Resumo não disponivel.

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LOPES, Luciano da Silva. Estudo do efeito analgésico do topiramato em modelos de dor aguda e neuropatia diabética. 2007. 116 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-16T16:20:12Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_lslopes.pdf: 1173484 bytes, checksum: 86ab9352f7522af9254891522cfd3fc8 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-17T13:45:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_lslopes.pdf: 1173484 bytes, checksum: 86ab9352f7522af9254891522cfd3fc8 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-17T13:45:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_lslopes.pdf: 1173484 bytes, checksum: 86ab9352f7522af9254891522cfd3fc8 (MD5) Previous issue date: 2007 / In the present study, Topiramate (TP) was evaluated in acute pain and diabetic neuropathic animal models. Male Swiss mice were used in the tests of acute nocicepcion (formalin, hot plat and capsaicin) e male Wistar rats in the neuropathic pain test (filaments of von Frey). In the formalin test (2%, 20 µL/i.pl), it was measured the time spent by the animal licking the left hind paw which received the stimulation during 0-10 min (phase 01) and 20-40 min (phase 02).The results showed a reduction of the second phase (*** p<0.001) in the three doses used of TP while only the biggest dose showed effect in the first stage of test (*** p< 0.001). The TP effect (80 mg/Kg) was reverted by naloxone 2 mg/kg in the second phase of the test of the formalin, but not for glibenclamide 3 mg/kg, cyproeptadine 5 mg/kg and ondansetron 0.5 mg/kg when compared to control in both phases. In the hot plate test (52º) was analysed the reaction of the mouse to the thermal stimulation where the animal respond tryning to jump or to lick one of its brack legs. The animals had been submitted the plate to 00, 30, 60 and 120 min after the treatments and compared the groups that had received TP in the different doses (20,40 e 80 mg/kg). The results showed, TP demonstrated activity to 90 and 120 min (**p < 0.01; *** p < 0.001) only in the biggest dose used (80mg/kg). In another protocol, the animals received capsaicin (20 µL/2µg/i.pl), but the results ere not significant. For evaluations of the antinociceceptive action in neuropathic pain, the animals had been initially induced diabetes with streptozotocine 40 mg/Kg i.p. and after thirty days had been submitted to the test with filaments of von Frey. No significant effect of TP was observed in all doses used when compared with the controls. TP did not modify the frequency of locomotion of the animals in the open field and presented no effect in the Rota rod test suggesting that the TP does not exert its analgesic effect by depressive actions or relaxant muscular activity. In conclusion, the results may suggest that TP presents antinociceptive effect front the different stimulations of acute pain, but not in diabetic neuropathic pain. The analgesic effect in acute pain, probably involves system opioid, and seems do not involve potassium canals or serotoninergic system. / No presente estudo, o Topiramato (TP) foi avaliado em modelos de dor aguda e de dor neuropática diabética. Camundongos Swiss machos foram utilizados nos testes de nocicepção aguda (formalina, placa quente e capsaicina) e ratos Wistar machos no teste de dor neuropática (filamentos de von Frey). No teste da formalina (2 %; 20 µL/i.pl.), foi quantificado o tempo que o animal lambia a pata que recebeu o estímulo durante 0-10 min (fase 01) e 20-40 min (fase 02). Os resultados mostraram uma redução na segunda fase (***p<0,001) nas três doses utilizadas do TP, enquanto que apenas a maior dose mostrou efeito na primeira fase do teste (***p<0,001). O efeito do TP (80 mg/Kg) foi revertido pela naloxona 2 mg/Kg na segunda fase do teste da formalina , mas não pela glibenclamida 3mg/Kg, ciproeptadina 5 mg/Kg e ondansetrona 0,5 mg/Kg quando comparado com o controle em ambas as fases. No teste da placa quente (52°) foi verificada a reação do camundongo ao estímulo térmico onde o animal responde tentando pular ou lamber uma de suas patas traseiras. Os animais foram submetidos a placa aos 00, 30, 60, 120 e 240 min após os tratamentos e comparou-se os grupos que receberam TP nas diferentes doses ( 20, 40 e 80 mg/Kg) e o grupo controle. Nesse modelo, TP demonstrou atividade aos 90 e 120min (**p<0,01; ***p<0,001) apenas na maior dose utilizada (80 mg/Kg). Em outro protocolo, os animais receberam capsaicina (20 µL, 2 µg/ i.pl), sendo quantificado o tempo durante 5 min que estes lamberam ou morderam a pata estimulada, com comparação posterior entre os grupos Não se verificou efeito significativo de TP em todas as doses utilizadas quando comparado com o controle. Para avaliação da ação antinociceptiva em dor neuropática, os animais foram inicialmente induzidos a diabetes com estreptozotocina 40 mg/Kg i.p e após trinta dias foram submetidos ao teste com filamentos de von. Não se verificou efeito significativo do TP nas doses utilizadas quando comparado com o controle. O TP não alterou a freqüência de locomoção dos animais no teste do campo aberto e no teste do Rota rod e não aumentou o número de quedas nem diminuiu o tempo de permanência na barra giratória, sugerindo que o TP não exerce sua atividade antinociceptiva por ação depressora ou relaxante muscular. Em conclusão, a partir desses resultados podemos sugerir que o TP apresenta efeito antinociceptivo frente a diferentes estímulos de dor aguda, mas não na dor neuropática diabética. O efeito analgésico nos testes de dor aguda, provavelmente envolve sistema opióide, porém não os canais de potássio sensíveis ao ATP e sistema serotoninérgico.

