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La población de pacientes mayores de 89 años está creciendo y consecuentemente está aumentando su utilización de los servicios de urgencia. Sin embargo, excepto para patología traumática de cadera, hay muy poca bibliografía que se ocupe de los nonagenarios que requieren cirugía urgente, y por consiguiente, la mayoría de ellos son tratados sobre la base de estudios realizados en poblaciones más jóvenes y más sanas. Si bien es sabido que la cirugía de urgencia es un factor de riesgo independiente para los pacientes añosos, no existen estudios que cuantifiquen ese riesgo ni herramientas validadas para medirlo. Ni siquiera hay suficientes estudios prospectivos sobre las características demográficas de esta población, o el manejo perioperatorio de estos enfermos. En consecuencia, el presente trabajo tiene por objetivo estudiar las características epidemiológicas de los pacientes nonagenarios intervenidos de urgencia de cirugía no traumática. Específicamente, se analizan las características demográficas en términos de patología asociada, diagnósticos y procedimientos más frecuentes, morbi- mortalidad perioperatoria y estancia hospitalaria. Asimismo, se cuantifica el riesgo quirúrgico y se valoran las herramientas existentes para medirlo. Por último, se estudia la política transfusional –contrastándola con la de una población más jóven-, y se analizan los factores de riesgo asociados a la transfusión de hemoderivados. Se trata de un estudio prospectivo, observacional y descriptivo de todos los pacientes mayores de 89 años intervenidos de urgencia, de cirugía no traumática en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, entre Julio 2006 y Junio 2011. El seguimiento se realizó durante la estancia hospitalaria, y luego por teléfono para valorar la mortalidad perioperatoria a los 30 días. Las características demográficas fueron estudiadas mediante un análisis estadístico descriptivo. En cuanto al riesgo quirúrgico, se valoró la precisión de diferentes escalas existentes para predecirlo: POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM y Donati; para ello, se utilizaron tests de discriminación (área bajo las curvas ROC), y tests de calibración (análisis lineal y exponencial). Para estudiar la política transfusional se analizó el Coeficiente Transfusional (pacientes transfundidos/población), el Índice Transfusional (número de concentrados/paciente), y las concentraciones de hemoglobina pre y postoperatorias. Se comparó la política transfusional de los nonagenarios con la de una población control de pacientes entre 65 y 85 años. La mayoría de pacientes eran mujeres, fueron clasificados como ASA III, y presentaron una estancia hospitalaria media de 10 días. Las tasas de morbilidad y mortalidad perioperatorias rondaron el 60% y 35% respectivamente. Los diagnósticos más frecuentes fueron trombosis arterial aguda, hernia incarcerada y oclusión intestinal. El POSSUM con una modificación en la edad (mod-POSSUM) presentó los mejores resultados tanto en los análisis de discriminación como de calibración. En cuanto a la política transfusional, el 35% de los pacientes requirieron transfusiones; los factores independientemente asociados a un mayor riesgo transfusional fueron anemia preoperatoria, neoplasia y laparotomía exploradora. No hubo diferencias significativas al comparar la política transfusional de los nonagenarios con la de la población control. En conclusión, los nonagenarios intervenidos de cirugía no traumática urgente presentan una alta prevalencia de patología asociada, una alta incidencia de complicaciones postoperatorias y una elevada mortalidad a los 30 días. El POSSUM, con una modificación en la categoría de la edad (mod-POSSUM), resulta una herramienta útil para valorar el riesgo quirúrgico de estos pacientes. Tanto la anemia como los requerimientos transfusionales de esta población son elevados; particularmente los de aquellos que tienen patología oncológica asociada, anemia preoperatoria, o requieren una laparotomía exploradora; lo cual debería tenerse en cuenta para la reserva de sangre prequirúrgica. La política transfusional de los nonagenarios fue similar a la de la población control, y en ambos casos se puede hablar de una política restrictiva. / Patients aged 90 years and above are a developing population and their use of the emergency services is increasing. Yet, except for hip fractures repairs, there is very little published work dealing with nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. As a result, most of the treatment they receive is based on evidence gathered in younger and healthier patients. It is well known that emergency surgery is an independent risk factor for the elderly; however, there are neither studies that quantify the actual risk, nor