Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004-02-16Bitstream added on 2014-06-13T19:15:55Z : No. of bitstreams: 1 correa_fob_me_arafo.pdf: 2398179 bytes, checksum: 762e3a720233fd398699c82e570416b6 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio indicado para o tratamento da hipertensão e diversos tipos de angina. Esse medicamento pode provocar aumento gengival, embora apresente baixa prevalência. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da dosagem e do período de administração do diltiazem na indução ou não de aumento gengival em ratos. Quarenta ratos machos jovens foram distribuídos aleatoriamente em oito grupos de acordo com a dosagem e o período de aplicação. Os animais receberam 0 (controle), 5, 20 e 50 mg/kg de peso corporal/dia do diltiazem e foram sacrificados após 20 e 40 dias. Posteriormente, foram realizadas análises macroscópica, histológica e histométrica do tecido gengival. Macro e microscopicamente o tecido gengival de todos os animais dos grupos controle e experimentais apresentou características de normalidade. A análise histométrica da gengiva livre vestibular do primeiro molar inferior demonstrou que não houve influência da dosagem para cada período de aplicação, sendo que somente o grupo de 20 mg/kg mantido 40 dias apresentou uma redução significativa de área de tecido epitelial (teste de Kruskall-Wallis, p=0,010) em relação ao grupo controle/40 dias. Ao analisar a influência do período, por meio do teste de Mann-Whitney, foi verificado que somente o grupo de 20mg/kg apresentou redução significativa tanto de área de tecido conjuntivo (p=0,0367) quanto de tecido epitelial (p=0,0122) comparando-se o período de 20 e 40 dias. Os autores concluíram que o diltiazem não induziu aumento gengival em ratos. Estudos posteriores são necessários para avaliar a influência da dosagem de 20 mg/kg e de dosagens superiores às empregadas neste estudo. / Diltiazem is a calcium channel blocker for treatment of hypertension and various types of angina. It may also, however, provoke gingival overgrowth although this is not frequent. This study evaluated the influence of dosage and duration of diltiazem administration on inducing gingival overgrowth in rats. Forty young male rats were separated into eight groups according to the dosage and duration of administration. The animals received 0 (control), 5, 20 or 50 mg of diltiazem daily per kilogram of bodyweight. They were sacrificed after 20 or 40 day periods for macroscopic, histologic and histometric analysis of the gingiva. Macro and microscopic characteristics of the gingival tissue of all animals studied were found to be normal. Histometric analyses of the free buccal gingiva of the first lower molars showed that regarding the dosage for each period only the group of 20 mg/kg administered for 40 days presented a significant reduction in the area of the epithelial tissue in relation to the control group (p=0,010). Analyses of the time periods indicated that only the 20mg/kg group presented a significant reduction in both the connective (p=0.0367) and epithelial tissues (p=0.0122) when the 20 and 40 day durations were compared. The authors concluded that diltiazem did not induce gingival overgrowth in rats or influence their weight gain. Studies are now necessary to evaluate the influence of the 20 mg/kg and of the larger dosages administered in this study.

Class of 2005 Abstract / Objective: To determine whether or not the amount of active ingredient and content uniformity of diltiazem and verapamil products manufactured in Mexico are comparable to those manufactured in the U.S. Methods: High-performance liquid chromatography (HPLC) assay was used to compare the quantity of active ingredients contained in diltiazem 120 mg ER capsules and verapamil 120 mg ER tablets manufactured in Mexico vs. those manufactured in the United States. The content uniformity was also compared using guidelines contained in the U.S. Pharmacopoeia-National Formulary (USP- NF), with guidelines slightly modified to better suit the experiment. The acceptable range of variances in the quantity of active ingredient was taken from the USP-NF (90-110%). The mean active drug content from the samples manufactured in the U.S. was assumed to meet USP-NF standards at 100%. Results: The experimental results showed that the Mexican verapamil 120 mg ER capsules fell below the USP-NF acceptable range of 90-110% with a value of 83.2%, which is 11.2% less than the U.S. samples tested. The content uniformity of Mexican verapamil also fell below the USP-NF acceptable range of 90-110% with a value of 88.6%. The Mexican diltiazem 120 mg ER capsules fell above the USP-NF acceptable range of 90-110% with a value of 196.2%. The content uniformity was also above the acceptable range with a value of 183.0%. Conclusion: The results of this study showed that the drugs used in this experiment are not within the range that is deemed acceptable by USP-NF standards. The Mexican verapamil was below the range deemed acceptable while the Mexican diltiazem was above the range deemed acceptable. However, the study results cannot be generalized since they represent only a limited number of batches.

