El posicionament de les neurones en el sistema nerviós central i el creixement dels seus axons són processos essencials que s'han de desenvolupar degudament per assolir un funcionament correcte del cervell. La gran varietat de processos migratoris que es produeixen durant tot el desenvolupament desemboquen en la formació de les estructures cerebrals. La Reelina, així com d'altres proteïnes secretables, és una senyal extracel·lular que controla els processos migratoris que es produeixen durant el desenvolupament en estructures laminades com l'escorça, l'hipocamp, el cerebel i el bulb olfactori. També en el cervell adult la Reelina pot intervenir en processos de sinaptogènesi i plasticitat neuronal, a més de mantenir el control de la migració de neurones al bulb olfactori. L'estudi detallat de la transducció de senyal que es desencadena en les neurones estimulades amb Reelina permet identificar les proteïnes que hi participen. Així, els receptors VLDLR i ApoER2, la proteïna adaptadora mDab1, les proteïnes quinasa de la família Src, la PI3K, la Akt1, la GSK3â i la MAP1B formen part d'aquest sistema de senyalització intracel·lular que acabarà donant resposta a l'estímul originat per la Reelina. En aquesta tesi doctoral es fa un estudi descriptiu de la distribució d'mDab1, que participa en els primers passos de la transducció de la senyalització induïda per la Reelina, i s'analitza la seva implicació en axogènesi i en l'establiment del patró de projeccions que innerven l'hipocamp. Els resultats obtinguts indiquen que l'mDab1 s'expressa en les regions d'origen de les fibres de la via perforant i de les connexions comissurals durant l'etapa de formació d'aquestes connexions. Els axons procedents de l'escorça entorínica i de CA3 contenen la proteïna mDab1 en els seus tractes axonals i també a nivell dels cons de creixement. Els ratolins mdab1 -/- presenten el mateix fenotip que els ratolins reeler en aquestes connexions. L'mDab1 és important tant en les regions d'origen de les fibres de la via perforant com en les regions diana d'aquesta connexió. D'altra banda, la Reelina indueix col·lapse axonal sobre els axons de CA3 i incrementa la ramificació axonal en neurones hipocàmpiques. El cultiu d'explants de les regions CA1/CA3, EC i DRG sobre substrats que contenen la Reelina en promou una disminució del creixement axonal. A continuació s'estudien nous processos de senyalització que s'activen en resposta a la Reelina, centrant l'estudi en la via de senyalització d'ERKs. La Reelina indueix la fosforilació de les MAPKs Erk1 i Erk2, i no en canvi de les Jnk1/2/3 ni de la p38. La fosforilació de les Erk1/2 es correspon amb l'activació d'aquestes proteïnes. L'increment d'activitat de les Erk1/2 és depenent de la prèvia activació de les SFKs, de l'mDab1 i de la via de PI3K; i no requereix la participació de la proteïna Ras. A conseqüència de l'activació de la via d'ERK, s'indueix un increment de la transcripció gènica de l'egr-1 per acció de l'estímul de la Reelina. També s'estudia la implicació de l'activació d'ERK en models de migració in vitro de la regió SVZ. L'activació de la via d'ERK és necessària per a la desadhesió neuronal induïda per la Reelina sobre les neurones de la SVZ. Finalment es genera un model animal per a l'estudi de la funció de la proteïna Reelina en processos de desenvolupament i plasticitat de l'edat adulta. La sobreexpressió regulada de Reelina en cervell anterior d'animals postnatals es limita a les regions on s'expressa el promotor CamKIIá. Per aconseguir-ho es generen animals dobles transgènics d'expressió de la Reelina mitjançant un sistema Tet-Off. Els ratolins dobles transgènics expressen la Reelina en neurones principals de l'estriat, de CA1 de l'hipocamp i del gir dentat. / To study the participation of Reelin and its signaling pathway in the development of the central nervous system, different experimental approaches were performed. First, we analyzed the participation of mDab1 and Reelin in the development of hippocampal connections. Second, we reported the activation of ERK pathway by Reelin stimulus to induce egr-1 upregulation and SVZ detachment. And third, we generate a new mouse model to study Reelin functions.The results indicate that mDab1, which participates in the first step of intracellular transduction of Reelin signaling, is expressed in the regions of origin of the perforant and comissural pathways. Entorhinal and CA3 axons contain mDab1 protein in their axonal tracts and also in the growth cones. mdab1 -/- mice show the same phenotype as reelers in the development of those connections. mDab1 is required in the regions where perforant axons originate and in the terminal areas. Moreover, Reelin induces CA3 growth cone collapse, increased axonal branching in hippocampal primary cultures and reduced outgrowth of CA1/CA3, EC and DRG explants.Reelin induces the phosphorylation and activation of MAPKs Erk1 and Erk2, but not of Jnk1/2/3 or p38. The activation of Erk1/2 occurs downstream of the sequential activation of SFKs/mDab1 and PI3K pathway without Ras participation. The activation of the ERK pathway induces the increased transcription of egr-1 after Reelin stimulation, and the detachment of neurons from the SVZ.Finally, to study adult processes of development and plasticity, transgenic mice was designed and generated to express Reelin in postnatal forebrain under the control of CamKIIá promoter. Using the Tet-Off binary system, the double transgenic animals express Reelin in principal neurons of the striatum, CA1 hippocampal region and dentate gyrus.