validated tools to assess it. Furthermore, prospective studies about nonagenarians’ demographics or their perioperative management are scarce. This study, therefore, is aimed at analysing the epidemiology of nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. Specifically, it will analyse demographic characteristics such as comorbidities, most frequent diagnosis and procedures, morbidity, mortality; and length of hospital stay. Perioperative risk will be quantified and used in order to assess different tools, already validated to measure risk in younger populations. Finally, this research will look at transfusional policy, will contrast it with that of a similar but younger control population, and will determine the main factors independently associated with transfusion of blood components. This prospective observational and descriptive study recruited all the patients aged 90 years and above who underwent non-traumatic emergency surgery in Vall d’Hebron University Hospital, between July 2006 and June 2011. Every patient included was followed up during hospital stay, and then telephoned a month later to assess 30-day postoperative mortality. A descriptive statistical analysis was performed to study the demographic characteristics of the population. The surgical risk was assessed, and different scales (POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM and Donati) were used to evaluate their accuracy in predicting it. To do this, discrimination tests (area under the receiver operating curve ROC), and calibration tests (linear and exponential) were used. Trasnfusion rate (transfused patients/population), transfusion index (number of blood concentrates/patient), pre and postoperative haemoglobin values characterised transfusional policy; which was compared with that of a younger control population aged between 65 and 85 years old. Most patients were women, they were classified as ASA score III, and had a mean length of hospital stay of 10 days. Morbidity and mortality rates were about 60% and 35% respectively. The most frequent diagnoses were acute arterial thrombosis, incarcerated hernia, and vowel occlusion. The POSSUM with a modification in the age category had the best results in both discrimination and calibration analysis. Regarding the transfusional policy, 35% required a blood transfusion. The factors that were found independently associated with a higher transfusional risk were preoperative anaemia, neoplasms, and the need for an exploratory laparotomy. No significant differences were found in the comparison between nonagenarians and the control population. To sum up, nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery are a population with a high rate of comorbidities, a high incidence of postoperative complications and an important 30 day-postoerative mortality rate. The POSSUM, with a modification in the age category (mod-POSSUM) proved to be a useful tool to assess surgical risk in these patients. Both anaemia and transfusion requirements are high in this population; especially, in patients with oncologic comorbid conditions, preoperative anaemia and those who need an exploratory laparotomy. This should be considered when deciding the preoperative blood cross-matching. The trasfusional policy among nonagenarians did not differ substantially from the control population; in fact, they can be both considered restrictive.

Tesi realitzada al Servei de Malalties Autoimmunes del Hospital Clínic de Barcelona / El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad crónica y autoinmune que resulta de la interacción de factores genéticos, ambientales y hormonales. Se caracteriza por un espectro de formas clínicas variables con una evolución que va desde la forma cutánea localizada hasta la forma sistémica. El compromiso cutáneo ocurre en el 70% a 85% de todos los pacientes con LE. Las manifestaciones cutáneas del LE pueden clasificarse como específicas o inespecíficas. Las características clínicas de las lesiones cutáneas específicas permiten clasificar al LE cutáneo (LEC) en tres formas clínicas: LE cutáneo agudo, LE cutáneo subagudo (LECS) y LE cutáneo crónico (LECC). Los objetivos de este trabajo fueron: 1. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas del lupus cutáneo subagudo y del lupus cutáneo crónico en una población amplia de pacientes. 2. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas de una amplia población de pacientes con lupus eritematoso cutáneo según el género. Los resultados del estudio I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) mostraron que los pacientes con LECS presentaron una mayor prevalencia de lesiones de morfología anular y papuloescamosa, fenómeno de Raynaud, úlceras de las mucosas, erupción malar, fotosensibilidad, vasculitis y menor frecuencia de lesiones de tipo discoide y de alopecia que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS tuvieron una mayor prevalencia de artralgias (p<0,001), xeroftalmia (p=0,045), artritis (p<0.001), nefropatía (p=0,003) y, por tanto, cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS también presentaron una mayor frecuencia de alteraciones de laboratorio, tanto generales como inmunológicos, que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECC generalizado mostraron una mayor prevalencia de fotosensibilidad (p<0,001), paniculitis (p=0,009) y criterios de LES (p=0,003), que el LECC localizado. El LECS y el LECC difieren claramente en el curso evolutivo y en su pronóstico. En este sentido, el LECS tiene mayor riesgo de cumplir criterios de diagnóstico de LES que el LECC. Tanto en los pacientes con LECS como en los con LECC, la fotosensibilidad, las artralgias, la artritis, las alteraciones en el sedimento urinario y la xeroftalmia fueron los datos clínicos que más frecuentemente se asociaron al desarrollo de LES. De la misma forma, la alopecia, el fenómeno de Raynaud, las úlceras de las mucosas, la vasculitis y la xerostomía fueron los datos clínicos que se asociaron al LES en los pacientes con LECC . El estudio permitió demostrar asociaciones especiales entre las características clínicas e inmunológicas en los pacientes con LECS. Los resultados del estudio II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) mostraron que el fenómeno de Raynaud (p<0,01), la perniosis (p=0,005), la presencia de artralgias (p=0,001) y, en definitiva, el cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) fue más prevalente en el sexo femenino. También se comprobó la tendencia a un aumento en VSG (p<0,005), ANA (p<0,001) y a una disminución en los niveles de C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) y CH50 (p<0,01) en mujeres. En este estudio se objetivó que el fenómeno de Raynaud y la perniosis lúpica, son casi exclusivas de las mujeres. En general, las mujeres tienen una mayor prevalencia de anormalidades clínicas y del laboratorio general e inmunológico. En este sentido, las mujeres con LEC deberían ser cuidadosamente monitorizadas porque ellas tienen un mayor riesgo de desarrollar un LES. Esta diferencia es muy importante, particularmente en relación a la terapia y pronóstico futuro de las pacientes con LEC. / Lupus erythematosus (LE) is a chronic, autoimmune disease resulting from an interaction of genetic, environmental and hormonal factors and characterized by a spectrum of clinical forms with variable evolution from a localized cutaneous form to a systemic form. Objectives 1. To analyse and compare the prevalence and characteristics of the main clinical and immunological manifestations of subacute cutaneous LE (SCLE) and chronic cutaneous LE (CCLE). 2. To analyse and compare the prevalence and characteristiscs of the main clinical and immunological features of male and female patients with CLE. Results of study I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) showed that the patients with SCLE had a higher prevalence of annular and papulosquamous lesions, Raynaud ‘s phenomenon, mucous membrane ulcers, malar rashes, photosensitivity, vasculitis and a lower frequency of discoid lesions and alopecia compared with patients with CCLE. Patients with SCLE had a higher prevalence of arthralgias (p<0,001), xerophthalmia (p=0,045), arthritis (p<0.001), nephropathy (p=0,003) and SLE (p<0,001) compared with patients with CCLE. Patients with SCLE also had a higher frequency of laboratory and serological abnormalities than patiens with CCLE. Generalized discoid LE (DLE) was associated with a higher prevalence of photosensitivity (p<0,001), panniculitis (p=0,009) and SLE (p=0,003) than localized DLE. In patients with SCLE and those with CCLE, photosensitivity, arthralgias, arthritis, nephropathy and xerophthalmia were associated with SLE. In patients with SCLE, significant correlations existed between clinical and immunological data. Results of study II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) showed that female patients had a higher prevalence of Raynaud ´s phenomenon (p<0,01), chilblain lupus (p=0,005), arthralgias (p=0,001) and SLE (p<0,001). Female patiens had an increased erythrocyte sedimentation rate (p<0,005), higher leves of ANA (p<0,001) and decreased levels of C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) and CH50 (p<0,01). Raynaud ´s phenomenon and chilblain LE are almost exclusive of females. Female patients have a higher prevalence of clinical and laboratory abnormalities,thus female patients with CLE should be carefully monitored because they may be at risk of developing SLE. This difference is very important, particularly with regard to therapy and prognostic outcome in female patients with CLE.

