O presente trabalho teve como objetivo desenvolver metodologia para avaliação da dissolução intrínseca (DI) de amostras de albendazol (ABZ) e mebendazol (MBZ), empregando-se o método de disco rotativo. Inicialmente foi realizada a caracterização físico-química dos fármacos, empregando-se os ensaios de termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC), difratometria de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), densidade verdadeira, área superficial e tamanho de partícula, para sete amostras de ABZ e oito de MBZ. Com as análises de DRX e DSC foi possível verificar a presença dos polimorfos I e II, além de outras estruturas cristalinas nas amostras de ABZ. Em relação ao MBZ foi possível identificar os polimorfos A, C e a mistura destes polimorfos. Mediante o ensaio de solubilidade, verificou-se que as amostras que possuem o polimorfo C foram as mais solúveis nos meios de HCl 0,1N e suco gástrico. Finalmente, desenvolveu-se a metodologia para a avaliação da DI de ABZ e MBZ. Para avaliar o impacto das condições de ensaio na DI, escolheu-se uma amostra de ambos fármacos, que foi submetida a diferentes ensaios conforme delineamento experimental ortogonal de Taguchi do tipo L9(34). Verificou-se que tanto para o ABZ quanto para o MBZ, a variável que apresentou maior impacto na velocidade de dissolução intrínseca (VDI) foi o meio de dissolução. Dessa maneira, selecionaram-se as condições para a realização dos ensaios comparativos entre as amostras (diferentes fornecedores). Observou-se que as amostras que apresentam o polimorfo II (ABZ) e o C (MBZ) são aquelas que mostraram maiores valores de VDI. As condições empregadas para o estudo da VDI das amostras dos fármacos permitiram evidenciar diferenças entre os polimorfos demonstrando que a técnica de dissolução intrínseca é viável na caracterização das formas polimórficas de ABZ e MBZ. / The purpose of this study was to develop a methodology for evaluating the intrinsic dissolution (ID) of samples of albendazole (ABZ) and mebendazole (MBZ), employing the rotating disk method. Initially, a physicochemical characterization of seven samples of ABZ and eight samples of MBZ was carried out through thermogravimetric tests (TG), differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD) and scanning electron microscopy (SEM), as well as evaluations of true density, surface area and particle size. With the XRD and DSC analyses, it was possible to ascertain the presence of polymorphs I and II, as well as other crystalline structures in the ABZ samples. With regards to MBZ, it was possible to identify polymorphs A and C, as well as a mixture of these polymorphs. With the execution of a solubility test, it was ascertained that the samples with polymorph C were the most soluble in the HCl 0.1N and gastric acid media. Finally, a methodology for the evaluation of the ID of ABZ and MBZ was developed. In order to evaluate the impact of the test conditions on ID, samples of both drugs were chosen, which were then subjected to different tests, according to the L9 (34) Taguchi experimental orthogonal array. It was ascertained that for both ABZ and MBZ, the variable with the greatest impact on the intrinsic dissolution rate (IDR) was the dissolution medium. Accordingly, the conditions for the execution of comparative tests between the samples were selected (different suppliers). It was observed that the samples that presented the polymorph II (ABZ) and C (MBZ) were also those that presented the greatest IDR values. The conditions employed for the IDR study of the drug samples enabled differences between the polymorphs to be ascertained, thus demonstrating that the intrinsic dissolution technique is viable for the characterization of polymorphic forms of ABZ and MBZ.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leonardo Doro Pires.pdf: 903443 bytes, checksum: 2c2939584f88d33324f193fd0883329b (MD5) Previous issue date: 2009-08-10 / The Diosmina and Hesperidin are flavonoids used in disorders venous and disorders of the peripheral circulation of retorn treatment. These active principles act basically in three ways in the circulation of return: extending the activity of norepinephrine pariental of the veins, increasing venous tone, and reducing venostase, in micro-circulation, reduces the capillary hyper-permeability and reduces the fibrinolysis; in lymphatic vessels, increases the frequency and the intensity of contractions. In carrying out this work, techniques for analysis of dissolution and determination of the level of actives principles, Diosmine and Hesperidin in the proposed combination, were developed and validated. The quantification of active principles was performed by a high performance liquid chromatography (HPLC) coupled to a PDA detector, using as mobile phase with a flow rate of 1,5 mL per minute of a mixture of acetonitrile: glacial acetic acid: methanol: water (2:6:28:66 v / v), using a stainless steel column (15cm x 4,6mm) packed with octadecylsilyl silica gel for chromatography (5µm) (X terra) maintained at a temperature of 40º. The compounds were detected at 275nm. The analysis of dissolution were performed using tris-hidroximetilaminometano as buffered medium pH 12, 4 + 1% of lauryl sodium sulfate, 900 mL, apparatus ll and rotate the paddle at 100 revolution per minute for 60 minutes. The results showed that both methods, assay of diosmine and hisperidin and dissolution of both, showed linear response. It were found linear coefficients of 0.9954 for diosmina and 0.9992 for hesperidin in the analysis of