A busca por uma terapia não-cirúrgica para o tratamento da fissura anal crônica resulta de que a esfincterotomia, a despeito de eficaz para a cura da fissura anal, pode levar a graus variáveis de incontinência fecal. Poucos estudos comparativos contemplando o emprego de bloqueadores de canais de cálcio podem ser identificados. Associadamente, a evidência científica acerca da eficácia do cloreto de betanecol para o tratamento da fissura anal crônica é pouco robusta na literatura mundial e nula em nosso meio. O objetivo do presente estudo foi analisar comparativamente os resultados de eficácia, segurança e recidiva associados ao emprego de duas modalidades de tratamento farmacológico tópico: o cloridrato de diltiazem e o cloreto de betanecol. Trata-se de estudo retrospectivo e uni-institucional. Entre janeiro de 2001 e abril de 2005 foram avaliados os prontuários médicos relativos a 332 pacientes com diagnóstico de fissura anal crônica. Dos 332 pacientes cujos prontuários médicos foram revisados, 30 pacientes submetidos a tratamento com diltiazem gel 2% (grupo D) e 30 submetidos a tratamento com betanecol gel 0,1% (grupo B) foram selecionados. Uma vez indicado o tratamento clínico da fissura anal crônica, este tinha duração de oito semanas para os grupos D e B. Todos os pacientes eram orientados para realizar a aplicação tópica do gel contendo o princípio ativo após higiene local e na freqüência de duas vezes ao dia. Os pacientes eram entrevistados após uma e oito semanas do início do tratamento. Sucesso do tratamento no presente estudo foi definido como a ausência de sintomas ao final do tratamento com ou sem a cicatrização da fissura anal. A recidiva foi definida no presente estudo como a presença de sintomas após ter sido diagnosticado sucesso do tratamento. Com relação ao sexo, no grupo D haviam 13 (43,3%) pacientes do sexo masculino e no grupo B, 11 (36,7%) p=0,598 . Com relação à idade, a mediana no grupo D foi de 36 (19-76) anos e no grupo B foi de 39 (20-75) anos p=0,937. No que se refere à duração dos sintomas conforme o grupo de estudo, o grupo D apresentou mediana de 11 (2 82) meses e o grupo B, de 12 (2 276) meses - p=0,958. Com relação à distribuição da casuística conforme a localização da fissura anal, no grupo D, ela estava localizada na região posterior em 22 (73,4%) pacientes; na região anterior, em seis (20%); em posição lateral, em um (3,3%) caso; e havia uma fissura anterior e outra posterior em outro (3,3%) caso. No grupo B, havia 17 (56,7%) pacientes com fissura posterior e 13 (43,3%) com fissura na localização anterior p=0,899. No que se refere à distribuição da casuística conforme a presença de sintomas e cicatrização da fissura analisadas sete dias após o início do tratamento, no grupo D foram observados seis (35,3%) pacientes com sintomas; no grupo B, esses eram 11 (68,8%) p=0,055. No que se refere à cicatrização da fissura anal após sete dias de tratamento, no grupo D foram observados três (17,6%) pacientes com fissura cicatrizada; no grupo B foram identificados quatro (25%) pacientes p=0,688. Ao final de dois meses de tratamento, nos grupos D e B, 11 (36,7%) pacientes ainda apresentavam sintomas enquanto 19 (63,3%) pacientes se encontravam sem sintomas. Com relação à cicatrização da fissura ao final do tratamento, no grupo D, 16 (53,3%) pacientes evoluíram com cicatrização e no grupo B, 15 (50%) pacientes apresentaram cicatrização p=0,796. Ao final do tratamento, ambos os grupos apresentavam 19 (63,3%) pacientes com sucesso. Com relação à necessidade de tratamento cirúrgico durante o tempo de acompanhamento do estudo, no grupo D, nove (30%) pacientes foram operados e no grupo B, 11 (36,7%) pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico p=0,584. Com relação à ocorrência de complicações associadas ao tratamento, três (10%) dos pacientes no grupo D apresentaram complicações. No grupo B, complicações ocorreram em somente um caso (3,3%) p=0,612. A recidiva sintomática ocorreu em 4 (21%) de 19 pacientes submetidos ao tratamento com sucesso com o emprego do diltiazem e foi a mesma (21%) para os pacientes tratados por betanecol. A mediana do intervalo de tempo (meses) até o diagnóstico da recidiva no grupo D foi de 16 (10-24) meses. No grupo B, o intervalo médio até o diagnóstico de recidiva foi de 7,5 (2-15) meses p=0,147. As conclusões do presente estudo sobre o emprego do diltiazem e do betanecol tópicos para o tratamento clínico da fissura anal foram: 1. é possível que o emprego do diltiazem no tratamento clínico da fissura anal esteja associado a resposta clínica mais precoce; 2. ao final do tratamento clínico de mesma duração, diltiazem e betanecol são igualmente eficazes; 3. diltiazem e betanecol têm perfil de utilização seguro e estão ambos associados a baixa ocorrência de complicações e efeitos colaterais; 4. a ocorrência de recidiva após sucesso do tratamento clínico parece similar; entretanto, o diltiazem pode estar associado a maior sustentação da resposta clínica de sucesso. / Surgical treatment of chronic anal fissure is effective but is associated to some risk of fecal continence impairment in the early or late postoperative period. Few clinical trials comprising calcium channel blockers are available. Moreover, solid scientific evidence regarding bethanechol use for chronic anal fissure is lacking. The present study aims to comparatively analyze safe and effectiveness of two topical pharmacological agents for treatment of chronic anal fissure: diltiazem and bethanechol. This was a retrospective study and was performed in a single institution. Between January 2001 and April 2005, the medical records of 332 patients with chronic anal fissure were reviewed. Of these patients, it was possible to evaluate outcomes of thirty patients treated with diltiazem 2% gel (group D) which were compared to thirty patients who underwent clinical management with bethanechol 0.1% gel (group B). The treatment duration was 8 weeks. All patients in both groups were asked to apply a small gel amount to the anus twice a day, and they were interviewed after seven days and at the end of the treatment (8 weeks). Treatment success was defined as symptoms absence associated or not to fissure healing. Recurrence was defined as symptom recurrence after successful treatment. There were 13 (43.3%) men in group D and 11 (36.7%) in group D p=0.598. Median age was 36 (19-76) for patients in group D, and 39 (20-75) in group B p=0.937. Regarding symptoms duration, its median value in group D was 11 (2-82) months, and 12 (2-276) in group B p=0.958. The anal fissure had the following location in group D: posterior in 22 (73.4%) patients; anterior in six (20%) patients, lateral in one (3.3%) patient, and there was an anterior and a posterior fissure in another (3.3%) case; in group B, it was located in the posterior wall in 17 (56.7%) patients, and in the anterior wall in 13 (43.3%) p=0.899. Seven days after the beginning of treatment, in group D, six (35.3%) were still symptomatic; in group B, 11 (68.8%) were symptomatic p=0.055. Regarding healing of the fissures after seven days, in group D it occurred in three (17.6%) cases, and in group B, it was observed in 4 (25%) cases p=0.688. At the completion of treatment (8 weeks), in both groups, 11 (36.7%) patients were still symptomatic. Regarding fissure healing at the end of treatment, it occurred for 16 (53.3%) patients in group D, and for 15 (50%) patients in group B - p=0.796. Success at treatment completion was the same for both grous: 19 (63.3%) patients. In group D, 9 (30%) patients were operated on while in group B, 11 (36.7%) required surgery p=0.584. In group D, 3 (10%) patients had treatment-related complications; in group B, they occurred in only one (3.3%) patient p=0.612. Symptomatic recurrence was observed in 4 (21%) out of 19 patients with successful initial treatment in group D. Recurrence was the same after successful treatment with bethanechol. Mean time interval to recurrence diagnosis in group D was 16 (10-24) months; this interval was 7.5 (2-15) in group B p=0.147. The conclusions of the present study regarding medical management of chronic anal fissure with diltiazem and bethanechol are the following: 1. there is evidence to suggest that topical diltiazem treatment is associated to an earlier clinical response; 2. after eightweek topical treatment, diltiazem and bethanechol are equally efficient; 3. both are safe and associated to a low complication rate; 4. recurrence rates after successful treatment seem to be similar although clinical success may be more lasting after diltiazem treatment.