Introducción: el carcinoma escamo (CE) de pene es un tumor con gran capacidad metastásica y elevada morbimortalidad. El papel patogénico del virus del papiloma humano (VPH) y su vinculación con la expresión de p16 en el CE de pene no están bien establecidos, siendo necesarias nuevas investigaciones. Por otro lado, el conocimiento de la implicación de la vía de señalización mTOR en su desarrollo también es muy limitado. Objetivos: 1. Aportar nuevos datos sobre la prevalencia de VPH en una serie de neoplasias intraepiteliales de pene (PeIN) y CE invasivos de una población mediterránea y correlacionar los resultados con el subtipo histológico, la expresión inmunohistoquímica de p16 y el pronóstico. 2. Investigar la implicación de la vía de señalización mTOR en el CE de pene, haciendo énfasis en su utilidad como biomarcador pronóstico y diana terapéutica. 3. Evaluar el papel de la sobreexpressión de p53 en CE de pene y correlacionarlo con el estatus de VPH y otros datos clínico-patológicos. Material and método: incluimos de forma retrospectiva un total de 82 CE de pene (69 invasivos y 13 PeIN). La detección del VPH se realizó mediante PCR del ADN obtenido del material parafinado utilizando cebadores de amplio espectro (SPF-10), seguido de enzimoinmunoanálisis de ADN y genotipado por reverse hybridisation line probe assay (RHLPA). Construimos microarrays tisulares con muestras de área de tumor invasivo e intraepitelial, epitelio normal adyacente y los ganglios metástasicos disponibles. Realizamos inmunotinciones con anticuerpos dirigidos frente a p16, p53, pmTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E. La expresión se valoró de forma semicuantitativa con un H-score de 0 a 300. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS. Resultados: identificamos ADN de VPH en el 28% de los CE invasivos y 90% de los PeIN. En un 80% de estos casos hallamos el subtipo 16. La presencia de VPH de alto riesgo se correlacionó con los CE de tipo basaloide y condilomatoso. Además, la mayoría de tumores VPH-positivo presentaba un PeIN indiferenciado adyacente. La expresión intensa de p16 demostró ser un buen marcador de la infección por VPH de alto riesgo y de PeIN indiferenciado. Los tumores VPH y p16 positivos mostraron una tendencia a presentar una mejor supervivencia. Las células tumorales sobreexpresaban pmTOR, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E al compararlas con el tejido normal adyacente, lo que indica una activación de la vía mTOR en la patogénesis de CE de pene. Además, la sobreexpresión de pmTOR, peIF4E y p53 se asoció de forma significativa a mal pronóstico (recurrencia, metástasis o muerte por el tumor). La sobreexpresión de pmTOR y p53 se asoció a tumores VPH negativos. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la hipótesis de la bimodalidad en la patogenia del CE de pene, diferenciando aquellos tumores VPH positivos de los negativos. Además, la mayoría de los tumores VPH positivos se desarrollan sobre un PeIN indiferenciado. La tinción inmunohistoquímica de p16 es útil para identificar los tumores VPH de alto riesgo positivos, así como aquellos con un comportamiento menos agresivo. La activación de mTOR participa en la progresión tumoral y contribuye a la agresividad del CE de pene. La utilización de medicamentos dirigidos contra mTOR u otras dianas moleculares de esta vía, como por ejemplo peIF4E, puede suponer una estrategia terapéutica innovadora y eficaz. Finalmente, la sobreexpresión de p53 es un marcador excelente de mal pronóstico. / Introduction: Penile squamous cell carcinoma (SCC) is a tumor with a high metastatic potential. In penile SCC the attributable fraction to human papillomavirus (HPV) infection is not well established, and the usefulness of p16INK4a immunohistochemical expression as a surrogate marker of high-risk HPV (hrHPV) infection needs further investigation. There is also very limited data about the role of mTOR signaling pathway in penile SCC carcinogenesis. Aims: 1. To provide novel data about the prevalence of HPV infection in a large series of penile intraepithelial neoplasia (PeIN) and invasive penile SCC from a Mediterranean population, correlating the results with the histologic subtype, p16INK4a immunostaining, and prognosis. 2. To assess a possible role of mTOR signaling pathway as potential predictive biomarker of outcome and therapeutic target for penile cancer. 3. To evaluate the role of abnormal p53 expression in penile SCC and correlate it with HPV status and other clinico-pathological data. Material and methods: A total of 82 penile SCC were retrospectively included in the study, 69 invasive and 13 PeINs. HPV detection was performed by PCR with SPF-10 broad-spectrum primers followed by DNA enzyme immunoassay and genotyping with a reverse hybridization line probe assay. Tissue microarrays were constructed including invasive tumors, PeINs, matched normal tissues, and 8 lymph node metastases. Immunohistochemical staining was performed for p16 INK4a, p53, phosphorylated (p) mTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E. The expression was evaluated using a semiquantitative score on a scale from 0 to 300 (H-score). Statistical analysis was performed using Windows Statistical Package for Social Sciences version 17 (SPSS, Chicago, IL). Results: HPV DNA was identified in 28% of invasive penile SCC and 90% of PeINs. In 80% of cases HPV-16 was identified. High-risk HPV was associated with some histologic subtypes (mostly basaloid and warty). Moreover, most hrHPV-positive tumors had an adjacent undifferentiated PeIN. Strong p16INK4a immunostaining correlated with hrHPV infection and undifferentiated PeIN. Both hrHPV-positive and p16INK4a-positive tumors showed a better overall survival without reaching statistical significance. PmTOR, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E expression were increased in penile tumors when compared with normal tissues, indicating an activation of mTOR signaling in penile tumorigenesis. Moreover, pmTOR, peIF4E and p53 overexpression were significantly associated with poor outcome (recurrence, metastases and/or disease-specific death). PmTOR and an intense p53 expression were associated with HPV-negative tumors. Conclusions: Our results give support to the bimodal etiopathogenic hypothesis that distinguishes two different subsets of penile SCC (HPV-related penile SCC and penile SCC nonrelated to HPV). Moreover, most hrHPVpositive penile SCC develop from an undifferentiated hrHPV-positive PeIN. P16INK4a immunostaining may be useful in identifying both etiologically related hrHPV positive tumors and those with better outcome. Activation of mTOR signaling may contribute to tumor progression and aggressive behavior in penile SCC. Targeting mTOR or its downstream signaling targets such as peIF4E may be a valid therapeutic strategy. P53 is an excellent marker of poor outcome.