assay, and 0.9984 for diosmina and 0.9947 for hesperidin in the analysis of dissolution. Thus it was concluded that the analytical techniques proposed are specific, sensitive, precise, accurate and robust for the quantitative analysis and dissolution of the association of diosmine 450 mg and hesperidin 50 mg in coated tablet form. / Diosmina e hesperidina são flavonóides utilizados no tratamento dos distúrbios venosos e da circulação periférica de retorno. Estes princípios ativos agem basicamente de três formas na circulação de retorno: prolonga a atividade da norepinefrina pariental das veias, aumentando o tônus venoso e reduzindo a venostase; na micro-circulação, reduz a hiper-permeabilidade capilar e reduz a fibrinólise e nos vasos linfáticos, aumenta a freqüência e a intensidade das contrações. Na realização da presente trabalho foram desenvolvidas e validadas as técnicas para a análise de dissolução e determinação do teor de ambos os princípios ativos, diosmina e hesperidina, na associação proposta. A quantificação dos princípios ativos foi feita em um cromatógrafo líquido de alta eficiência (CLAE) acoplado a um detector DAD, usando como fase móvel uma mistura de acetonitrila:ácido acético glacial:metanol:água (2:6:28:66 v/v) e um fluxo de 1,5 mL/min, e como fase estacionária uma coluna X-Terra C-18 com 150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno com partículas 5 µm, a coluna foi aquecida a 40 ºC. Os compostos foram detectados em 275 nm. As análises de dissolução foram realizadas utilizando o meio tampão trishidroximetilaminometano pH 12,4 + 1% de lauril sulfato de sódio, 900 mL, aparato ll a 100 rpm durante 60 minutos. Os resultados obtidos mostraram que ambas as metodologias, teor de diosmina e hesperidina e dissolução de ambos, apresentaram resposta linear. Foram encontrados coeficientes lineares de 0,9954 para diosmina e 0,9992 para hesperidina na análise de teor, e de 0,9984 para diosmina e 0,9947 para hesperidina na análise de dissolução. Assim chegou-se à conclusão de que as técnicas analíticas propostas são específicas, sensíveis, precisas, exatas e robustas para a análise quantitativa e de dissolução da associação de diosmina 450 mg e hesperidina 50 mg na forma farmacêutica comprimido revestido.

Associações de fármacos têm tido eficácia no controle de várias doenças, dentre elas a a hipertensão arterial. Fármacos como lisinopril e hidroclorotiazida, em baixas dosagens, para hipertensão moderada a grave, sem produzir efeitos colaterais pronunciados, tem sido recomendados. Devido à inexistência de monografia específica para análise de associação de fármacos, o objetivo do trabalho consiste em desenvolver metodologia analítica para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas contendo estes ativos, face aos diferentes processos e excipientes utilizados na manipulação. Para a quantificação dos ativos, na forma farmacêutica cápsula, foi empregada a cromatografia líquida de alta eficiência e para o estudo de liberação in vitro, utilizou-se HCl 0,1 mol L−1 (volume 900 mL) como meio de dissolução, aparato cesta, velocidade de 100 rpm e tempo de coleta de 60 minutos. A validação do método analítico e do ensaio de dissolução seguiu a RE nº 899 da ANVISA. O método analítico demonstrou linearidade nas concentrações de 11 a 21 μg/mL e 18 a 33 μg/mL, com r > 0,99 para hidroclorotiazida e lisinopril, respectivamente. Não houve interferência dos excipientes no estudo de seletividade. A precisão do método apresentou valor de DPR < 2 %, indicando precisão satisfatória. Para a exatidão do método, os valores de recuperação para as amostras A, B e C, respectivamente, variaram de 98 a 102 %. O método foi robusto ao se variar a temperatura do forno (50 ± 5 ºC) e da vazão de fase móvel (0,4; 0,5 e 0,6 mL/min). A validação do ensaio in vitro mostrou linearidade nas faixas de concentração de 3 a 17 μg/mL e 4 a 26 μg/mL, com r > 0,99 para hidroclorotiazida e lisinopril, respectivamente. O ensaio foi seletivo, não havendo interferência dos excipientes e dos invólucros. O valor de DPR foi inferior a 5 %, indicando precisão satisfatória. Os valores médios de exatidão para as amostras A, B e C variaram de 95 a 105 %. Todas as cápsulas analisadas (A, B e C) foram aprovadas nos ensaios de qualidade. Este estudo forneceu subsídios para a elaboração de uma monografia farmacopéica visando o controle de qualidade dos fármacos em cápsulas manipuladas em farmácias magistrais, visto que não há método oficial descrito. / Combinations of drugs have been effective in controlling hypertension pressure. Drugs such as hydrochlorothiazide and lisinopril, in low dosages, for moderate to severe hypertension, without effects pronounced side, has been recommended. Due to lack of monograph for specific analysis of drug combination, the objective work is to develop analytical methodology to assess the dissolution profile of tablets containing these assets and their quantify, given the different processes and ingredients used in manipulation. For the quantification of the assets in the pharmaceutical form capsule, liquid chromatography was used to high efficiency and the in vitro release study, we used 0.1 mol L−1 HCl (volume 900 mL) as dissolution medium, basket apparatus, speed of 100 rpm and time collection of 60 minutes. The analytical method validation and testing of dissolution followed the RE Nº 899 of ANVISA. The analytical method demonstrated linearity at concentrations from 11 to 21 μg mL−1 and 18 to 33 μg mL−1, with r > 0.99 for hydrochlorothiazide and lisinopril, respectively. There