous avons également étudié l’effet de la commande motrice sur l’interaction entre deux de ces mécanismes inhibiteurs l’un à longue latence, la LICI, l’autre à courte latence, la SICI. Enfin nous avons souhaité évaluer le décours temporel de ces mécanismes dans un cadre pathologique tâche-dépendant: la crampe de l’écrivain. Pour cela, nous avons utilisé la technique d’electromyographie de surface pour enregistrer les potentiels moteurs évoqués par la Stimulation Magnétique Transcrânienne. Nous avons mis en évidence une modulation tâche-dépendante de la LICI. Par rapport à la tâche d’abduction simple, la LICI s’estompait plus tôt lors de la tâche de pince pouce-index, traduisant une désinhibition plus précoce lors d’un mouvement plus complexe. Nous avons observé, et ce pour la première fois dans la littérature, une phase de facilitation nette qui suivait cette désinhibition, et qui était absente lorsque le muscle était au repos. Ces résultats sont également visibles dans un muscle voisin du FDI, non engagé dans la tâche; cela suggère que les mécanismes à l’origine de la facilitation sont impliqués dans l’activité volontaire sans spécificité topographique. L’interaction entre la LICI et la SICI n’a pas été modifiée par la tâche effectuée, laissant penser qu’elle n’est pas impliquée dans les changements d’excitabilité tâche-dépendants. Enfin, il apparaît que la désinhibition est retardée chez les sujets dystoniques quand le muscle est engagé dans un mouvement complexe de pince pouce-index mais pas dans une tâche simple d’abduction de l’index en comparaison à des sujets contrôles. Ces résultats illustrent le fait que lors d’un mouvement plus complexe, l’efficacité des circuits inhibiteurs du cortex moteur primaire est modifiée, ce qui permet de réguler l’activité des cellules CM, afin d’adapter la commande motrice au mouvement souhaité. Le fait que cette désinhibition soit retardée dans une tâche complexe (proche de la tâche affectée) mais pas dans une tâche simple chez les patients atteints d’une crampe de l’écrivain suggère que les mécanismes à l’origine de la désinhibition pourraient participer aux troubles moteurs qui caractérisent la maladie. / Movements are evoked by muscles contractions whose spatial organization is mediated by both spinal and cortical components. It is important to investigate the underlying circuitry of movements to extend our knowledge on how voluntary movement are controlled and to better understand the pathophysiology of movements disorders. The spinal alpha motoneurons innervating distal muscles are controlled at least in parts by corticomotoneuronal neurons located in the motor cortical areas. Among them, the primary motor cortex is considered as a key structure, performing a complex integration of multi-regional influences leading to appropriate motor behaviors. Axons from corticomotoneuronal (CM) cells of the primary motor cortex reach the spinal cord via descending motor pathway. CM neurons are influenced by local or distant, inhibitory and excitatory components which determine the balance of excitability. The aim of this thesis was to explore changes of some of the excitatory and inhibitory mechanisms of motor cortex as a function of the task being performed. We assessed the time course of Long-interval Intracortical Inhibition (LICI), Late Cortical Disinhibition (LCD) and Long interval Intracortical Facilitation (LICF), which are mechanisms that potentially act to modulate the output of CM controlling the first dorsal interosseus (FDI) muscle. We compared three conditions : index finger abduction (a simple but not natural task), precision grip between index and thumb ( amore natural and complex task), and rest. We also evaluated the effect of task on interaction between LICI and Short Interval Intracortical Inhibition (SICI). Finally, we assessed the time course of LICI in patients suffering from writer’s cramp. For this purpose, we used surface electromyography to record motor potentials evoked by Transcranial Magnetic Stimulation.We showed a task-dependent change in late inhibitory and disinhibitory components. Compared with abduction task, the LICI induced during precision grip was shorter, suggesting an early disinhibition in more complex task. The disinhibition was followed by a period of facilitation only during the active tasks, i.e. facilitation was not observed when all muscles were at restat rest. However, long interval intracortical facilitation can be observed in a muscle at rest not engaged in an active task if a neighboring muscle is activated. It is therefore likely that mechanisms underlying facilitation are associated with voluntary contraction albeit with lack of topographic specificity. Interaction between LICI and SICI was not modified between tasks, suggesting that it was not involved in task-dependent changes of cortical excitability. Lastly, disinhibition was shown to be delayed in dystonic patients when the FDI was actively engaged in a precision grip but not in index abduction, compared with control subjects. An explanation might be that mechanisms underlying disinhibition are impaired in thumb-index precision grip (a task similar to that inducing unwanted contractions in writer’s cramp). Task-specidic disruption of LICI and late cortical disinhibition may therefore be at least in part responsible for pathophysiology of dystonia. It is likely that during complex task, the efficacy of LICI, and more generally of motor cortex inhibitory mechanisms, is modified to allow adaptation of CM neurons activity to the functional requirements of the motor task being performed.