Resumo: O diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio indicado para o tratamento da hipertensão e diversos tipos de angina. Esse medicamento pode provocar aumento gengival, embora apresente baixa prevalência. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da dosagem e do período de administração do diltiazem na indução ou não de aumento gengival em ratos. Quarenta ratos machos jovens foram distribuídos aleatoriamente em oito grupos de acordo com a dosagem e o período de aplicação. Os animais receberam 0 (controle), 5, 20 e 50 mg/kg de peso corporal/dia do diltiazem e foram sacrificados após 20 e 40 dias. Posteriormente, foram realizadas análises macroscópica, histológica e histométrica do tecido gengival. Macro e microscopicamente o tecido gengival de todos os animais dos grupos controle e experimentais apresentou características de normalidade. A análise histométrica da gengiva livre vestibular do primeiro molar inferior demonstrou que não houve influência da dosagem para cada período de aplicação, sendo que somente o grupo de 20 mg/kg mantido 40 dias apresentou uma redução significativa de área de tecido epitelial (teste de Kruskall-Wallis, p=0,010) em relação ao grupo controle/40 dias. Ao analisar a influência do período, por meio do teste de Mann-Whitney, foi verificado que somente o grupo de 20mg/kg apresentou redução significativa tanto de área de tecido conjuntivo (p=0,0367) quanto de tecido epitelial (p=0,0122) comparando-se o período de 20 e 40 dias. Os autores concluíram que o diltiazem não induziu aumento gengival em ratos. Estudos posteriores são necessários para avaliar a influência da dosagem de 20 mg/kg e de dosagens superiores às empregadas neste estudo. / Abstract: Diltiazem is a calcium channel blocker for treatment of hypertension and various types of angina. It may also, however, provoke gingival overgrowth although this is not frequent. This study evaluated the influence of dosage and duration of diltiazem administration on inducing gingival overgrowth in rats. Forty young male rats were separated into eight groups according to the dosage and duration of administration. The animals received 0 (control), 5, 20 or 50 mg of diltiazem daily per kilogram of bodyweight. They were sacrificed after 20 or 40 day periods for macroscopic, histologic and histometric analysis of the gingiva. Macro and microscopic characteristics of the gingival tissue of all animals studied were found to be normal. Histometric analyses of the free buccal gingiva of the first lower molars showed that regarding the dosage for each period only the group of 20 mg/kg administered for 40 days presented a significant reduction in the area of the epithelial tissue in relation to the control group (p=0,010). Analyses of the time periods indicated that only the 20mg/kg group presented a significant reduction in both the connective (p=0.0367) and epithelial tissues (p=0.0122) when the 20 and 40 day durations were compared. The authors concluded that diltiazem did not induce gingival overgrowth in rats or influence their weight gain. Studies are now necessary to evaluate the influence of the 20 mg/kg and of the larger dosages administered in this study. / Orientador: Silvana Regina Perez Orrico / Coorientador: Luis Carlos Spolidorio / Banca: José Eduardo Cezar Sampaio / Banca: Maria Angela Naval Machado / Mestre

A busca por uma terapia não-cirúrgica para o tratamento da fissura anal crônica resulta de que a esfincterotomia, a despeito de eficaz para a cura da fissura anal, pode levar a graus variáveis de incontinência fecal. Poucos estudos comparativos contemplando o emprego de bloqueadores de canais de cálcio podem ser identificados. Associadamente, a evidência científica acerca da eficácia do cloreto de betanecol para o tratamento da fissura anal crônica é pouco robusta na literatura mundial e nula em nosso meio. O objetivo do presente estudo foi analisar comparativamente os resultados de eficácia, segurança e recidiva associados ao emprego de duas modalidades de tratamento farmacológico tópico: o cloridrato de diltiazem e o cloreto de betanecol. Trata-se de estudo retrospectivo e uni-institucional. Entre janeiro de 2001 e abril de 2005 foram avaliados os prontuários médicos relativos a 332 pacientes com diagnóstico de fissura anal crônica. Dos 332 pacientes cujos prontuários médicos foram revisados, 30 pacientes submetidos a tratamento com diltiazem gel 2% (grupo D) e 30 submetidos a tratamento com betanecol gel 0,1% (grupo B) foram selecionados. Uma vez indicado o tratamento clínico da fissura anal crônica, este tinha