Introdução: O diabetes mellitus (DM) constitui um grave problema de saúde pública, em razão de sua elevada prevalência e acentuada morbidade e mortalidade, decorrentes das complicações micro- e macroangiopáticas. De acordo com a intensidade e o tempo de exposição à hiperglicemia, ocorrem lesões estruturais e funcionais no endotélio dos vasos sangüíneos em vários órgãos e tecidos. As principais microangiopatias são a retinopatia (RD), a nefropatia (ND) e a neuropatia diabéticas. A macroangiopatia diabética consiste, principalmente, de uma forma acelerada de aterosclerose que afeta as artérias coronarianas, cerebrovasculares e periféricas. As principais manifestações clínicas da doença arterial coronariana no DM são a angina e o infarto agudo do miocárdio, coletivamente denominados de cardiopatia isquêmica (CI). Os estudos populacionais e familiares têm demonstrado que as angiopatias diabéticas são multifatoriais, cuja patogênese depende da interação entre vários fatores genéticos e ambientais. Como o estresse oxidativo tem sido reconhecido como um dos principais mecanismos envolvidos na disfunção endotelial, que caracteriza as complicações crônicas do DM, os possíveis genes candidatos para estas complicações são aqueles que codificam produtos envolvidos no metabolismo da glicose e na homeostasia vascular. Objetivo: O presente estudo de caso-controle teve por objetivo analisar a relação entre 11 polimorfismos de DNA distribuídos em 7 genes relacionados ao estresse oxidativo e à disfunção endotelial e a ocorrência e/ou a severidade das complicações crônicas do DM tipo 2 (DM2), a saber: –429T>C, –374T>A e I/D 63-pb, no gene do RAGE; –106C>T, no gene da AR; –786T>C e 894G>T, no gene da eNOS; –108T>C e Q192R, no gene da PON1; S311C, no gene da PON2; 242C>T no gene CYBA; e –262C>T, no gene da CAT. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 703 pacientes com DM2 (520 caucasóides e 183 negróides), participantes de um estudo multicêntrico no Estado do Rio Grande do Sul. Todos os pacientes foram submetidos a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico da RD, ND e CI. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio da técnica de PCR-RFLP e modelos de regressão logística multivariada foram elaborados para controlar para os fatores de risco independentes associados com a RD, a ND ou a CI. Amostras provenientes de 200 doadores de banco de sangue (100 caucasóides e 100 negróides) também foram genotipadas. Resultados: Dos 11 polimorfismos analisados, observou-se que 6 variantes estiveram associadas à presença de uma ou mais complicações crônicas. Em caucasóides com DM2, o genótipo –106CC no gene da AR se constituiu em fator de risco para a RD proliferativa. Também foram identificados três importantes fatores de interação neste grupo étnico. O alelo –108C no gene da PON1 foi associado ao aumento do risco de CI entre os pacientes com menos de 54 anos de idade. Já o alelo 192R (também no gene da PON1) foi associado ao risco aumentado de CI entre os fumantes. Por fim, o alelo 242T no gene CYBA se constituiu em fator de risco para a nefropatia clínica entre os fumantes. Quanto aos pacientes negróides, o alelo –374A no gene do RAGE se revelou como um fator de proteção para a CI, ao passo que o alelo –108T se constituiu em fator de risco para esta complicação. Já o alelo –106C foi associado ao aumento no risco de desenvolvimento de ND e de progressão para a nefropatia clínica. Além disso, o haplótipo –108C/192R/311S estava associado ao risco aumentado de retinopatia e nefropatia diabéticas. Para os demais polimorfismos não foram obtidas quaisquer evidências de associação entre essas variantes e a presença de RD, ND ou CI, tanto em caucasóides como em negróides. Em termos populacionais, a maior parte dos polimorfismos analisados apresentaram uma grande variabilidade alélica, genotípica e haplotípica entre caucasóides e negróides. Conclusões e perspectivas futuras: Os genes que codificam produtos relacionados à função endotelial e ao balanço redox intracelular se constituem em genes candidatos em potencial para a identificação dos alelos de susceptibilidade para as complicações crônicas do DM. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que a análise de haplótipos pode ser mais profícua do que a análise individualizada de SNPs na identificação das variantes genéticas associadas com as complicações crônicas. Além disso, nossos resultados enfatizam a importância de analisar os fatores ambientais que podem interagir com os fatores de risco genéticos na susceptibilidade para as complicações vasculares, pois existem subgrupos de pacientes que são mais propensos ao desenvolvimento das complicações crônicas do DM. A identificação desses pacientes pode auxiliar no diagnóstico mais precoce e na prevenção das angiopatias diabéticas por meio da intervenção nos fatores de risco ambientais/comportamentais, especialmente nos indivíduos que apresentam fatores de risco genéticos adicionais