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Diphenylalanine (FF) is a dipeptide capable of self-assembly in aqueous solution into needle-like hollow micro- and nanocrystals that possess advantageous properties such as high stiffness and piezoelectricity and have emerged as attractive candidates for functional nanomaterials. In addition, these structures can be made conductive or used as scaffolds for organising functional entities which do not on their own possess a propensity towards self-assembly. At the start of this project, despite wide-ranging interest in the FF assemblies, many important and fundamental aspects of the system remained relatively unexplored. The scope of the present work ranges from nanomaterials science to the relevance of the dipeptide as a model system for the study of aromatic $\pi$-stacking interactions in amyloidogenesis. The basic thermodynamic parameters of FF assembly, the kinetics of that process, and the similarities with, and differences from, the process of fibrillogenesis in polypeptides are explored in detail. The solubility of diphenylalanine in a range of organic solvents and the role of cosolvents in the kinetics of structural assembly were systematically investigated. We find that not only the crystal habit depends on the solvent conditions, but indeed different solvomorphs, possibly differing greatly in mechanical properties, can be obtained from self-assembly in different solvents. The thermodynamics of the dipeptide self-assembly are calculated and placed in the context of earlier work on the free energy of fibril elongation for a range of amyloidogenic polypeptides. It is established that FF aggregation displays the temperature dependence typical of hydrophobic desolvation processes, and that as a model amyloid-forming peptide it displays greater aggregation propensity per amino acid than naturally-occurring polypeptides, due in part to its crystalline as opposed to fibrillar aggregate state. Transition-state measurements are made and the nature of the transition state is elucidated- at the highest-energy point on the aggregation pathway, it is thought that the hydrophobic substituents are still solvent-exposed. The kinetics of self-assembly as a function of solution concentration are quantified through the use of microfluidic techniques, enabling high precision, time-resolved monitoring of the growth process. This work represents the first systematic study of the dependence of the growth rate of diphenylalanine on solution supersaturation. It is found that the aggregation process occurs through established mechanisms of crystal growth. The detailed dependence is shown, and the applicability of the results is demonstrated through the control of the aspect ratio of populations of the assemblies.

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Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

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As antimicrobial resistance persistently disrupts the treatment of microbial infection, identifying novel drugs with novel modes of action is critical to getting ahead of resistance. The primary goal of this project is to extract and identify novel chemical products produced by Arthrobacter sp. TAJX1902, particularly antimicrobial metabolites. Although underexplored, Arthrobacter sps. have been shown to produce bioactive compounds of great versatility; one such is a depsipeptide with quorum-sensing inhibitory activity.1 In this research, Arthrobacter sp. TAJX1902 isolated from a soil sample showed inhibitory activity against a filamentous indicator-type bacterium and a violacein-producing Janthinobacterium sp. A. sp. TAJX1902 was cultured using rich medium broth and agar and extracted with solvents of varying polarity. Characterization of purified bioactive compounds from A. sp. TAJX1902 was done via spectroscopic techniques, including 1D and 2D-NMR spectroscopy, FTIR, and GCMS analysis. The A. sp. TAJX1902 was found to produce pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione,hexahydro-3-(2-methylpropyl), and five other bioactive cyclic dipeptides (CDP).

Cet ouvrage porte sur la conception, la synthèse, les propriétés physico-chimiques et les propriétés pharmacologiques de peptides analogues de la Leu enképhaline. Ces travaux ont été effectués dans une collaboration entre les laboratoires des Pr Yves Dory et Louis Gendron. Le but à long terme de cette recherche est de développer des analgésiques (antidouleurs) basés sur le squelette de la Leu enképhaline, mais possédant une action orale. Bien sûr, par ces recherches, la compréhension des interactions intermoléculaires entre la Leu enképhaline et sa cible biologique (le récepteur opioïdergique delta; DOP) a pu être améliorée. Les informations recueillies par ces travaux pourront être d’une utilité notoire dans le développement futur d’analgésiques. Trois articles originaux sont insérés dans cet ouvrage (chapitres 1 et 3). Une introduction détaillée sur l’état des connaissances sur les analgésiques, plus particulièrement des peptides opioïdes, est présentée en premier lieu. Le chapitre 1 présente une série d’analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides par des alcènes. La deuxième section de ce chapitre présente une amélioration portée à la synthèse de ces analogues (réaction de déconjugaison cinétique). Aux chapitres 2 et 3 sont présentés d’autres analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides. Le chapitre 2 comporte les remplacements de type ester et N-méthyl amide. Le chapitre 3 comporte le remplacement de type triazole, obtenu par chimie de type « click ». Le chapitre 4 comporte des analogues de la Leu enképhaline obtenus par modification des chaînes latérales du peptide. Les chaînes des acides aminés 2 et 5 ont été modifiées pour obtenir des peptides plus sélectifs pour DOP, ainsi que pour avoir la possibilité de marquer le peptide avec un atome radioactif. L’annexe 5 relate la synthèse du SB-235863. Ce composé est un agoniste sélectif de DOP dérivé de la codéine.