L’addiction à l’alimentation (AA) est un concept ancien, mais encore sujet de controverses qui toucherait 18 à 24 % des obèses. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés aux intrications entre régulations du comportement alimentaire, addiction et AA, afin de mieux comprendre les mécanismes liés à la désinhibition de la prise alimentaire. Notre travail a conduit à plusieurs résultats : 1) Une revue de la littérature a permis de montrer l’existence d’interaction étroite entre les niveaux de régulation du comportement alimentaire et comment AA pourrait en être un exemple de dérégulation. 2) Une étude de cohorte a permis de démontrer l’existence de caractéristiques cliniques communes entre addictions et AA et celle d’un probable transfert d’addiction de la nicotine vers l’alimentation. 3) Sur le plan expérimental, nous avons montré qu’il existe des perturbations des ondes P300 et N200, dans l’obésité et la désinhibition alimentaire, proches de celles observées dans les addictions. 4) Enfin, nos résultats suggèrent le rôle potentiel de la ghréline comme marqueur de risque de trouble du comportement alimentaire. Ce travail ouvre des perspectives sur le plan expérimental, avec la suggestion de groupes contrôles plus pertinents ; cliniques, avec la création d’un potentiel test de dépistage rapide ; thérapeutiques, avec la mise en place d’un essai thérapeutique par tDCS / Food addiction (FA) is an old concept, but still subject to controversy. It affects 18 to 24% of obese people. In this thesis, we are interested in overlaps between food behavior regulation, addiction and FA, in order to better understand the mechanisms linked to food intake disinhibition. Our work leads to several results: 1) A review of the literature has shown the existence of close interaction between eating behavior regulation levels and how FA could be an example of their disturbance. 2) A cohort study demonstrated the existence of common clinical features between addiction and FA and a probable addiction transfer from nicotine to food. 3) From an experimental point of view, we have shown that there are disturbances of P300 and N200 ERP, in obesity and food disinhibition, close to those observed in addictions. 4) Finally, our results suggest the potential role of ghrelin as a marker for eating disorders increased risk. This work opens experimental perspectives, with the suggestion of more relevant control groups; clinical perspectives, with the creation of a screening tool; therapeutics perspectives, with the establishment of a therapeutic trial by tDCS

Ces travaux abordent la question de l'impact du pouvoir et du contexte privé ou public sur la sensibilité à l’influence normative. Nous défendons la thèse selon laquelle le contexte régule les effets du pouvoir sur la sensibilité à l’influence normative. Dans une première partie, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle la possession de pouvoir, par la désinhibition qu’il suscite, rendrait les individus moins sensibles à la norme. Nous présentons deux études qui montrent que la possession de pouvoir occasionne des comportements moins conformes aux normes ainsi qu’une présentation de soi socialement moins désirable. Dans une seconde partie, nous testons l’hypothèse selon laquelle l’activation d’un pouvoir élevé entrainerait une plus forte désinhibition des conduites en privé et une plus forte inhibition des conduites en public que l’activation d’un pouvoir faible. Deux études ont été réalisées et tendent à soutenir cette idée. Une dernière recherche a été menée en vue d’examiner le rôle de l’activation contextuelle de la responsabilité sociale sur la relation entre le pouvoir et la sensibilité à l’influence normative. Toutefois, il semble que l’activation de la responsabilité sociale ne médiatise pas les effets modérateurs du contexte sur la normativité des jugements effectués. Dans l'ensemble, ces travaux contribuent à éclaircir les effets paradoxaux du pouvoir qui ont été observés dans la littérature, en proposant un modèle permettant de comprendre comment le contexte génère des processus différents en fonction du pouvoir, quand la désinhibition et l’inhibition sont susceptibles de se produire, et quelles en sont les conséquences sur les conduites individuelles. / This work investigates the impact of social power and private or public context on normative influence. We defend the thesis according to which the context (private vs. public) regulates the effects of power on normative influence. In a first series of research, we tested the hypothesis that the possession of power, by generating disinhibition, would make individuals less sensitive to social norms. Two studies are presented and show that the possession of power causes less normative behaviors as well as less socially desirable self-presentations. In a second series of research, we argue that high power primed individuals would exhibit greater disinhibition in private and greater inhibition in public than low power primed individuals. Two studies were conducted and tend to support this idea. A last study examined social responsibility as a potential moderator of the effects of social power and context on normative influence. However, it seems that social responsibility does not mediates the inhibition and disinhibition patterns we observe. Overall, these studies help to clarify the paradoxical effects of power underlined in the literature, by proposing a model which allows to understand how the context generates different processes depending on social power, when disinhibition and inhibition are likely to occur, and what are the consequences for individual behavior.