was no interference from excipients in the study of selectivity.The accuracy of method had a value of RSD < 2 %, indicating satisfactory precision. For the accuracy of the method, the recovery values for samples A, B and C, respectively, from 98 to 102 %. The method was robust to varying the oven temperature (50 ± 5 ° C) and the flow of mobile phase (0.4, 0.5 and 0.6 mL/min). Validation of the in vitro showed linearity in the concentration ranges from 3 to 17 μg mL−1 and 4 to 26 μg mL−1, r > 0.99 for hydrochlorothiazide and lisinopril, respectively. The assay was selective, with no interference from excipients and wrappers. The assay precision showed RSD value of less than 5 % indicating satisfactory precision. The average values of accuracy for samples A, B and C ranged from 95 to 105 %. All the capsules analyzed (A, B and C) were adopted in testing of quality. This study provided support for the preparation of a pharmacopoeial monograph order to control quality of the drugs in capsules manipulated in pharmacies, as there is no official method described. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

O ingrediente farmacêutico ativo (API) doxiciclina (DOX), C22H24N2O8, 2-naphthacenecarboxamide, nome IUPAC 4(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-, [4S-(4α, 4aα, 5α, 5aα, 6α,12aα)], é um antibiótico de largo espetro usado no tratamento de infecções respiratórias e do trato urinário e, a exemplo de outros medicamentos, pode ter a eficácia afetada pelo fenômeno do polimorfismo em sólidos farmacêuticos. Até o presente momento, só é conhecida a estrutura cristalina do hiclato de doxiciclina (DOX•HIC), C22H24N2O8, HCl, ½ C2H6O (etanol), ½ H2O, 512,9 g/mol, o qual é o nome genérico da forma pseudo-polimórfica da DOX usada como API de medicamentos de referencia como DORYX®, PERIOSTAT®, ATRIDOX® e VIBRAMYCIN®. Parte desse trabalho apresenta, pela primeira vez, a caracterização estrutural por meio de difração de raios X por monocristal (MXRD), de outra forma pseudo-polimórfica comercial da DOX conhecida como doxiciclina mono-hidratada (DOX•H2O), C22H24N2O8, H2O, 462,45 g/mol, o qual é o nome genérico do insumo usado na fabricação de medicamentos de referencia como MONODOX® e ORACEA®. Além de reportar pela primeira vez a estrutura da DOX•H2O, nesse trabalho foram sintetizadas e cristalizadas duas novas formas pseudo-polimórficas da DOX: 1) A doxiciclina dihidratada co-cristalizada/solvatada com ácido acético (DOX•HAc), C22H24N2O8, 2H2O, C2H4O2 (ácido acético), 512,93 g/mol; e 2) o nitrato de doxiciclina hemi-hidratado (DOX•NIT), C22H24N2O8, HNO3, ½H2O, 516,46 g/mol. As estruturas cristalinas das duas formas inéditas também foram determinadas inambiguamente por MXRD. As estruturas das três formas pseudo-polimorfos inéditas da DOX foram comparadas à estrutura do DOX•HIC e analisadas em termos de suas geometrias intra e intermoleculares. Todas as formas cristalizam-se como “zwitterions” da DOX no qual o grupo dimetilamina está protonado e uma hidroxila está desprotonada. Dois confôrmeros foram observados para a DOX•NIT, a exemplo do que foi observado previamente para o DOX•HIC, o que significa que o grupo amina está próximo do enolato de um dos confôrmeros (T1) e próximo à carbonila no outro (T2). Em outras palavras, ocorre uma rotação de 180º em torno da ligação C-C do grupo amida que direciona o oxigênio do grupo amida para a direção do grupo dimetilamina, no caso de um dos confôrmeros (T1) presente no estado sólido, enquanto na outra molécula de DOX, independente por simetria (T2), o átomo de nitrogênio da amida está do mesmo lado da amina. Outra importante similaridade entre o DOX•HIC e o DOX•NIT é que em ambas a DOX possui duas cargas positivas e uma negativa e é portanto um cátion, diferentemente da DOX•H2O e da DOX•HAc, para as quais o “zwitterion” gera uma carga positiva e uma negativa, sendo a molécula neutra. Apesar da DOX•H2O e da DOX•HAc serem neutras e apresentarem apenas uma moléculas de DOX na unidade assimétrica, as duas estruturas diferem significativamente em outros aspectos estruturais. Na DOX∙HAc é o átomo de nitrogênio do grupo amida que está voltado para o grupo dimetilamina, enquanto na DOX·H2O é o átomo de oxigênio da amida que está voltado para o grupo dimetilamina. Portanto, a DOX·HAc sólido exibe a forma tautomérica e a conformação da amida observada no DOX∙HYC T2, enquanto a DOX·H2O sólida exibe a forma tautomérica do DOX∙HYC T2 e a conformação da amida do DOX∙HYC T1. Em termos gerais, desde que a doxiciclina é uma molécula robusta do ponto de vista conformacional (poucos ângulos diedros), sua geometria intramolecular apresenta poucas distorções como resultado de forças intermoleculares. Contudo, a presença de solventes, águas e íons na rede cristalina parece afetar a rotação da ligação C-C da amida levando aos confôrmeros e, ou tautômeros T1 e T2. O empacotamento cristalino das formas pseudo-polimórficas da DOX estudadas nesse trabalho são estabilizadas por várias ligações de hidrogênio intermoleculares clássicas e não-clássicas envolvendo interações DOX-DOX, DOX-água, DOX-solvente, DOX-íon, água-água, solvente-solvente, íon-íon, água-solvente, íon-solvente e íon-água. Essas diferenças nas interações intermoleculares tem como consequência comportamentos diferenciados na solubilidade e no perfil de dissolução do DOX•HIC, da DOX•H2O, da DOX•HAc e do DOX•NIT. Apesar disso, os testes de dissolução e solubilidade mostraram que todas as formas pseudo-polimórficas apresentam biodisponibilidade equivalente aos API comercializados. Todas as