duração de oito semanas para os grupos D e B. Todos os pacientes eram orientados para realizar a aplicação tópica do gel contendo o princípio ativo após higiene local e na freqüência de duas vezes ao dia. Os pacientes eram entrevistados após uma e oito semanas do início do tratamento. Sucesso do tratamento no presente estudo foi definido como a ausência de sintomas ao final do tratamento com ou sem a cicatrização da fissura anal. A recidiva foi definida no presente estudo como a presença de sintomas após ter sido diagnosticado sucesso do tratamento. Com relação ao sexo, no grupo D haviam 13 (43,3%) pacientes do sexo masculino e no grupo B, 11 (36,7%) p=0,598 . Com relação à idade, a mediana no grupo D foi de 36 (19-76) anos e no grupo B foi de 39 (20-75) anos p=0,937. No que se refere à duração dos sintomas conforme o grupo de estudo, o grupo D apresentou mediana de 11 (2 82) meses e o grupo B, de 12 (2 276) meses - p=0,958. Com relação à distribuição da casuística conforme a localização da fissura anal, no grupo D, ela estava localizada na região posterior em 22 (73,4%) pacientes; na região anterior, em seis (20%); em posição lateral, em um (3,3%) caso; e havia uma fissura anterior e outra posterior em outro (3,3%) caso. No grupo B, havia 17 (56,7%) pacientes com fissura posterior e 13 (43,3%) com fissura na localização anterior p=0,899. No que se refere à distribuição da casuística conforme a presença de sintomas e cicatrização da fissura analisadas sete dias após o início do tratamento, no grupo D foram observados seis (35,3%) pacientes com sintomas; no grupo B, esses eram 11 (68,8%) p=0,055. No que se refere à cicatrização da fissura anal após sete dias de tratamento, no grupo D foram observados três (17,6%) pacientes com fissura cicatrizada; no grupo B foram identificados quatro (25%) pacientes p=0,688. Ao final de dois meses de tratamento, nos grupos D e B, 11 (36,7%) pacientes ainda apresentavam sintomas enquanto 19 (63,3%) pacientes se encontravam sem sintomas. Com relação à cicatrização da fissura ao final do tratamento, no grupo D, 16 (53,3%) pacientes evoluíram com cicatrização e no grupo B, 15 (50%) pacientes apresentaram cicatrização p=0,796. Ao final do tratamento, ambos os grupos apresentavam 19 (63,3%) pacientes com sucesso. Com relação à necessidade de tratamento cirúrgico durante o tempo de acompanhamento do estudo, no grupo D, nove (30%) pacientes foram operados e no grupo B, 11 (36,7%) pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico p=0,584. Com relação à ocorrência de complicações associadas ao tratamento, três (10%) dos pacientes no grupo D apresentaram complicações. No grupo B, complicações ocorreram em somente um caso (3,3%) p=0,612. A recidiva sintomática ocorreu em 4 (21%) de 19 pacientes submetidos ao tratamento com sucesso com o emprego do diltiazem e foi a mesma (21%) para os pacientes tratados por betanecol. A mediana do intervalo de tempo (meses) até o diagnóstico da recidiva no grupo D foi de 16 (10-24) meses. No grupo B, o intervalo médio até o diagnóstico de recidiva foi de 7,5 (2-15) meses p=0,147. As conclusões do presente estudo sobre o emprego do diltiazem e do betanecol tópicos para o tratamento clínico da fissura anal foram: 1. é possível que o emprego do diltiazem no tratamento clínico da fissura anal esteja associado a resposta clínica mais precoce; 2. ao final do tratamento clínico de mesma duração, diltiazem e betanecol são igualmente eficazes; 3. diltiazem e betanecol têm perfil de utilização seguro e estão ambos associados a baixa ocorrência de complicações e efeitos colaterais; 4. a ocorrência de recidiva após sucesso do tratamento clínico parece similar; entretanto, o diltiazem pode estar associado a maior sustentação da resposta clínica de sucesso. / Surgical treatment of chronic anal fissure is effective but is associated to some risk of fecal continence impairment in the early or late postoperative period. Few clinical trials comprising calcium channel blockers are available. Moreover, solid scientific evidence regarding bethanechol use for chronic anal fissure is lacking. The present study aims to comparatively analyze safe and effectiveness of two topical pharmacological agents for treatment of chronic anal fissure: diltiazem and bethanechol. This was a retrospective study and was performed in a single institution. Between January 2001 and April 2005, the medical records of 332 patients with chronic anal fissure were reviewed. Of these patients, it was possible to evaluate outcomes of thirty patients treated with diltiazem 2% gel (group D) which were compared to