Migraine is one of most disabling neurological disorders for which the genetic and molecular mechanisms are not fully resolved. This PhD thesis has focused on the functional characterization of two new missense mutations in CACNA1A, the pore forming subunit of the CaV2.1 channel, associated to migraine. The analysis of these mutations revealed that the functional interactions of CaV2.1 mutant channel with regulatory proteins implicated in synaptic transmission (i.e. G proteins and SNARE proteins) are altered and may be responsible for the observed clinical phenotype. Moreover, our studies also propose that mutations in CACNA1A can be not only causative of the disease but modifiers of the migraine symptoms as well. / La migranya és un dels trastorns neurològics més incapacitant les causes genètiques i moleculars del qual no estan del tot resoltes. Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en la caracterització funcional de dues noves mutacions amb canvi de sentit en CACNA1A, la subunitat formadora del porus del canal CaV2.1, associades a migranya. L’anàlisi d’aquestes mutacions ha desvetllat que les interaccions funcionals del canal mutant CaV2.1 amb proteïnes reguladores implicades en la neurotransmissió (proteïnes G i proteïnes SNARE) estan alterades i poden ser responsables dels fenotips clínics observats. A més, els nostres estudis proposen que mutacions en CACNA1A poden no només ser causa de la malaltia sinó també modificar-ne els símptomes.

El estrés oxidativo es una consecuencia directa del necesario consumo de oxígeno por parte de los organismos vivos aerobios, y su intensidad y consecuencias dependen de la capacidad de nuestros sistemas de defensa específicos para contrarrestar las especies reactivas del oxígeno (ERO) generadas, entre las cuales destacan los radicales libres del oxígeno (RLO). Numerosas circunstancias, fisiológicas o patológicas, pueden incrementar la producción de RLO y, por tanto, aumentar el estrés oxidativo. Entre ellas está la radiación UV (RUV), a la que todos nosotros estamos expuestos con mayor o menor intensidad y asiduidad.La exposición a la RUV es causa de numerosas alteraciones cutáneas, incluido el cáncer de piel. El progresivo aumento de este tipo de cáncer en las últimas décadas ha suscitado una gran preocupación sanitaria y social, por lo cual todos los aspectos relacionados con la fotoprotección son objeto de investigación desde diversos puntos de vista: físico, químico, biológico y sanitario.En este sentido, no cabe duda de que actualmente disponemos de una información muy valiosa acerca de los riesgos de la exposición a la RUV y, al mismo tiempo, existen fotoprotectores muy eficaces y desarrollados con criterios científicos avanzados. No obstante, y a pesar de que el consumo de fotoprotectores no cesa de incrementarse, la incidencia del cáncer de piel sigue aumentando. Con este trabajo pretendemos llamar la atención sobre la falsa sensación de seguridad que puede derivarse del uso incorrecto de fotoprotectores y sobre la necesidad de revisar en profundidad algunos de los conceptos sobre los que se basa la fotoprotección.En consecuencia, en el protocolo experimental desarrollado, se irradiaron lotes de animales (ratas hairless) de forma aguda, crónica o bien tratados con filtros solares. Y se determinaron parámetros bioquímicos reflejo de los radicales libres tanto en sangre como en epidermis. También se determinó el daño producido sobre el material genético, y el número y capacidad funcional de las células inmunitarias de la piel (células de Langerhans). Las principales conclusiones que se derivan de este trabajo son las siguientes:1. La RUV, a partir de dosis equivalentes a 1 DEM (dosis eritemógena mínima), induce cambios sistémicos y cutáneos en los sistemas de defensa específicos frente al estrés oxidativo, simultáneamente a la pérdida de la inmunidad cutánea.2. Dosis suberitemógenas y repetidas de RUV, asimilables a las que recibe una persona sometida a exposiciones moderadas al sol, también determinan pérdida de la inmunidad cutánea y alteraciones indicativas de desequilibrio oxidativo.3. El número de células de Langerhans de la epidermis se correlaciona con diversos parámetros sanguíneos y epidérmicos relacionados con el estrés oxidativo. El hecho de que la actividad de la glutatión peroxidasa y la concentración de glutatión reducido eritrocitarios sean predictores del número de células de Langerhans, sugiere la posibilidad de que dichos parámetros constituyan una alternativa válida para