formas pseudo-polimórficas foram também caracterizadas por difração de raios X por pó e espectroscopia na região do infravermelho. / The active pharmaceutical ingredient (API) doxycycline (DOX), C22H24N2O8, 2-naphthacenecarboxamide, IUPAC name 4(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-, [4S-(4α, 4aα, 5α, 5aα, 6α,12aα)], is a broad-spectrum antibiotic mainly used in the treatment of respiratory and urinary tract infections and, like many drugs, its efficacy may be affected by the polymorphism phenomenon. Up to now, only the crystal structure of doxycycline hyclate (DOX•HIC), C22H24N2O8, HCl, ½ C2H6O (ethanol), ½ H2O, 512,9 g/mol, which is the generic name of a DOX pseudo-polymorphic form used as API in brand names such as DORYX®, PERIOSTAT®, ATRIDOX®, and VIBRAMYCIN®, has been reported. Part of this study presents the monocrystal X-ray diffractometry (MXRD) structural characterization of another DOX commercial pseudo-polymorphic form, namely, doxycycline monohydrate (DOX•H2O), C22H24N2O8, H2O, 462,45 g/mol, which is the generic name of brand names such as MONODOX® and ORACEA®. Beyond to report for the first time the crystal structure of DOX•H2O, others two news pseudo-polymorphic forms of the DOX were synthetized and crystallized in the present study: 1) doxycycline dihydrate co-crystallized/solvated with acetic acid (DOX•HAc), C22H24N2O8, 2H2O, C2H4O2 (acetic acid), 512,93 g/mol; and 2) doxycycline nitrate hemihydrate (DOX•NIT), C22H24N2O8, HNO3, ½H2O, 516,46 g/mol. The crystal structure of DOX•HAc and DOX•NIT were also unambiguously determined by MXRD methods. The three new pseudo-polymorphic forms of DOX were compared with the known one, DOX•HIC, and analyzed in terms of intra and intermolecular geometries. All forms crystallize as zwitterions in which the dimethylamine group is protonated and one hydroxyl group is disprotonated. Two conformers were observed in the DOX•NIT as previously reported for DOX•HIC, i.e., the amine group is next to the enolate in one of them (T1) and beside the carbonyl in the other one (T2). In other words, occurs a rotation around the C–C bond of the amide group, directing the oxygen toward the amine group in one (T1) of the two conformers present in these solid state phases, while in the other crystallographically independent molecule (T2), the amide nitrogen atom is at the same side of the amine. Another important similarity of DOX•HIC and DOX•NIT is that in both structure the DOX appears as a cation, differently of DOX•H2O and DOX•HAc for which the DOX is neutral. In spite of being both neutral and present just one DOX molecule in the asymmetric unit, DOX•H2O and DOX•HAc differ themselves. While DOX•HIC and DOX•NIT present two tautomers, T1 and T2, the conformer T1 and tautomerism observed for T2 was found in DOX•HAc and either conformer or tautomer of T2 was found in DOX•H2O. In general, since doxycycline is a conformationally robust molecule, its framework adopts only small distortions due to variable intermolecular hydrogen bonding patterns. Nevertheless, the presence of crystallization solvent, water and/or ions in the lattice affects the rotation around the C–C bond of the amide group, directing the NH2 portion toward the amine in one (T2) of the two crystallographically independent molecules, while in the another one (T1), the amide oxygen atom is next to amine.. The crystal packing of DOX forms studied here are stabilized by several intermolecular hydrogen bonds (classical and non-classical), involving interactions DOX-DOX, DOX-water, DOX-solvent, DOX-ion water-water, solvent-solvent, ion-ion, water-solvent, ion-solvent, ion-water. The differences of these supramolecular interactions when the pseudo-polymorphic forms are compared result in significant differences in the solubility and in the dissolution profile of the DOX•HIC, DOX•H2O, DOX•HAc, and DOX•NIT also performed in this work. However, all forms do not show significant differences in the bioavailability of the API DOX. The four DOX pseudo-polymorphic forms were also characterized by powder X-ray diffraction and infrared spectroscopy. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Os medicamentos em formulações sólidas podem apresentar o fenômeno do polimorfismo e diferentes polimorfos podem gerar diferentes propriedades físico-químicas. Portanto, a escolha do polimorfo correto pode evitar problemas de transição de fase durante os processos de fabricação, distribuição, armazenamento e de solubilidade que pode afetar a biodisponibilidade, eficácia e segurança dos medicamentos. Dois fármacos de baixa solubilidade foram escolhidos para avaliar a ocorrência de polimorfismo em seus ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) e a influência na qualidade dos fármacos e medicamentos: a famotidina e o meloxicam. A famotidina, um antagonista do receptor H2 muito utilizado no tratamento de doenças ulcerosas, apresenta dois polimorfos A e B. Dos IFAs estudados, um lote apresentou mistura dos polimorfos A e B que afetou a qualidade e, portanto, pode influenciar a eficácia do medicamento, pois a contaminação com a forma A acarretou diminuição da solubilidade do fármaco. O meloxicam, inibidor da ciclooxigenase (COX) com seletividade moderada a COX-2, é um anti-inflamatório largamente utilizado em doenças articulares. Na literatura, há descrição de cinco polimorfos para o meloxicam, mas somente os polimorfos I e IV possuem suas estruturas cristalinas elucidadas. Todos os IFAs estudados foram identificados e caracterizados pelas técnicas de DRXP, IV-ATR, DSC e TG e