para essas complicações. / Background: Diabetes mellitus (DM) is a serious public health problem because of its high prevalence and marked morbidity and mortality, due to the micro- and macroangiopathic complications. According to the level and the duration of exposition to hyperglycemia, structural and functional damage occur in the endothelium of the blood vessels in various organs and tissues. The main microangiopathies are the diabetic retinopathy (DR), the diabetic nephropathy (DN) and the diabetic neuropathy. The diabetic macroangiopathy consists mainly of a pattern of accelerated atherosclerosis that affects the coronary, cerebrovascular and peripheral arteries. The main clinical manifestations of the coronary artery disease in diabetic patients are the angina and the acute myocardial infarction, collectively so-called ischemic heart disease (IHD). Population and family studies have shown that the diabetic angiopathies are multifactorial, whose pathogenesis depends upon the interaction of several genetic and environmental risk factors. As the oxidative stress has been recognized as one of the main mechanisms related to the endothelial dysfunction, which characterizes the chronic complications of DM, the possible candidate genes for these complications are those that code for products involved in the glucose metabolism and in the vascular homeostasis. Aim: The aim of this case-control study was to analyze the relationship between 11 DNA polymorphisms distributed in 7 genes related to the oxidative stress and to endothelial dysfunction and the occurrence and/or the severity of the chronic complications of type 2 diabetes (DM2), namely: –429T>C, –374T>A and I/D 63-pb, in the RAGE gene; –106C>T, in the AR gene; –786T>C and 894G>T, in the eNOS gene; –108T>C and Q192R, in the PON1 gene; S311C, in the PON2 gene; 242C>T in the CYBA gene; and – 262C>T, in the CAT gene. Materials and Methods: The study population was composed of 703 patients with DM2 (520 Caucasian- and 183 African-Brazilians), participating in a multicentric study in the Brazilian State of Rio Grande do Sul. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire, physical examination, and assessment of diabetic complications. Genotype analysis was performed using the PCR-RFLP method. Multivariate logistic regression analysis was used to control for independent risk factors associated with DR, DN or IHD. Samples from 200 anonymous blood donors (100 Caucasian- and 100 African-Brazilians) were also genotyped. Results: Of the 11 polymorphisms analyzed, 6 variants were associated with the presence of at least one chronic complication. In Caucasians with DM2, the –106CC genotype in the AR gene was found to be a risk factor for proliferative DR. Two important interaction factors were also identified in this ethnic group. The –108C allele in the PON1 gene was associated with an increased risk of IHD only among individuals who were ≤ 54 years. Whereas the 192R allele (also located on the PON1 gene) was associated with an increased risk of IHD among smokers. Finally, the 242T allele in the CYBA gene was found to be a risk factor for overt nephropathy among smokers. In African-Brazilians, the –374A allele in the RAGE gene was found to be a protective factor against IHD, whereas the –108T allele was found to be a risk factor for this complication. The –106C allele was found to be a risk factor for the development of DN and progression to overt nephropathy. Apart from this, the –108C/192R/311S haplotype was associated with an increased risk of diabetic retinopathy and nephropathy. For the other polymorphisms there were no evidences of association between these variants and the presence of DR, DN or IHD, in either of the ethnic groups. In relation to the population study, most of the polymorphisms analyzed presented a marked allele, genotype and haplotype variability between Caucasian- and African-Brazilians. Conclusions and future perspectives: The genes that code for products related to the endothelial function and to the redox balance are potential candidate genes for identifying the susceptibility alleles for the chronic complications of DM. The results obtained in the present study show that the haplotype analysis may be more powerful than the individual analyses of SNPs in the task of identifying the genetic variants associated with the chronic complications. Moreover, our findings reinforce the importance of analyzing the environmental factors that may interact with the genetic risk factors in the susceptibility of vascular complications, as there exist subgroups of patients who are more prone to develop the chronic complications of DM. The identification of these patients may help in the early diagnosis and in the prevention of the diabetic angiopathies through the intervention in the environmental/behavioral risk factors, especially in those individuals who have additional genetic risk factors for these complications.