evaluar indirectamente la capacidad inmunitaria cutánea.4. La determinación del factor de protección solar, basado exclusivamente en la capacidad de prevención del eritema, no ofrece las garantías necesarias para una fotoprotección segura frente a la RUV. Es necesario adoptar nuevos criterios de fotoprotección, basados en indicadores más sensibles y precoces que el eritema.5. Los valores del factor de protección solar que presentan los fotoprotectores actuales deben someterse a un juicio crítico. En este sentido, sería prudente reducir dichos valores a la mitad o a la tercera parte.6. Puesto que muchos de los efectos de la RUV derivan del estrés oxidativo, es muy recomendable desarrollar nuevas fórmulas fotoprotectoras que incluyan principios activos capaces de restaurar el equilibrio oxidativo y de neutralizar los efectos de los radicales libres. / The oxidative stress is a direct consequence of the necessary consumption of oxygen by the living aerobic organisms, and its intensity and consequences depend on the capacity of specific defence systems to counteract the generated reactive oxygen species (ROS), among which the most relevant are the oxygen free radicals (OFR). Numerous circumstances, physiological or pathological, can increase the production of OFR and, therefore, increase the oxidative stress. Among them there is the UV radiation (UVR), to which we are all exposed with greater or smaller intensity and frequency. Exposition to UVR cause numerous cutaneous alterations, included the skin cancer. The progressive increase of this type of cancer in the last decades provoke a great social and sanitary concern; in consequence all the aspects related to photoprotection are object of investigation from different points of view: physical, chemical, biological and sanitary. In this sense, there is no doubt that at the present we have very valuable information about the risks of the exposition to the UVR and, at the same time, there are very efficient sunscreens, which are developed with advanced scientific criteria. Nevertheless, and in spite of the fact that the consumption of sunscreens increases day by day, the incidence of skin cancer increases continuously. With this work we intend to point out the false sensation of security that can be derived from the incorrect use of sunscreens and the need of a depth revision about some of the concepts which photoprotecction is based. Consequently, in the development of experimental protocols, we irradiated groups of animals (hairless rats) in the following way: acute radiations, chronic radiations and radiations with sunscreens. Different biochemical parameters related to OFR were determined in blood and in epidermis. The damage produced on the genetic material, and the number and functional capacity of the immune cells of the skin (Langerhans cells) were also evaluated. The main conclusions derived from this work are the following:1. UVR, from equivalent dose to 1 MED (minimal erithemal dose), induces systemic and cutaneous changes in the specific defence systems in front of oxidative stress, simultaneously to the loose of the cutaneous immunity. 2. Suberithemal and repeated doses of UVR, similar to the received by a person exposed to moderate sun exposure, also determine the lost of the cutaneous immunity and produce oxidative stress relative alterations.3. The number of epidermal Langerhans cells correlates with diverse blood and epidermal parameters related to oxidative stress. The fact that the eritrocytari activity of GPx and concentration of GSH can be predictors of the number of Langerhans cells, suggests the possibility that these parameters could constitute a valid alternative to indirectly evaluate the cutaneous immune capacity. 4. The evaluation of the sun protection factor (SPF), based exclusively in the capacity of prevention from erithema, does not offer the needed guarantees for a sure photoprotection against the UVR. It is necessary to adopt new criteria of photoprotection, based on premature and more sensitive indicators than the erithema. 5. The values of SPF of the sunscreens should be submitted to a critical judgment. In this sense, would be prudent the reduction of this values to the half or to the third part.Due to the fact that many of the effects of the UVR derive from the oxidative stress, is very recommendable to develop new photoprotective formulations that include capable active principles to restore the oxidative equilibrium and to neutralize the effects of free radicals.