apresentaram qualidade de acordo com o que é preconizado para ser dispensado à população (forma I). No entanto, um dos IFAs estava contaminado com o polimorfo III. A mistura de polimorfos I e III afetou significativamente a solubilidade e a dissolução do meloxicam em comprimido. A solubilidade dos fármacos foi influenciada pela presença do polimorfismo podendo comprometer a eficácia e a segurança dos medicamentos. / Solid drugs can present the phenomenon of polymorphism and different polymorphs may have different physico-chemical properties. Therefore, choosing the correct form can avoid problems of the phase transition during the processes of manufacture, distribution and storage and solubility can affect the bioavailability, efficacy and safety of drugs. Two active pharmaceutical ingredients (APIs) of low solubility were chosen to evaluate the occurrence of polymorphism and its influence on the quality of drugs and pharmaceutical products. Famotidine, an antagonist of receptor H2 widely used in the treatment of ulcerous diseases, presents two polymorphs: A and B. Among the five APIs samples studied, one shows a mixture of polymorphs A and B which affected the quality and efficacy of the drug product. Meloxicam, inhibitor of cyclooxygenase (COX) with COX-2 moderate selectivity is an anti-inflammatory extensively used in joint diseases. There is a description of five meloxicam polymorphs in the literature. But only polymorphs I and IV have their crystalline structures elucidated. All APIs studied were identified and characterized as polymorph I by DRXP, IV-ATR, DSC and TG techniques, and they are in agreement what has been recommended for commercialization. However for one of the APIs another polymorph was found (polymorph III). The mixture of polymorphs I and III affects significantly the solubility and the dissolution of meloxicam tablet. Therefore, solubility of the drugs was influenced by the polymorphism presence, which could compromise the efficacy and safety of drug products. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A espironolactona é um esteroide sintético, diurético, usado no tratamento de várias doenças, tais como cirrose, hipocalemia, aldosteronismo e hipertensão. A literatura reporta para espironolactona as formas polimórficas I e II e também cinco solvatos (metanol, etanol, acetonitrila, acetato de etila e benzeno). Este fármaco pode apresentar diferentes formas sólidas, as quais podem gerar diferentes propriedades físico-químicas, sendo necessário acompanhamento adequado, tanto qualitativo como quantitativo, a fim de garantir produtos de alta qualidade. A forma solvatada deste trabalho foi obtida a partir da dissolução de espironolactona forma II em acetato de etila para se obter uma solução saturada, a solução foi filtrada e mantida em repouso a temperatura ambiente para evaporação lenta e obtenção de cristais. As amostras foram peneiradas através de tamisação e as técnicas de difração de Raios X por pó (DRX-pó), de análise térmica, como a Termogravimetria (TG) e Calorimetria exploratória diferencial (DSC), e Espectrofotometria na região do infravermelho (IV-RTA) foram aplicadas para caracterizar as formas sólidas. A solubilidade da espironolactona foi avaliada pelo método shake-flask. Cápsulas contendo forma II e forma solvatada foram preparadas e submetidas a estudos de estabilidade (50 ± 1 ° C) e de dissolução. As amostras foram analisadas utilizando um método de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) que foi validado. Os resultados das análises de DRX-pó, TG e DSC mostraram que a forma solvatada foi obtida com sucesso nesse trabalho. A análise de DSC mostrou os eventos endotérmicos correspondentes aos pontos de fusão para ambas as formas estudadas, e o evento relacionado à perda de solvente da forma solvatada. A análise TG mostrou perda de peso da forma solvatada. Valores de solubilidade da forma II foram estatisticamente maiores em todos os solventes estudados. O melhor perfil de dissolução in vitro foi realizado utilizando tampão acetato de sódio pH 4,5 como meio de dissolução, com aparato cesta, a 100 rpm. A determinação quantitativa foi realizada por CLAE a 230 nm. Todos os parâmetros de validação foram satisfatórios. A aplicação do método mostrou o poder discriminatório do método de dissolução. Os resultados também mostraram a influência sobre as propriedades de dissolução e na estabilidade das diferentes formas sólidas em cápsulas. / Spironolactone, a steroidal diuretic, is widely used for the treatment of refractory edema associated with congestive heart failure, hepatic ascites, primary aldosteronism and essential hypertension. Spironolactone presents two polymorphic forms identified as form I and II and five solvates reported in the literature (methanol, ethanol, acetonitrile, ethyl acetate and benzene). It is known that different solid-state forms can cause significant differences in the physicochemical properties of a compound, thus, proper monitoring of solid-state forms, both qualitative and quantitative, is crucial in order to ensure high-quality products. The solvated form was obtained by dissolution of form II in ethyl acetate to obtain saturated solution at room temperature, and the solvent was allowed to spontaneously evaporation. The samples were sieved through stainless steel mesh. The techniques of X-ray diffraction (PXRD), infrared spectroscopy (IR), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) were applied to characterize the forms. The solubility of spironolactone forms was determined by the