Introdução: O diabetes mellitus (DM) constitui um grave problema de saúde pública, em razão de sua elevada prevalência e acentuada morbidade e mortalidade, decorrentes das complicações micro- e macroangiopáticas. De acordo com a intensidade e o tempo de exposição à hiperglicemia, ocorrem lesões estruturais e funcionais no endotélio dos vasos sangüíneos em vários órgãos e tecidos. As principais microangiopatias são a retinopatia (RD), a nefropatia (ND) e a neuropatia diabéticas. A macroangiopatia diabética consiste, principalmente, de uma forma acelerada de aterosclerose que afeta as artérias coronarianas, cerebrovasculares e periféricas. As principais manifestações clínicas da doença arterial coronariana no DM são a angina e o infarto agudo do miocárdio, coletivamente denominados de cardiopatia isquêmica (CI). Os estudos populacionais e familiares têm demonstrado que as angiopatias diabéticas são multifatoriais, cuja patogênese depende da interação entre vários fatores genéticos e ambientais. Como o estresse oxidativo tem sido reconhecido como um dos principais mecanismos envolvidos na disfunção endotelial, que caracteriza as complicações crônicas do DM, os possíveis genes candidatos para estas complicações são aqueles que codificam produtos envolvidos no metabolismo da glicose e na homeostasia vascular. Objetivo: O presente estudo de caso-controle teve por objetivo analisar a relação entre 11 polimorfismos de DNA distribuídos em 7 genes relacionados ao estresse oxidativo e à disfunção endotelial e a ocorrência e/ou a severidade das complicações crônicas do DM tipo 2 (DM2), a saber: –429T>C, –374T>A e I/D 63-pb, no gene do RAGE; –106C>T, no gene da AR; –786T>C e 894G>T, no gene da eNOS; –108T>C e Q192R, no gene da PON1; S311C, no gene da PON2; 242C>T no gene CYBA; e –262C>T, no gene da CAT. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 703 pacientes com DM2 (520 caucasóides e 183 negróides), participantes de um estudo multicêntrico no Estado do Rio Grande do Sul. Todos os pacientes foram submetidos a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico da RD, ND e CI. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio da técnica de PCR-RFLP e modelos de regressão logística multivariada foram elaborados para controlar para os fatores de risco independentes associados com a RD, a ND ou a CI. Amostras provenientes de 200 doadores de banco de sangue (100 caucasóides e 100 negróides) também foram genotipadas. Resultados: Dos 11 polimorfismos analisados, observou-se que 6 variantes estiveram associadas à presença de uma ou mais complicações crônicas. Em caucasóides com DM2, o genótipo –106CC no gene da AR se constituiu em fator de risco para a RD proliferativa. Também foram identificados três importantes fatores de interação neste grupo étnico. O alelo –108C no gene da PON1 foi associado ao aumento do risco de CI entre os pacientes com menos de 54 anos de idade. Já o alelo 192R (também no gene da PON1) foi associado ao risco aumentado de CI entre os fumantes. Por fim, o alelo 242T no gene CYBA se constituiu em fator de risco para a nefropatia clínica entre os fumantes. Quanto aos pacientes negróides, o alelo –374A no gene do RAGE se revelou como um fator de proteção para a CI, ao passo que o alelo –108T se constituiu em fator de risco para esta complicação. Já o alelo –106C foi associado ao aumento no risco de desenvolvimento de ND e de progressão para a nefropatia clínica. Além disso, o haplótipo –108C/192R/311S estava associado ao risco aumentado de retinopatia e nefropatia diabéticas. Para os demais polimorfismos não foram obtidas quaisquer evidências de associação entre essas variantes e a presença de RD, ND ou CI, tanto em caucasóides como em negróides. Em termos populacionais, a maior parte dos polimorfismos analisados apresentaram uma grande variabilidade alélica, genotípica e haplotípica entre caucasóides e negróides. Conclusões e perspectivas futuras: Os genes que codificam produtos relacionados à função endotelial e ao balanço redox intracelular se constituem em genes candidatos em potencial para a identificação dos alelos de susceptibilidade para as complicações crônicas do DM. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que a análise de haplótipos pode ser mais profícua do que a análise individualizada de SNPs na identificação das variantes genéticas associadas com as complicações crônicas. Além disso, nossos resultados enfatizam a importância de analisar os fatores ambientais que podem interagir com os fatores de risco genéticos na susceptibilidade para as complicações vasculares, pois existem subgrupos de pacientes que são mais propensos ao desenvolvimento das complicações crônicas do DM. A identificação desses pacientes pode auxiliar no diagnóstico mais precoce e na prevenção das angiopatias diabéticas por meio da intervenção nos fatores de risco ambientais/comportamentais, especialmente nos indivíduos que apresentam fatores de risco genéticos adicionais para essas complicações. / Background: Diabetes mellitus (DM) is a serious public health problem because of its high prevalence and marked morbidity and mortality, due to the micro- and macroangiopathic complications. According to the level and the duration of exposition to hyperglycemia, structural and functional damage occur in the endothelium of the blood vessels in various organs and tissues. The main microangiopathies are the diabetic retinopathy (DR), the diabetic nephropathy (DN) and the diabetic neuropathy. The diabetic macroangiopathy consists mainly of a pattern of accelerated atherosclerosis that affects the