Cet ouvrage porte sur la conception, la synthèse, les propriétés physico-chimiques et les propriétés pharmacologiques de peptides analogues de la Leu enképhaline. Ces travaux ont été effectués dans une collaboration entre les laboratoires des Pr Yves Dory et Louis Gendron. Le but à long terme de cette recherche est de développer des analgésiques (antidouleurs) basés sur le squelette de la Leu enképhaline, mais possédant une action orale. Bien sûr, par ces recherches, la compréhension des interactions intermoléculaires entre la Leu enképhaline et sa cible biologique (le récepteur opioïdergique delta; DOP) a pu être améliorée. Les informations recueillies par ces travaux pourront être d’une utilité notoire dans le développement futur d’analgésiques. Trois articles originaux sont insérés dans cet ouvrage (chapitres 1 et 3). Une introduction détaillée sur l’état des connaissances sur les analgésiques, plus particulièrement des peptides opioïdes, est présentée en premier lieu. Le chapitre 1 présente une série d’analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides par des alcènes. La deuxième section de ce chapitre présente une amélioration portée à la synthèse de ces analogues (réaction de déconjugaison cinétique). Aux chapitres 2 et 3 sont présentés d’autres analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides. Le chapitre 2 comporte les remplacements de type ester et N-méthyl amide. Le chapitre 3 comporte le remplacement de type triazole, obtenu par chimie de type « click ». Le chapitre 4 comporte des analogues de la Leu enképhaline obtenus par modification des chaînes latérales du peptide. Les chaînes des acides aminés 2 et 5 ont été modifiées pour obtenir des peptides plus sélectifs pour DOP, ainsi que pour avoir la possibilité de marquer le peptide avec un atome radioactif. L’annexe 5 relate la synthèse du SB-235863. Ce composé est un agoniste sélectif de DOP dérivé de la codéine.

Ce travail est consacré à l’étude des effets de chiralité dans des dipeptides cycliques construits sur un cycle dikétopiperazine (DKP) et comportant deux résidus de chiralités identiques ou opposées, LL et LD. Les mêmes systèmes sont étudiés dans différents environnements par spectroscopie optique couplée à des calculs de chimie quantique. Les molécules neutres sont isolées et refroidies en jet supersonique et caractérisées par spectroscopie laser UV et IR sélective en conformère. La structure des systèmes protonés, isolés dans un spectromètre de masse ICR, est déterminée par spectroscopie de dissociation induite par absorption de multiples photons IR. Enfin, le dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) est appliqué aux échantillons en phase solide. Les systèmes étudiés comportent un résidu aromatique tyrosine (cyclo Tyr-Pro) ou phénylalanine (cyclo Phe-Phe et Phe-His). Le diastéréomère LD est en général moins stable et plus flexible que LL, et ils ne diffèrent structurellement que par des interactions faibles de type NH…π ou CH…π. Le conformère le plus stable correspond en général à une structure où le chromophore aromatique est replié sur le cycle peptidique, l’autre partie étant étendue. Un effet très important de la chiralité est observé dans certains dimères protonés. Enfin, les expériences de VCD en phase condensée montrent que la phase cristalline de cyclo LPhe-DPhe formée par déshydratation du dipeptide linéaire en phase solide est chirale à cause de la synchronisation des chiralités transitoires des monomères. / This work focuses on the study of chirality effects on the structure of cyclic dipeptides built on a diketopiperazine (DKP) ring with residues of identical (LL) or opposite (LD) chirality. The same systems are studied in different environments by means of optical spectroscopy coupled to quantum chemical calculations. The neutral molecules are isolated and cooled down to a few K in a supersonic expansion and characterized by UV and conformer-specific IR laser spectroscopy. The structure of the protonated systems, isolated in an ICR mass spectrometer, is determined by infrared multiple photon dissociation spectroscopy. Last, vibrational circular dichroism (VCD) is applied to the solid-state samples.The studied systems possess an aromatic residue, either tyrosine (cyclo Tyr-Pro) or phenylalanine (cyclo Phe-Phe and Phe-His). The LD diastereomer is in most of the cases less stable and more flexible than LL. LL and LD differ from each other by weak interactions like NH…π or CH…π interactions. The most stable conformer usually corresponds to a structure with the aromatic chromophore folded over the DKP ring, the other part being extended. A dramatic effect of chirality is observed for some of the protonated dimers. Last, VCD experiments in the condensed phase show that the crystal phase of LPhe-DPhe formed by solid-state dehydration of the linear dipeptide is chiral due to synchronization of the transient chirality of the monomers.