equilibrium method. Capsules containing forms II and solvated form were prepared and subjected to dissolution and stability studies (50 ± 1°C). The samples were analyzed using a validated high performance liquid chromatography (HPLC) method. The results of PXRD, DSC and TG analyses showed that the solvated form was successfully obtained in this work. DSC analysis showed endothermic event corresponding to the melting points to both forms and the event related to loss of solvent to the solvated form. TGA analysis showed extensive weight loss to solvated form. Solubility values of form II were statistically higher in all solvents studied. The best in vitro dissolution profile was achieved using pH 4.5 acetate buffer as the dissolution medium with a basket stirrer at 100 rpm. The quantitative determination was performed by HPLC at 230 nm. All validation parameters were satisfactory. The application of the method showed the discriminatory power of the dissolution method. The results also showed the influence on the dissolution and stability properties of the different forms in capsules. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A espironolactona (SPR) é um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), com estrutura química esteroidal, que possui atividade diurética sendo utilizada no controle da hipertensão arterial e, também, como agente antiandrogênico. Possui incompleta absorção oral devido à sua baixa solubilidade que pode dificultar a sua liberação. O uso de solventes e diferentes processos de cristalização para a síntese de um IFA são fatores que conduzem à formação de polimorfos. No Brasil, os IFAs em sua maioria são provenientes de diversos países, portanto apresentam diferentes fabricantes e rotas sintéticas distintas e, por isso, a caracterização físico-química e a identificação da estrutura cristalina são procedimentos importantes para garantir a qualidade e eficácia do medicamento, pois distintos polimorfos podem levar a concentrações plasmáticas ineficazes ou tóxicas. O trabalho teve por objetivo caracterizar polimorfos de SPR em IFAs provenientes de diferentes fabricantes através das técnicas de difração de raios X, análises térmicas, infravermelho e ensaios de solubilidade em equilíbrio. Os IFAs caracterizados foram usados para fabricar comprimidos, avaliando a influência do polimorfismo no perfil de dissolução do medicamento. Os IFAs foram identificados como SPR-L1, L2, L3, L4 e L5, o padrão secundário como SPR-pd 2° NCQ, o comprimido de referência como SPR-R, e os lotes de comprimidos produzidos como Lote A (SPR-L1) e Lote B (SPR-L2). Os resultados mostraram que os IFAs SPR-L2, L3, L4, L5 e padrão SPR-pd 2° NCQ foram caracterizados como forma II enquanto o IFA SPR-L1 contém polimorfos I e II. O ensaio de solubilidade em equilíbrio demonstrou que SPR-L1 apresenta solubilidade significativamente maior que SPR-L2 em todos os meios avaliados (p < 0,01), a partir do teste t-Student. Ao comparar os perfis de dissolução dos lotes A e B, o valor calculado para F2 foi de 19,00, demonstrando que à dissolução dos lotes de comprimidos fabricados não foram equivalentes. Portanto, a presença de pequena quantidade do polimorfo I, mais solúvel, influenciou com aumento significativo na velocidade de dissolução do fármaco. Ao avaliar o mecanismo de ação do fármaco, o aumento na velocidade de dissolução poderia estar relacionado à maiores concentrações plasmáticas de SPR e potencializar o efeito terapêutico, podendo causar hiperpotassemia e efeitos adversos indesejáveis. Comprimidos comercializados no Brasil também foram avaliados e a formulação demonstrou papel importante na velocidade de dissolução do fármaco, pois estes medicamentos não apresentaram equivalência farmacêutica entre si. / Spironolactone (SPR) is an active pharmaceutical ingredient (API), with steroidal chemical structure and diuretic activity, administered for arterial hypertension treatment, and also as antiandrogen agent. The drug shows incomplete gastrointestinal absorption due to its poor aqueous solubility that can difficult the drug release. The use of different solvents and crystallization processes for the synthesis of an API are factors that lead to formation of polymorphs. In Brazil, APIs have been purchased from different manufacturers, including different synthetic routes. Therefore, the physicochemical characterization and identification of the crystal structure of an API are important points to ensure its quality. Different crystal structures of a drug can lead to ineffective or toxic plasma concentrations, if different aqueous solubility were determined. In this study, SPR polymorphs in five batches of APIs from different manufacturers were characterized using powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, thermal analysis, and equilibrium solubility measurements. Tablets were manufactured using different APIs to assess the effect of drug polymorphism on their dissolution profiles. The APIs were identified as SPR-L1, L2, L3, L4 and L5; the standard as SPR-pd 2 ° NCQ, the reference drug product as SPR-R, and the batches of the manufactured tablets are denominated as batch A (SPR-L1) and batch B (SPR-L2). The results indicated that the APIs SPR-L2, L3, L4, L5 and standard SPR-pd 2 ° NCQ were characterized as pure form II although SPR-L1 contains both forms I and II. The equilibrium solubility measurements demonstrated that SPR-L1 solubility is higher than the SPR- L2 solubility in all aqueous media (p <0.01 using Student test). When the dissolution profiles of batches A and B