coronary, cerebrovascular and peripheral arteries. The main clinical manifestations of the coronary artery disease in diabetic patients are the angina and the acute myocardial infarction, collectively so-called ischemic heart disease (IHD). Population and family studies have shown that the diabetic angiopathies are multifactorial, whose pathogenesis depends upon the interaction of several genetic and environmental risk factors. As the oxidative stress has been recognized as one of the main mechanisms related to the endothelial dysfunction, which characterizes the chronic complications of DM, the possible candidate genes for these complications are those that code for products involved in the glucose metabolism and in the vascular homeostasis. Aim: The aim of this case-control study was to analyze the relationship between 11 DNA polymorphisms distributed in 7 genes related to the oxidative stress and to endothelial dysfunction and the occurrence and/or the severity of the chronic complications of type 2 diabetes (DM2), namely: –429T>C, –374T>A and I/D 63-pb, in the RAGE gene; –106C>T, in the AR gene; –786T>C and 894G>T, in the eNOS gene; –108T>C and Q192R, in the PON1 gene; S311C, in the PON2 gene; 242C>T in the CYBA gene; and – 262C>T, in the CAT gene. Materials and Methods: The study population was composed of 703 patients with DM2 (520 Caucasian- and 183 African-Brazilians), participating in a multicentric study in the Brazilian State of Rio Grande do Sul. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire, physical examination, and assessment of diabetic complications. Genotype analysis was performed using the PCR-RFLP method. Multivariate logistic regression analysis was used to control for independent risk factors associated with DR, DN or IHD. Samples from 200 anonymous blood donors (100 Caucasian- and 100 African-Brazilians) were also genotyped. Results: Of the 11 polymorphisms analyzed, 6 variants were associated with the presence of at least one chronic complication. In Caucasians with DM2, the –106CC genotype in the AR gene was found to be a risk factor for proliferative DR. Two important interaction factors were also identified in this ethnic group. The –108C allele in the PON1 gene was associated with an increased risk of IHD only among individuals who were ≤ 54 years. Whereas the 192R allele (also located on the PON1 gene) was associated with an increased risk of IHD among smokers. Finally, the 242T allele in the CYBA gene was found to be a risk factor for overt nephropathy among smokers. In African-Brazilians, the –374A allele in the RAGE gene was found to be a protective factor against IHD, whereas the –108T allele was found to be a risk factor for this complication. The –106C allele was found to be a risk factor for the development of DN and progression to overt nephropathy. Apart from this, the –108C/192R/311S haplotype was associated with an increased risk of diabetic retinopathy and nephropathy. For the other polymorphisms there were no evidences of association between these variants and the presence of DR, DN or IHD, in either of the ethnic groups. In relation to the population study, most of the polymorphisms analyzed presented a marked allele, genotype and haplotype variability between Caucasian- and African-Brazilians. Conclusions and future perspectives: The genes that code for products related to the endothelial function and to the redox balance are potential candidate genes for identifying the susceptibility alleles for the chronic complications of DM. The results obtained in the present study show that the haplotype analysis may be more powerful than the individual analyses of SNPs in the task of identifying the genetic variants associated with the chronic complications. Moreover, our findings reinforce the importance of analyzing the environmental factors that may interact with the genetic risk factors in the susceptibility of vascular complications, as there exist subgroups of patients who are more prone to develop the chronic complications of DM. The identification of these patients may help in the early diagnosis and in the prevention of the diabetic angiopathies through the intervention in the environmental/behavioral risk factors, especially in those individuals who have additional genetic risk factors for these complications.

Introdução: O diabetes mellitus (DM) constitui um grave problema de saúde pública, em razão de sua elevada prevalência e acentuada morbidade e mortalidade, decorrentes das complicações micro- e macroangiopáticas. De acordo com a intensidade e o tempo de exposição à hiperglicemia, ocorrem lesões estruturais e funcionais no endotélio dos vasos sangüíneos em vários órgãos e tecidos. As principais microangiopatias são a retinopatia (RD), a nefropatia (ND) e a neuropatia diabéticas. A macroangiopatia diabética consiste, principalmente, de uma forma acelerada de aterosclerose que afeta as artérias coronarianas, cerebrovasculares e periféricas. As principais manifestações clínicas da doença arterial coronariana no DM são a angina e o infarto agudo do miocárdio, coletivamente denominados de cardiopatia isquêmica (CI). Os estudos populacionais e familiares têm demonstrado que as angiopatias diabéticas são multifatoriais, cuja patogênese depende da interação entre vários fatores genéticos e ambientais. Como o estresse oxidativo tem sido reconhecido como um dos principais mecanismos envolvidos na disfunção endotelial, que caracteriza as complicações crônicas do DM, os possíveis genes candidatos para estas complicações são aqueles que codificam produtos envolvidos no metabolismo da glicose e na homeostasia vascular. Objetivo: O presente estudo de caso-controle teve por objetivo analisar a relação entre 11 polimorfismos de DNA distribuídos em 7 genes relacionados ao estresse oxidativo e à disfunção endotelial e a ocorrência e/ou a severidade das complicações crônicas do DM tipo 2 (DM2), a saber: –429T>C, –374T>A e I/D 63-pb, no gene do RAGE; –106C>T, no gene da AR; –786T>C e 894G>T, no gene da eNOS; –108T>C e Q192R, no gene da PON1; S311C, no gene da PON2; 242C>T no gene CYBA; e –262C>T, no gene da CAT. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 703 pacientes com DM2 (520 caucasóides e 183 negróides), participantes de um estudo multicêntrico no Estado do Rio Grande do Sul. Todos os pacientes foram submetidos a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico da RD, ND e CI. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio da técnica de PCR-RFLP e modelos de regressão logística multivariada foram elaborados para controlar para os fatores de risco independentes associados com a RD, a ND ou a CI. Amostras provenientes de 200 doadores de banco de sangue (100 caucasóides e 100 negróides) também foram genotipadas. Resultados: Dos 11 polimorfismos analisados, observou-se que 6 variantes estiveram associadas à presença de uma ou mais complicações crônicas. Em caucasóides com DM2, o genótipo –106CC no gene da AR se constituiu em fator de risco para a RD proliferativa. Também foram identificados três importantes fatores de interação neste grupo étnico. O alelo –108C no gene da PON1 foi associado ao aumento do risco de CI entre os pacientes com menos de 54 anos de idade. Já o alelo 192R (também no gene da PON1) foi associado ao risco aumentado de CI entre os fumantes. Por fim, o alelo 242T no gene CYBA se constituiu em fator de risco para a nefropatia clínica entre os fumantes. Quanto aos pacientes negróides, o alelo –374A no gene do RAGE se revelou como um fator de proteção para a CI, ao passo que o alelo –108T se constituiu em fator de risco para esta complicação. Já o alelo –106C foi associado ao aumento no risco de desenvolvimento de ND e de progressão para a nefropatia clínica. Além disso, o haplótipo –108C/192R/311S estava associado ao risco aumentado de retinopatia e nefropatia diabéticas. Para os demais polimorfismos não foram obtidas quaisquer evidências de associação entre essas variantes e a presença de RD, ND ou CI, tanto em caucasóides como em negróides. Em termos populacionais, a maior parte dos polimorfismos analisados apresentaram uma grande variabilidade alélica, genotípica e haplotípica entre caucasóides e negróides. Conclusões e perspectivas futuras: Os genes que codificam produtos relacionados à função endotelial e ao balanço redox intracelular se constituem em genes candidatos em potencial para a identificação dos alelos de susceptibilidade para as complicações crônicas do DM. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que a análise de haplótipos pode ser mais profícua do que a análise individualizada de SNPs na identificação das variantes genéticas associadas com as complicações crônicas. Além disso, nossos resultados enfatizam a importância de analisar os fatores ambientais que podem interagir com os fatores de risco genéticos na susceptibilidade para as complicações vasculares, pois existem subgrupos de pacientes que são mais propensos ao desenvolvimento das complicações crônicas do DM. A identificação desses pacientes pode auxiliar no diagnóstico mais precoce e na prevenção das angiopatias diabéticas por meio da intervenção nos fatores de risco ambientais/comportamentais, especialmente nos indivíduos que apresentam fatores de risco genéticos adicionais para essas complicações. / Background: Diabetes mellitus (DM) is a serious public health problem because of its high prevalence and marked morbidity and mortality, due to the micro- and macroangiopathic complications. According to the level and the duration of exposition to hyperglycemia, structural and functional damage occur in the endothelium of the blood vessels in various organs and tissues. The main microangiopathies are the diabetic retinopathy (DR), the diabetic nephropathy (DN) and the diabetic neuropathy. The diabetic macroangiopathy consists mainly of a pattern of accelerated atherosclerosis that affects the coronary, cerebrovascular and peripheral arteries. The main clinical manifestations of the coronary artery disease in diabetic patients are the angina and the acute myocardial infarction, collectively so-called ischemic heart disease (IHD). Population and family studies have shown that the diabetic angiopathies are multifactorial, whose pathogenesis depends upon the interaction of several genetic and environmental risk factors. As the oxidative stress has been recognized as one of the main mechanisms related to the endothelial dysfunction, which characterizes the chronic complications of DM, the possible candidate genes for these complications are those that code for products involved in the glucose metabolism and in the vascular homeostasis. Aim: The aim of this case-control study was to analyze the relationship between 11 DNA polymorphisms distributed in 7 genes related to the oxidative stress and to endothelial dysfunction and the occurrence and/or the severity of the chronic complications of type 2 diabetes (DM2), namely: –429T>C, –374T>A and I/D 63-pb, in the RAGE gene; –106C>T, in the AR gene; –786T>C and 894G>T, in the eNOS gene; –108T>C and Q192R, in the PON1 gene; S311C, in the PON2 gene; 242C>T in the CYBA gene; and – 262C>T, in the CAT gene. Materials and Methods: The study population was composed of 703 patients with DM2 (520 Caucasian- and 183 African-Brazilians), participating in a multicentric study in the Brazilian State of Rio Grande do Sul. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire, physical examination, and assessment of diabetic complications. Genotype analysis was performed using the PCR-RFLP method. Multivariate logistic regression analysis was used to control for independent risk factors associated with DR, DN or IHD. Samples from 200 anonymous blood donors (100 Caucasian- and 100 African-Brazilians) were also genotyped. Results: Of the 11 polymorphisms analyzed, 6 variants were associated with the presence of at least one chronic complication. In Caucasians with DM2, the –106CC genotype in the AR gene was found to be a risk factor for proliferative DR. Two important interaction factors were also identified in this ethnic group. The –108C allele in the PON1 gene was associated with an increased risk of IHD only among individuals who were ≤ 54 years. Whereas the 192R allele (also located on the PON1 gene) was associated with an increased risk of IHD among smokers. Finally, the 242T allele in the CYBA gene was found to be a risk factor for overt nephropathy among smokers. In African-Brazilians, the –374A allele in the RAGE gene was found to be a protective factor against IHD, whereas the –108T allele was found to be a risk factor for this complication. The –106C allele was found to be a risk factor for the development of DN and progression to overt nephropathy. Apart from this, the –108C/192R/311S haplotype was associated with an increased risk of diabetic retinopathy and nephropathy. For the other polymorphisms there were no evidences of association between these variants and the presence of DR, DN or IHD, in either of the ethnic groups. In relation to the population study, most of the polymorphisms analyzed presented a marked allele, genotype and haplotype variability between Caucasian- and African-Brazilians. Conclusions and future perspectives: The genes that code for products related to the endothelial function and to the redox balance are potential candidate genes for identifying the susceptibility alleles for the chronic complications of DM. The results obtained in the present study show that the haplotype analysis may be more powerful than the individual analyses of SNPs in the task of identifying the genetic variants associated with the chronic complications. Moreover, our findings reinforce the importance of analyzing the environmental factors that may interact with the genetic risk factors in the susceptibility of vascular complications, as there exist subgroups of patients who are more prone to develop the chronic complications of DM. The identification of these patients may help in the early diagnosis and in the prevention of the diabetic angiopathies through the intervention in the environmental/behavioral risk factors, especially in those individuals who have additional genetic risk factors for these complications.

ANTECEDENTES: La mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos relacionados con la nefropatía diabética(ND) se han dirigido fundamentalmente a la diabetes tipo 1, y en menor proporción a la diabetes tipo 2. Sin embargo, la ND constituye un problema clínicamente importante en la diabetes tipo 2. La ND es hoy en día una preocupación para la salud pública de los países desarrollados y en vías de desarrollo. OBJETIVOS: El presente estudio se realizó con la finalidad de determinar las características epidemiológicas, clínicas, metabólicas asociadas a la nefropatía diabética más prevalentes en nuestro hospital y su relación al estadío del daño renal. MATERIAL Y METODOS: Estudio de tipo descriptivo transversal. Se consideró una muestra de 80 pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 durante su hospitalización en el servicio de Medicina Interna N° 3 del HNGAI. Para la toma de la muestra se utilizó un intervalo de confianza del 95% (p< 0.05). Como técnica de recolección de datos se utilizó la entrevista, así como la historia clínica del paciente. Como instrumento se utilizó un cuestionario el cual fue llenado al momento de la entrevista. Para el procesamiento de los datos se utilizó sistema SAS 6.12.. RESULTADOS: Se encontró un 33.75% de pacientes con normoalbuminuria, 30% con microalbuminuria, 23.75% con proteinuria clínica y 12.5% con insuficiencia renal; con predominancia del sexo masculino (70%). Se encontró edad promedio de 71.11; 62.25; 60.63; y 57.8 años y un tiempo promedio de enfermedad de 10.88; 18.16; 18.57 y 15.6 años para cada estadío de la ND respectivamente. Una prevalencia de HTA (47.5%) y dislipidemia (Colesterol mayor 200 en 42.5% y triglicéridos mayor 150 en 60%) en la muestra estudiada. Solo un 12.5% tuvo enfermedad cardiovascular clínicamente detectable. CONCLUSIONES : La ND tiene una alta prevalencia en el Hospital Guillermo Almenara, hay una predominancia del sexo masculino 2:1 con relación al sexo femenino, se encontró una baja prevalencia de adultos jóvenes. Hubo una progresión entre el tiempo de enfermedad y la presencia de normoalbuminuria, microalbuminuria y proteinuria. Se encontró un alto porcentaje de pacientes con dislipidemia, la mayor parte de ellos sin tratamiento efectivo. Se ha encontrado una alta prevalencia de hipertensión arterial 47.5% y baja prevalencia de enfermedad cardiovascular clínicamente detectable del 12.5%. No se encontró un control adecuado de los valores de HbA1c en todos los estadios de la enfermedad, a excepción en los pacientes con insuficiencia renal.