Dans le système nerveux central, le récepteur inhibiteur GABAB est un archétype des RCPGs hétérodimériques. Il est composé en effet de deux sous-unités, la sous-unité GABAB1 (B1a ou B1b) qui lie l’agoniste et la sous-unité GABAB2 couplée aux protéines G. L’activation de ce récepteur a un effet antinociceptif bien établi concernant les douleurs aiguës mais son effet reste cependant très limité en cas de douleurs neuropathiques. Notre hypothèse est que son activation et sa signalisation peuvent être altérées par des protéines partenaires, aboutissant à des processus de désinhibition dans la moelle épinière en conditions de neuropathie. Nos résultats mettent en évidence le rôle de deux protéines partenaires qui sont surexprimées en conditions douloureuses et qui diminuent l’activation du récepteur GABAB via deux mécanismes différents. D’un part, la protéine cytosolique 14-3-3? induit la dissociation de l’hétérodimère B1b/B2. Cette action a lieu principalement dans les compartiments post-synaptiques. D’autre part, la fibuline-2, protéine de la matrice extracellulaire diminue l’activation de l’hétérodimère B1a/B2. Il s’agit cette fois préférentiellement d’une action dans les compartiments pré-synaptiques. Des stratégies anti-sens (siRNA anti-14-3-3? ou anti-fibuline-2) ou des peptides de compétition sélectifs de l’interaction B1b/14-3-3? permettent de potentialiser les effets antinociceptifs d’un agoniste du récepteur sur un modèle animal de neuropathie. L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’état d’oligomérisation des RCPGs peut être modulé in vivo par des protéines partenaires endogènes impliquées dans le développement ou le maintien d’états pathologiques de sensibilisation à la douleur. / In the central nervous system, the inhibitory GABAB receptor is an obligate heterodimeric GPCR that requires the association between GABAB1 (B1a or B1b) and GABAB2 subunits. The heterodimeric GABAB receptor activation has a well-known antinociceptive action in acute pain but its effect appears limited in pathological states. Our hypothesis is that the GABAB activation and signaling could be altered by partner proteins, thus resulting in desinhibition processes in the spinal cord. In the present study, we investigated the role of two partner proteins overexpressed in neuropathic states which decrease GABAB activation through two different mechanisms. On the one hand, the cytosolic 14-3-3? protein induces the dissociation of the heterodimer B1b/B2. This effect occurs in post-synaptic compartments. On the other hand, fibulin-2, an extracellular matrix protein, which decreases the activation of the heterodimer B1a/B2 localized preferentially in presynaptic compartments. Anti-sens strategies (anti-14-3-3? or anti-fibulin-2 siRNA) or competing peptides specific of 14-3-3?/B1b interaction, potentiate the antinociceptive effects of GABAB agonist in an animal model of neuropathic pain. Taken together, our data suggest that GPCR oligomeric state can be modulated in vivo by endogenous partners proteins that are involved in the development and the maintenance of pain sensitization.

No description available.