El carcinoma basocel•lular (CBC) és la neoplàsia més freqüent en l’ésser humà. La importància d’aquest tumor rau tant en la gran morbiditat que produeix com en l’enorme despesa sanitària que ocasiona als sistemes de salut de gairebé tot el món. Malgrat que el seu tractament és essencialment quirúrgic, existeixen casos on no està indicat aquest abordatge terapèutic i seria interessant el fet de conèixer les alteracions moleculars que comporten la formació de la neoplàsia per tal d’establir possibles dianes farmacològiques. Per aquestes raons hem cregut convenient aprofundir en l’estudi d’aquest tumor, centrant-nos en la fisiopatologia i intentant cultivant-lo “in vitro”. A través de l’estudi de la síndrome de Gorlin-Goltz s’ha establert la importància de la via Sonic hedgehog (Shh) en la fisopatologia del CBC. Nosaltres, mitjançant tècniques com l’immunoblot i la immunohistoquímica (mesurant els nivells de proteïna Gli1) hem determinat que aquesta via està activada en aproximadament la meitat dels casos de CBC esporàdic, confirmant les dades que es coneixen sobre aquest tema. Analitzant vies alternatives, hem trobat mostres amb alta activitat de b-catenina sense afectació de la via Shh i això ens fa pensar que la via Wnt pot tenir un paper fonamental en aquests casos. Hem detectat per immunoblot l’acumulació de b-catenina en la meitat dels casos estudiats, relacionat-se de forma directa amb l’activitat proliferativa de la neoplasia. / El carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia más frecuente en el ser humano. La importancia de este tumor radica tanto en la gran morbilidad que produce como en el enorme gasto sanitario que ocasiona a los sistemas de salud de casi todo el mundo. A pesar de que su tratamiento es esencialmente quirúrgico, existen casos donde no está indicado este abordaje terapéutico y sería interesante el hecho de conocer las alteraciones moleculares que comportan la formación la neoplasia para establecer posibles dianas farmacológicas. Por estas razones hemos creído conveniente profundizar en el estudio de este tumor, centrándonos en la fisiopatología e intentando su cultivo “in vitro”. A través del estudio del síndrome de Gorlin-Goltz se ha establecido la importancia de la via Sonic hedgehog (Shh) en la fisiopatología del CBC. Nosotros, mediante técnicas como el inmunoblot y la inmunohistoquímica (midiendo los niveles de proteína Gli1) hemos determinado que esta vía está activada en aproximadamente la mitad de los casos de CBC esporádico, confirmando los datos que se conocían sobre este tema. Analizando vías alternativas, hemos encontrado muestras con alta actividad de b-catenina sin afectación de la vía Shh y esto nos hace pensar que la vía Wnt puede tener un papel fundamental en estos casos. Hemos detectado por inmunoblot la acumulación de b-catenina en la mitad de los casos estudiados, relacionándose de forma directa con la actividad proliferativa de la neoplasia. / Basal cell carcinoma (BCC) is the most common malignancy in humans. The importance of this tumor lies both in the high morbidity produced as in the high costs caused to the health systems of whole world. Although its treatment is essentially surgical, there are cases where it is not indicated this therapeutic approach, then it would be interesting to know the molecular alterations that involve the formation of this neoplasm to establish potential drug targets.For these reasons we have decided to study this tumor, focusing on the physiopathology and their culture "in vitro". Through the study of Gorlin-Goltz syndrome, the importance of the Sonic hedgehog pathway (Shh) in the pathophysiology of BCC was well established. Using techniques such as immunoblotting and immunohistochemistry (measuring protein levels Gli1), we have determined that this pathway is activated in about half of cases of sporadic BCC, confirming the previously known data. Analyzing alternative pathways, we found samples with high activity of b-catenin pathway without affecting Shh. This fact makes us think that the Wnt pathway may have a important role in these cases. We detected by immunoblot the accumulation b-catenin in half of the cases studied, interacting directly with the proliferative activity of the neoplasm.