Aquesta tesi està centrada en l'estudi dels períodes de regressió i transició. A partir dels treballs de van de Rijt-Plooij & Plooij (1992) sobre els períodes de regressió, l'autor analitza les característiques comportamentals d'aquests períodes i la relació que tenen amb els períodes de transició. Els períodes de regressió s'entenen com uns moments del desenvolupament durant els quals els nens perden la homeostasi del seu organisme i manifesten una sèrie de conductes pertorbadores per a la mare. El matrimoni Plooij manté que els períodes de regressió són la manifestació de les reorganitzacions cerebrals que tenen lloc durant el període postnatal, i constitueixen la base de les noves habilitats que el nen va adquirint. Així, doncs, l'augment de l'atenció que la mare dispensa al nen durant els períodes de regressió esdevé una font estimular imprescindible en els processos d'educació i culturalització de l'infant. Per tant, els períodes de regressió estan íntimament relacionats amb els períodes durant els quals apareixen nous comportaments qualitativament diferents dels anteriors, que es manifesten de forma ràpida i sobtada, permetent una certa sistematització del procés evolutiu, per la qual cosa s'han denominat transicions. Van de Rijt-Plooij & Plooij, i també nosaltres, considerem que els períodes de regressió són índexs dels períodes de transició. Per aquesta raó també s'han denominar reprogressions.Tanmateix, els períodes de regressió es poden convertir en una font de conflictes que, en situació de risc, poden degenerar en maltractament infantil i, fins i tot, esdevenir el germen de possibles patogènies. Com veiem, els conceptes de període de regressió i transició es troben a l'encreuament entre la fisiologia, la psicologia i la psicopatologia del desenvolupament i, el seu estudi establiria un pont interdisciplinar que contribuiria a la construcció d'un model biopsicosocial del desenvolupament.Els objectius del nostre estudi varen ser comprovar si els períodes descrits per van de Rijt-Plooij i Plooij (1992) també els podem observar en un grup de nens de la població catalana sense problemes socio-econòmics o sanitaris aparents. Per altra banda, vàrem voler comprovar si els períodes de regressió tenen relació amb els períodes de transició. El disseny d'investigació correspon a un model longitudinal i transversal. Es varen seguir -mitjançant entrevistes, qüestionaris i observacions- vint diades mare-nen durant catorze mesos, repartides en quatre cohorts de cinc diades cada una d'elles.Partint d'uns criteris establerts a priori per a la categorització dels períodes de regressió i transició, vàrem estudiar la temporalitat d'ambdós tipus de períodes. També s'ha aprofundit sobre les característiques comportamentals i dinàmiques dels períodes de regressió.Respecte les dades, els percentatges màxims dels períodes de regressió del nostre grup d'estudi han aparegut a les setmanes: 5, 8, 12-13, 18, 26-27, 35, 43 i 52. La mitjana setmanal de cada període ha sigut de dues setmanes. Les nostres dades confirmen les obtingudes en la investigació de van de Rijt-Plooij & Plooij. Tanmateix, també hem trobat diferències (els períodes de regressió de l'estudi holandès són més llargs i coincideixen més) que ens suggereixen que la cultura podrien estar actuant en la forma de presentació del períodes de regressió.Pel que fa a la relació entre els períodes de regressió i l'emergència de nous comportaments (períodes de transició), els resultats mostren que les freqüències màximes dels períodes de regressió sempre es troben poques setmanes abans de les freqüències màximes dels períodes de transició. Per tant, és possible que els períodes de regressió siguin indicadors dels períodes de transició. / This thesis focuses on the study of the transitions and regression periods in the infancy. Starting from van de Rijt-Plooij & Plooij's research works about emergence of regression periods in the first years of life, the authors analyse the presence of such periods and your relation with the transition periods.The regression periods can be understood as behavioural signs of brain reorganisations, which the infant experiences in his process of development. This maturing experience would cause a loss of control and of homeostatic regulation in the infants that guarantee the necessary attention and care to the infant's organism during a phase of instability and change. As the author quoted above admits, during regression periods the infant's mind is very sensitive and open to external stimuli, mainly to the socioaffective stimuli proceeding from their mother. But the mother and adults who interact with the infant are not only an important source of affective stimuli. At the same time, they make up the dialogical matrix through which children acquire and share the individual's internal structure to be modified and the psyche development to be oriented towards superior ways of functioning (transitional periods).The basic purpose of our study has been to check whether the regression periods described by van de Rijt-Plooij & Plooij (1992, 1993) appeared in a sample of babies in our country. In addition, whether the ages at which they emerged and their characteristics were likewise comparable to the one found by the author quoted. On the other hand, our intention is to analyse the qualitative changes, which supposedly precede regression periods.The research design corresponds to a transversal and longitudinal model. For this reason, twenty pairs mother-infant were divided into cohorts of five months each in the follow way: 1 cohort (3-20 weeks), 2 cohort (12-33 weeks), 3 cohort (24-44 weeks) and 4 cohort (36-56 weeks).The instruments used to collect information have been the following: a questionnaire completed by the very own mothers and which we weekly collected. A semi-structured weekly tape-record interview. Finally, we carried out a three-hour observation every fortnight during the firs months and once a month from that age.The criterion we have followed to rate a period as a regression period has been the coexistence of three of the behavioural categories which typify the episodes according to the previously quoted work: a) an increase of the bodily contact between mother and child, b) an increase in crying and irritability behaviours, c) the presence of a third disruptive element like alteration in the sleep-wakefulness rhythm, decrease of ingestion, very altered activity, drowsiness, etc...In relation to data, the maximum percentages of the regression periods found in our research appear distributed along the following weeks: 5, 8, 12-13, 18, 26-27, 35, 43 and 52. The mean of lasting of a regression period was of 2 weeks in a range of 1-4 weeks.Our data confirm the ones obtained in van de Rijt-Plooij & Plooij's research. Still we can appreciate some differences what suggested that the culture could be also operating in the presentation shape of regression periods.About relationship between regression periods and new behaviours emergence (transition periods), the results prove that the maxim peaks of regression appear placed some week before the peak of transition periods. The hypotheses that assist that the regression periods are index of transition periods is confirmed by the results.