L'obesitat i la diabetis de tipus 2 són dos de les malalties més prevalents a les societats occidentals. L'obesitat és el principal factor de risc per l'aparició de diabetis de tipus 2. Totes dues sovint s'associen a altres patologies com hipertensió, malaltia cardíaca crónica, dislipidèmia...etc. incrementant el risc d'infart i embolia. En conjunt representen un percentatge força elevat de la despesa sanitària en els païssos del nostre entorn. És un tret comú d'ambdues l'aparició de resistència a insulina en múscul, éssent aquesta una de les primeres manifestacions de la diabetis de tipus 2. Tot i que es coneixen alguns gens implicats en l'obesitat i la diabetis de tipus 2 encara sabem poc de les causes moleculars d'aquestes malalties. Per això ens vam propossar identificar gens diferencialment expressats en múscul en condicions de resistència a la insulina i descriure la funció d'aquests gens. Això ho vam fer mitjançant les tècniques de "differential display" i d'hibridació sostractiva ("PCR Select cDNA Substraction") sobre múscul de rates obeses Zucker. Vam identificar el gen anomenat Mitofusina-2 i vam comprovar que la seva expressió estava disminuïda en individus obesos. Mitofusina-2 s'expressa específicament en múscul i teixit adipós i s'indueix durant el procés d'adipogènesi i termogènesi. La sobreexpressió de Mitofusina-2 en fibroblastes 10T1/2 provoca un colapse de la xarxa mitocondrial, mentre que la seva repressió per transfecció estable antisentit impedeix la correcta recuperació de la xarxa mitocondrial després d'un xoc osmòtic. En aquestes condicions les cèl.lules mostren una menor oxidació de glucosa, un menor consum d'oxigen total i una disminuïda termogènesi. La Mitofusina-2 incrementa la seva expressió en múscul de rata en resposta al fred. També vam identificar els gens DOR ("Diabetes and Obesity Regulated gene") i P311, l'expressió dels quals es troba reprimida en múscul esquelètic d'individus obesos i diabètics de tipus 2.

DELIMITACIÓN DE OBJETIVOS E HIPÓTESIS DE TRABAJO: La hipótesis es doble en relación a los dos aspectos clínicamente más relevantes de la nefropatía diabética inicial en la diabetes tipo 2: el riesgo cardiovascular y la progresión a nefropatía avanzada.1- La nefropatía diabética inicial (micro y macroalbuminuria) en pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con un riesgo de enfermedad cardiovascular superior al de la población diabética sin nefropatía, también en una comunidad de bajo riesgo cardiovascular mediterránea como la nuestra. 2- En pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria el tratamiento hipotensor combinado entre un inhibidor del ECA y un antagonista del calcio no dihidropiridínico es superior a la monoterapia con el inhibidor del ECA en cuanto a la progresión de la enfermedad renal.Los objetivos básicos para probar estas hipótesis son:1- Analizar, en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética inicial (micro o macroalbuminuria con función renal conservada) de una población mediterránea, el perfil y las características del riesgo cardiovascular (prevalencia de enfermedad cardiovascular, presencia de factores de riesgo incluyendo registro de presión arterial de 24 horas, y grado de control de estos factores de riesgo).2- Analizar en los pacientes que presentan microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA, si la adición de un antagonista del calcio no dihidropiridínico como el diltiazem al tratamiento logra un efecto renoprotector superior a la monoterapia con el inhibidor del ECA.ADECUACIÓN DEL MÉTODO A LOS OBJETIVOS PLANTEADOS: se realizaron dos estudios de forma secuencial en pacientes de nuestra área geográfica con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética en estadio inicial. El primero fue un estudio observacional transversal de los pacientes con nefropatía diabética inicial (micro/macroalbuminuria) de nuestra población en el que se analizó el perfil de riesgo cardiovascular. En concreto se estudió la prevalencia de enfermedad cardiovascular conocida, la presencia de factores de riesgo como la hipertensión arterial y la dislipemia, y el grado de control de estos en condiciones de práctica clínica habitual y en función de las recomendaciones internacionalmente aceptadas. A los pacientes con normotensión y microalbuminuria se les practicó una monitorización tensional de 24 horas con el objetivo de detectar alteraciones sutiles en el perfil tensional tales como la disminución o ausencia del descenso fisiológico nocturno. El segundo fue un estudio de intervención abierto, prospectivo y randomizado, de 2 años de duración, en el que se incluyó un subgrupo de la población del primer estudio, concretamente aquellos pacientes con hipertensión y microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA. En ellos se evaluó si la adición de diltiazem producía un efecto renoprotector superior al tratamiento con el inhibidor del ECA y si ese efecto beneficioso era independiente o no del mero efecto hipotensor.Juicio ponderado de las aportaciones de la tesis: La primera conclusión fundamental de esta tesis es que en una población mediterránea de bajo riesgo cardiovascular global como la nuestra, la presencia de nefropatía diabética inicial en la diabetes tipo 2 se asocia a un riesgo cardiovascular muy superior al presente en la población diabética sin nefropatía, tal y como ocurre en otras poblaciones más estudiadas como las nórdicas y anglosajonas. Eso ocurre en gran medida debido a que estos pacientes presentan una alta prevalencia y tendencia al agrupamiento de factores de riesgo cardiovascular clásicos. Es destacable la elevada presencia de hipertensión arterial, e incluso en los escasos pacientes normotensos hay una elevada prevalencia de disminución o ausencia del descenso fisiológico nocturno de la presión arterial, lo que hace que prácticamente todos los pacientes de nuestra población de estudio tengan anomalías tensionales. A pesar del alto riesgo cardiovascular de estos pacientes, el grado de tratamiento y control de los factores de riesgo, especialmente hipertensión arterial y dislipemia, es claramente deficiente. Por tanto, un mejor y más intensivo tratamiento debería ser una medida a implementar en el cuidado habitual de esta población de cara a reducir su morbimortalidad.La segunda conclusión importante es que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, y microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA, la adición de diltiazem a la terapia se asocia con una menor progresión de la enfermedad renal que la monoterapia con el inhibidor del ECA. Este efecto beneficioso es además independiente de la presión arterial y del control metabólico. Por tanto la asociación entre un inhibidor del ECA y un antagonista del calcio no dihidropiridínico se muestra más eficaz que la monoterapia en la microalbuminuria, tal como se ha demostrado ya en fases avanzadas de la nefropatía y a diferencia de lo que se ha observado en la prevención de la microalbuminuria en los pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial.PUBLICACIONES:- Nefropatía diabética inicial y enfermedad cardiovascular en una población mediterránea: factores de riesgo y grado de tratamiento. M Pérez-Maraver, MªJ Carrera, G Vinzia, T Micalo, N Gómez, M Sahún, J Soler, E Montanya. Revista Clínica Española 2004; 204: 255-259.- Renoprotective effect of diltiazem in hypertensive type 2 diabetic patients with persistent microalbuminuria despite ACE inhibitor treatment. M Pérez-Maraver, MªJ Carrera, T Micalo, M Sahun, G Vinzia, J Soler, E Montanya. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:13-19.