ANTECEDENTES: La mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos relacionados con la nefropatía diabética(ND) se han dirigido fundamentalmente a la diabetes tipo 1, y en menor proporción a la diabetes tipo 2. Sin embargo, la ND constituye un problema clínicamente importante en la diabetes tipo 2. La ND es hoy en día una preocupación para la salud pública de los países desarrollados y en vías de desarrollo. OBJETIVOS: El presente estudio se realizó con la finalidad de determinar las características epidemiológicas, clínicas, metabólicas asociadas a la nefropatía diabética más prevalentes en nuestro hospital y su relación al estadío del daño renal. MATERIAL Y METODOS: Estudio de tipo descriptivo transversal. Se consideró una muestra de 80 pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 durante su hospitalización en el servicio de Medicina Interna N° 3 del HNGAI. Para la toma de la muestra se utilizó un intervalo de confianza del 95% (p< 0.05). Como técnica de recolección de datos se utilizó la entrevista, así como la historia clínica del paciente. Como instrumento se utilizó un cuestionario el cual fue llenado al momento de la entrevista. Para el procesamiento de los datos se utilizó sistema SAS 6.12.. RESULTADOS: Se encontró un 33.75% de pacientes con normoalbuminuria, 30% con microalbuminuria, 23.75% con proteinuria clínica y 12.5% con insuficiencia renal; con predominancia del sexo masculino (70%). Se encontró edad promedio de 71.11; 62.25; 60.63; y 57.8 años y un tiempo promedio de enfermedad de 10.88; 18.16; 18.57 y 15.6 años para cada estadío de la ND respectivamente. Una prevalencia de HTA (47.5%) y dislipidemia (Colesterol mayor 200 en 42.5% y triglicéridos mayor 150 en 60%) en la muestra estudiada. Solo un 12.5% tuvo enfermedad cardiovascular clínicamente detectable. CONCLUSIONES : La ND tiene una alta prevalencia en el Hospital Guillermo Almenara, hay una predominancia del sexo masculino 2:1 con relación al sexo femenino, se encontró una baja prevalencia de adultos jóvenes. Hubo una progresión entre el tiempo de enfermedad y la presencia de normoalbuminuria, microalbuminuria y proteinuria. Se encontró un alto porcentaje de pacientes con dislipidemia, la mayor parte de ellos sin tratamiento efectivo. Se ha encontrado una alta prevalencia de hipertensión arterial 47.5% y baja prevalencia de enfermedad cardiovascular clínicamente detectable del 12.5%. No se encontró un control adecuado de los valores de HbA1c en todos los estadios de la enfermedad, a excepción en los pacientes con insuficiencia renal.

A microalbuminúria representa o primeiro estágio da nefropatia diabética (ND) e, além de prever a evolução para nefropatia clínica e insuficiência renal, é acompanhada de elevado risco de doença cardiovascular. Este trabalho discute o curso clínico, valores e procedimentos utilizados no diagnóstico da microalbuminúria em pacientes com diabete melito (DM). A progressão de microalbuminúria para nefropatia clínica é menor do que inicialmente suposto. O rastreamento da microalbuminúria deve ser realizado por ocasião do diagnóstico de DM tipo 2, em pacientes com DM tipo 1 após 5 anos de duração de DM e por ocasião da puberdade. A microalbuminúria é diagnosticada com valores de excreção urinária de albumina (EUA 24-h) entre 20-200 μg/min, embora valores elevados ainda dentro da faixa normal já sejam preditivos de nefropatia clínica. A concentração de albumina em amostra casual de urina, além de ser facilmente realizada, é o teste de maior acurácia e menor custo para o rastreamento da microalbuminúria. Contudo, o diagnóstico deve ser confirmado com EUA 24-h. Fitas reagentes para medida semi-quantitativa apresentam baixa acurácia, além de alto custo. No presente momento, a albuminúria é ainda o melhor teste para prever a instalação da nefropatia clínica. / Microalbuminuria is the first stage of diabetic nephropathy (DN) and, beyond prediction of clinical nephropathy and renal failure, it is associated with an increased risk of cardiovascular disease. This paper discuss the clinical course, and the values and procedures adopted to diagnosis microalbuminuria in patients with diabetes mellitus (DM). The progression of microalbuminuria to clinical nephropathy is lower than previously described. The screening of microalbuminuria must be performed at diagnosis of type 2 DM, and after 5 years duration in patients with type 1 DM, and when achieving puberty. Microalbuminuria is diagnosed when urinary albumin excretion (24-h UAE) values are within 20-200 μg/min, although increased values still in the normal range are predictive of clinical nephropathy. Measurement of albumin concentration on a random urine specimen, in addition to be easily performed, is the most accurate and cheapest test for microalbuminuria screening. However, the diagnosis must be confirmed with 24-h UAE. Semiquantitative strips used to measure albumin have low accuracy and high cost. At this point, albuminuria is still the best test to predict clinical nephropathy.