were compared, the calculated value for F2 was 19.00, demonstrating that the dissolution of the manufactured tablets are not equivalent. Therefore, the presence of low amounts of polymorph I, a more soluble form, increases the dissolution rate of the drug. The increase in the dissolution rate could enhance the therapeutic effects of SPR due to changes in drug plasma concentrations, and cause hyperkalemia, leading to the appearance of undesirable side effects. Marketed SPR tablets in Brazil were also evaluated and formulation showed an important role in dissolution rate of the drug, leading to lack of pharmaceutical equivalence in these drug products. / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Diferentes estratégias de flotação (reagentes, pH e rota) têm sido utilizadas na separação entre apatita e carbonatos em todo o mundo. Há evidências na literatura de que a cristalinidade afeta a flotação de apatitas e calcitas com oleato de sódio. Além disso, a dissolução dos sais semi-solúveis pode influenciar a interação entre a superfície dos minerais e os reagentes de flotação, uma vez que o mecanismo de adsorção mais importante é a precipitação de oleato de cálcio na interface sólido/líquido. Portanto, o objetivo deste trabalho é investigar a relação entre cristalinidade, cinética de dissolução e resposta à flotação de apatitas e calcitas de diferentes gêneses (ígnea, metamórfica e sedimentar) e origens. Quatro tipos de minerais foram utilizados: purificados a partir de minérios, previamente purificados, naturalmente puros e amostras de coleção. As amostras foram caracterizadas por fluorescência de raios-X e microanálise (WDS/EDS). Características físicas como densidade (d), área superficial (S) e porosidade (P) também foram determinadas. O método de Rietveld aplicado à difração de raios-X foi usado tanto para comprovar a pureza das amostras como para estudar a cristalinidade dos minerais por meio da determinação dos parâmetros de rede (distâncias a e c, e volume da cela unitária- VCU), além do grau de cristalinidade (GC), tamanho de cristalito (TC) e microdeformação (MD). Ensaios de dissolução, conduzidos na ausência de CO2, forneceram a quantidade (mol) de íons Ca2+ (nCa2+) dissolvidos em função do tempo (t) e normalizada em relação à área superficial. Os resultados se ajustam a um modelo de primeira ordem: nCa2+ = Ca2+MAX(1- e-kt). Este procedimento permitiu calcular os valores da quantidade máxima de íons Ca2+ dissolvidos (Ca2+MAX), bem como da constante cinética (k). Além disso, a velocidade de dissolução foi determinada para a etapa rápida (VR), que caracteriza o início da reação, e para a etapa lenta (VL), que ocorre nas proximidades do estado estacionário. A resposta à flotação com oleato de sódio foi determinada por meio de experimentos de microflotação. Várias relações de causa e efeito são encontradas: flotabilidade (F) versus VR, e VR versus características intrínsecas (parâmetros de rede, de cristalinidade e físicos). VR foi selecionado para participar de tais modelos, pois, caracteriza o intervalo de tempo em que o condicionamento (1 minuto) e a microflotação (1 minuto) ocorrem. Observa-se que a flotabilidade dos minerais aumenta com o aumento de VR, sugerindo que apatitas e calcitas que disponibilizam mais íons Ca2+ em solução para interagir com o oleato, exibem mais elevada flotabilidade. Equações lineares de F em função de VR em pH 8 (R = 0,97 para apatitas e R = 0,66 para calcitas) e pH 10 (R = 0,95 para apatitas e R = 0,63 para calcitas) foram encontradas. Correlações lineares múltiplas foram utilizadas para relacionar VR (em pH 8 e 10) com as características intrínsecas que exercem maior influência sobre este parâmetro. Para as apatitas, VR foi equacionado em função de GC, TC e c, enquanto para as calcitas, os parâmetros GC, TC, d e P foram selecionados para compor o modelo. Os valores de VR calculados se ajustam aos observados dentro de um intervalo de confiança de 95%. As equações lineares propostas para as apatitas foram usadas para se estimar F das amostras de Anitápolis-SC e Tapira-MG, que não foram submetidas aos ensaios de dissolução. Os valores de F calculados estão em concordância com aqueles experimentalmente determinados. / Different flotation strategies (reagents, pH and route) have been adopted to separate apatite from carbonates around the world. Literature provides evidences that crystallinity affects flotation response of apatite and calcite with sodium oleate. Furthermore, dissolution of salt-type minerals influences the interaction between mineral surface and flotation reagents, because the most important adsorption mechanism is the surface precipitation of calcium oleate onto mineral/water interface. Therefore, the objective of this research is to investigate the relationship between crystallinity, dissolution kinetics and flotation response of apatites and calcites from different genesis (igneous, metamorphic and sedimentary) and origins. Four sorts of minerals were utilized: minerals purified from ores, minerals previously purified, naturally pure minerals and collection samples. They were characterized by X-ray fluorescence and X-ray microanalysis (WDS/EDS). Physical characteristics, as specific gravity (d), surface area (S) and porosity (P), were also determined. The Rietveld method applied to X-ray diffraction data was used either to probe the purity of samples or to study the crystallinity of the minerals by means of determining their lattice parameters (a and c dimensions plus lattice volume-VCU), in addition to crystallinity