Malgré de nombreux efforts de prévention, les jeunes conducteurs sont surreprésentés dans les accidents routiers. Certaines études ont visé à mettre en évidence les facteurs pouvant influencer les jeunes conducteurs à adopter des comportements risqués. La consommation de cannabis et l’impulsivité ont été identifiées comme des facteurs importants. L’objectif de cette thèse vise à mieux comprendre les liens entre la consommation de cannabis et les comportements routiers risqués, tout en tenant compte de l’impulsivité. Pour ce faire, cette thèse se divise en deux articles. Le premier article vise à vérifier si la fréquence de consommation de cannabis prédit la prise de risque des jeunes conducteurs au-delà de l’effet de leur impulsivité. 209 participants âgés de 17 à 25 ans ont rempli des questionnaires sur leurs comportements routiers, leur impulsivité, et leur fréquence de consommation de cannabis. Les résultats montrent que la fréquence de consommation de cannabis prédit la prise de risque des jeunes conducteurs au-delà de l’effet de l’impulsivité. De plus, l’urgence positive est la seule facette de l’impulsivité qui prédit la prise de risque, indépendamment des habitudes de consommation. Plusieurs hypothèses pouvant expliquer ces résultats ont été proposées dont une qui nous semblait particulièrement pertinente : la probabilité de prendre le volant après avoir consommé est plus élevée dans le cas d’une consommation plus fréquente, ainsi l’effet direct de la substance pourrait expliquer les comportements risqués. C’est pourquoi dans notre deuxième étude, nous avons voulu vérifier si la consommation de cannabis était associée aux comportements risqués même lorsque le consommateur n’est pas sous l’effet du cannabis. Comme une consommation fréquente peut être symptomatique d’un trouble d’utilisation du cannabis (TUC), nous avons voulu vérifier son impact sur les comportements risqués. Le deuxième article compare donc un groupe de consommateurs ayant un TUC avec un groupe n’en ayant pas sur des comportements risqués tout en tenant compte de leur impulsivité. Pour ce faire, 76 participants masculins, consommateurs de cannabis, âgés de 18 à 25 ans, ont complété une tâche de simulation de conduite ainsi qu’une tâche stop-signal, s’étant abstenus de 6 consommer du cannabis dans les 12 heures précédant l’expérimentation. Ils ont aussi rempli des questionnaires sur les habitudes de consommation de cannabis, les traits d’impulsivité et la prise de risque. Les consommateurs ayant un TUC ont manifesté plus de comportements risqués dans le simulateur que ceux n’en ayant pas, quel que soit leur niveau d’impulsivité et sans être sous l’effet de la substance. Plusieurs explications ont été proposées : difficulté d’adaptation à la conduite sans l’effet de la substance; présence d’une autre variable confondante que l’impulsivité sous-jacente à la consommation et aux comportements risqués; effet résiduel de la substance, non détecté par la tâche stop-signal, qui influencerait les comportements routiers. En résumé, il ressort de cette thèse que la consommation de cannabis est un facteur contribuant aux comportements risqués des jeunes conducteurs, et ce indépendamment de l’impulsivité. De plus, les consommateurs ne constituent pas un groupe homogène, d’où la pertinence de cibler particulièrement les consommateurs problématiques dans les campagnes de prévention. / Despite many prevention efforts, young drivers are overrepresented in road crashes. Some studies show that cannabis use and impulsivity are significant predictors of risky driving behaviour among young drivers. The aim of this thesis is to better understand the association between cannabis use and risky driving behaviour, while considering the driver’s impulsivity. For this purpose, this thesis is divided into two articles. The first article aims to verify whether the frequency of cannabis use predicts risk-taking over and above the impulsivity traits of young drivers. 209 participants aged between 17 and 25 completed questionnaires on their driving behaviours, impulsivity, and frequency of cannabis use. Results show that the frequency of cannabis use is a significant predictor of risky driving over and above the five impulsivity traits. Furthermore, positive urgency is the only impulsivity trait which predicts risky driving, regardless of the frequency of cannabis use. Several explanations of these results are proposed, including one we found particularly relevant: the probability of driving under the influence is higher with more frequent use, so the substance effects could explain risky driving behaviour. Therefore, in our second study, we wanted to test whether cannabis use was associated with risky driving behaviour even if the user was not driving under the influence. Moreover, since frequent use can be symptomatic of a cannabis use disorder (CUD), we wanted to verify its impact on risky behaviours. The second article, therefore, compares two groups of cannabis users (with or without CUD) on several driving behaviours, while considering their impulsivity. A sample of 76 male participants, cannabis users, aged 18 to 25, completed a driving simulation task and a stop-signal task, abstaining from cannabis use in the 12 hours preceding the experiment. They also completed questionnaires about their cannabis use patterns, impulsivity traits and risk-taking. Results show that users with a CUD displayed more risky behaviours in the simulator than users without a CUD, regardless of their impulsivity level and without being under the effects of the substance. Several explanations have been proposed: difficulty adjusting to driving without the influence of the substance for users with a CUD; presence of a confounding variable different from the impulsivity; or residual effects of cannabis, not detected by the stop-signal task. In summary, this thesis emphasizes that cannabis use is a contributing factor to young drivers’ risky behaviours, regardless of their impulsivity. Moreover, cannabis users are not a homogeneous group, which is why it is important to specifically target problematic users in prevention campaigns.

No description available.