thirty patients who underwent clinical management with bethanechol 0.1% gel (group B). The treatment duration was 8 weeks. All patients in both groups were asked to apply a small gel amount to the anus twice a day, and they were interviewed after seven days and at the end of the treatment (8 weeks). Treatment success was defined as symptoms absence associated or not to fissure healing. Recurrence was defined as symptom recurrence after successful treatment. There were 13 (43.3%) men in group D and 11 (36.7%) in group D p=0.598. Median age was 36 (19-76) for patients in group D, and 39 (20-75) in group B p=0.937. Regarding symptoms duration, its median value in group D was 11 (2-82) months, and 12 (2-276) in group B p=0.958. The anal fissure had the following location in group D: posterior in 22 (73.4%) patients; anterior in six (20%) patients, lateral in one (3.3%) patient, and there was an anterior and a posterior fissure in another (3.3%) case; in group B, it was located in the posterior wall in 17 (56.7%) patients, and in the anterior wall in 13 (43.3%) p=0.899. Seven days after the beginning of treatment, in group D, six (35.3%) were still symptomatic; in group B, 11 (68.8%) were symptomatic p=0.055. Regarding healing of the fissures after seven days, in group D it occurred in three (17.6%) cases, and in group B, it was observed in 4 (25%) cases p=0.688. At the completion of treatment (8 weeks), in both groups, 11 (36.7%) patients were still symptomatic. Regarding fissure healing at the end of treatment, it occurred for 16 (53.3%) patients in group D, and for 15 (50%) patients in group B - p=0.796. Success at treatment completion was the same for both grous: 19 (63.3%) patients. In group D, 9 (30%) patients were operated on while in group B, 11 (36.7%) required surgery p=0.584. In group D, 3 (10%) patients had treatment-related complications; in group B, they occurred in only one (3.3%) patient p=0.612. Symptomatic recurrence was observed in 4 (21%) out of 19 patients with successful initial treatment in group D. Recurrence was the same after successful treatment with bethanechol. Mean time interval to recurrence diagnosis in group D was 16 (10-24) months; this interval was 7.5 (2-15) in group B p=0.147. The conclusions of the present study regarding medical management of chronic anal fissure with diltiazem and bethanechol are the following: 1. there is evidence to suggest that topical diltiazem treatment is associated to an earlier clinical response; 2. after eightweek topical treatment, diltiazem and bethanechol are equally efficient; 3. both are safe and associated to a low complication rate; 4. recurrence rates after successful treatment seem to be similar although clinical success may be more lasting after diltiazem treatment.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1997. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [65]-76).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-22T12:37:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 234078.pdf: 3236713 bytes, checksum: 68c757dcb7b0d42d028c6e6e609a4f09 (MD5) / Filmes formados pela mistura de poliuretano (PU) e dibutil ftalato (DBF) como plastificante, foram estudados quanto às propriedades térmicas, mecânicas, morfológicas e avaliados quanto à potencial aplicação na permeação de paracetamol e cloridrato de diltiazem. Os deslocamentos nas bandas de infravermelho correspondentes a carbonila (região de 1730-1700 cm-1) e C-O (região de 1300-1000 cm-1) observadas com o aumento de DBF nos filmes PU/DBF sugerem a formação de ligações de hidrogênio entre os componentes. A característica amorfa dos filmes de PU/DBF foi confirmada pelas temperaturas de transição vítrea na faixa de 25-40 oC e os baixos valores de entalpia dos picos endotérmicos. As propriedades mecânicas dos filmes foram influenciadas pela quantidade de plastificante presente. Em relação ao PU puro, o módulo de elasticidade do sistema com 40% DBF foi aproximadamente três vezes menor, enquanto que a deformação do filme aumentou de 130% para 192%. A superfície dos filmes de PU puro ou com 10% DBF mostrou uma característica densa e sem poros. No sistema com 40% DBF forma observadas regiões com relevo aparente e com pouca porosidade, consistente com o baixo intumescimento (< 1%) em água e etanol. O coeficiente de permeabilidade do paracetamol aumentou de 0,7 x 10-6 cm s-1 (PU puro) para 9,5 x 10-4 cm s-1 (filme com 40% DBF) e o mecanismo dominante na permeação foi a difusão do fármaco através das cadeias poliméricas. Para os mesmos sistemas, os coeficientes de permeabilidade do diltiazem foram 8,4 x 10-6 cm s-1 e 28,4 x 10-6 cm s-1, respectivamente. Por outro lado, o mecanismo foi complexo, e dependendo da fração de DBF no filme, os modelos matemáticos de Higuchi e da lei de potências foram compatíveis com um mecanismo de liberação por difusão Fickiana (difusão) para PU puro e anômalo (sobreposição dos processos de difusão e erosão) para os filmes PU/DBF 80/20 e 60/40. As características mecânicas e os resultados de permeação obtidos no presente trabalho sugerem que os filmes PU/DBF apresentam viabilidade para utilização como sistemas de liberação controlada de fármacos, por exemplo, sistemas transdérmicos. Films formed by the mixture of polyurethane (PU) and dibutyl phthalalate (DBP) as plasticizer, were studied considering the thermal, mechanical and morphologic properties, and evaluated in terms of the potential application in the permeation of paracetamol and diltiazem chloridrate. The shifting of the infrared bands associated with the carbonyl group (region 1730-1700 cm-1) and C-O (region1300-1000 cm-1) observed with the increase of DBP in the PU/DBP films, suggested the formation of hydrogen bonds between the components. The amorphous characteristic of the PU/DBP films was confirmed by the glass transition temperatures in the range 25-40 oC and the low values of enthalpy of the endothermic peaks. The mechanical properties of the films were influenced by the amount of plasticizer. In comparison to pure PU, the modulus of elasticity for the system with 40% DBP was c.a. three times lower, and the elongation increased from 130% to 192%. The surface of the films of pure PU or with 10% DBP was dense and without porous. In the system with 40% DBP, regions with apparent relief and absence of porosity, consistent with the low swelling (< 1%) in water and ethanol, were observed. The coefficient of permeability of paracetamol increased from 0.7 x 10-6 cm s-1 (pure PU) to 9.5 x 10-4 cm s-1 (film with 40% DBP) and the main mechanism of permeation was a diffusion through the polymeric chains. For the same systems, the permeability coefficient of diltiazem were 8.4 x 10-6 cm s-1 and 28.4 x 10-6 cm s-1, respectively. On the other hand, the permeation mechanism was complex, and depending of the fraction of DBP in the film, the Higuchi and power law models were compatible with a mechanism by Fickian diffusion for pure PU and anomalous (diffusion and erosion) for PU/DBF films with 20% and 40% DBP. The mechanical properties and the permeation results obtained in this study suggest a viability to use PU/DBP films as systems for drug control release, such as, transdermal systems.

As the genetic causes of Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) have become widely recognized, considerable lag in the development of targeted therapeutics has limited interventions to symptom palliation. This is in part due to an oft-noted finding that similar point mutations within myofilament proteins are known to cause differential disease severity, highlighting the need to understand disease progression at the molecular level. One commonly described pathway in HCM progression is calcium homeostasis dysregulation, albeit little is understood about disruption of the pathway. This dissertation investigated the calcium homeostasis of two clinically relevant murine models of HCM expressing similar point mutations within myofilament proteins. A mutation-specific alteration in the calcium dissociation rate from the cardiac myofilament is proposed to as a primary mechanism of down-stream calcium disruption. Two modes of intervention in down-stream calcium homeostasis were tested to as a means of improving directed therapies in HCM progression. The clinically-utilized diltiazem hydrochloride, an L-type calcium channel blocker, revealed mutation-specific symptom palliation but an inability to target within the disease mechanism itself. Due to this insufficient response to diltiazem, we investigated the role of the calcium-dependent kinase, CaMKII, and its persistent (autonomous) activation resulting from calcium dysregulation. Partial inhibition of the autonomous activation of the kinase was shown to improve functional and morphological indices of failure in calcium-dependent HCM progression. Thus, we conclude a myofilament-linked derangement in calcium homeostasis that potentiates aberrant activation of CaMKII. Moreover, we position the kinase as a nodal point in disease progression and a potential therapeutic target for early, robust management of HCM in the clinical population.

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.