degree (GC), crystallite size (TC) and microstrain (MD). Dissolution experiments, conducted in the absence of CO2, yielded curves which relate the amount (mol) of dissolved Ca2+ ions (nCa2+) versus time (t), normalized by the surface area. They fit a first order model: nCa2+ = Ca2+MAX(1- e-kt). Curve fitting via exponential adjustment was accomplished to calculate values of the maximum amount of dissolved Ca2+ ions (Ca2+MAX) and the kinetic constant (k). In addition, the dissolution rate was determined for the fast step (VR), which characterizes the beginning of the reaction, and for the slow step (VL), as it tends to the steady state. Flotation response with sodium oleate was determined by microflotation experiments. Several cause-effect relationships are found: floatability (F) versus VR, and VR versus intrinsic characteristics of minerals (lattice, crystallinity and physical parameters). VR was selected to participate in the model because it characterizes the length of time along which reagent conditioning (1 minute) plus microflotation (1 minute) take place. It is observed that F increases as VR becomes greater, suggesting that samples of apatites and calcites which place more Ca2+ ions in solution to interact with oleate exhibit higher flotation performance. Linear equations of F versus VR at pH 8 (R = 0,97 for apatites and R = 0,66 for calcites) and pH 10 (R = 0,95 for apatites and R = 0,63 for calcites) were found. Likewise, multiple linear correlations were used to relate VR (at pH 8 and 10) with the intrinsic characteristics of apatites and calcites that affect VR to a greater extent. For apatites, VR was modeled as a function of GC, TC and c, while for calcites, the parameters GC, TC d and P were selected to compose the model. The calculated VR values fit the experimental ones within 95% of confidence. The linear equations developed for apatites were used to estimate floatability of the samples from Anitápolis-SC and Tapira-MG, which were not submitted to dissolution experiments. The values of calculated floatability are in agreement with the experimental ones.

Este trabalho teve por finalidade desenvolver um método para a caracterização do perfil de dissolução de suspensões de mebendazol (MBZ), discriminatório para as formas polimórficas do fármaco. Pertencendo a classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), além da baixa solubilidade, o MBZ é bastante crítico por apresentar-se comercialmente disponível em duas formas polimórficas (A e C) e misturas destas. Além disso, pouca informação é encontrada acerca de métodos de dissolução de suspensões. O material apresentado está dividido em três capítulos, sendo o primeiro deles uma revisão da literatura sobre a dissolução de suspensões de fármacos que apresentam polimorfismo. Neste capítulo é feita uma abordagem sobre questões relacionadas ao desenvolvimento de métodos, como inserção das amostras na cuba de dissolução, agitação, uso de tensoativos no meio e a quantificação do fármaco. No segundo capítulo é apresentado o desenvolvimento do método de dissolução, com ênfase no estudo da solubilidade das formas polimórficas A e C de MBZ e sua interação com tensoativos. Foram realizados ensaios de solubilidade pelo método do equilíbrio, cálculo de concentração micelar crítica para os tensoativos lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, sendo ao final realizado delineamento experimental (DOE) para o desenvolvimento do método. Pela avaliação do DOE, o local de inserção da amostra não influencia a dissolução de MBZ, por outro lado, a presença de tensoativo, assim como a forma polimórfica empregada, exercem efeito nos resultados apresentados. A partir destas informações, o método indicado para avaliação das suspensões de MBZ com potencial discriminatório de suas formas polimórficas foi definido pela utilização do aparato 2 (pá) a 75 rpm, com 2 litros de HCl 0,1 M sem tensoativo, como meio de dissolução. No último capítulo, o método desenvolvido foi utilizado na avaliação de especialidades farmacêuticas adquiridas no Brasil e em alguns países da América Latina, sendo os respectivos perfis de dissolução, comparados por meio de uma análise multivariada de componentes principais, com formulações contendo o MBZ em diferentes proporções de polimorfos. A partir dos resultados, foi possível observar que grande parte das formulações comercializadas não apresentaram perfil de dissolução satisfatório, isso pode estar relacionado com a presença considerável de polimorfo A nas matérias-primas utilizadas, comprometendo assim a sua solubilidade. / The aim of this work was to develop a method for characterization of the dissolution profile of mebendazole (MBZ) suspensions, being discriminatory for the polymorphic forms of the drug. MBZ belongs to class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS), besides its low solubility, it is very critic, being commercially available in two polymorphic forms (A and C) and their mixtures. Moreover, there is low information about dissolution methods for suspensions. The text presented herein is divided into three chapters, the first chapter is a literature review about dissolution of suspensions containing drugs that present polymorphism. In this chapter is made a discussion about the variables of the method, as sample insertion in the dissolution vessel, rotation speed, use of surfactants in the dissolution medium and drug quantification. The development of the dissolution method, focused on the solubility study of MBZ polymorphic forms A and C and their interaction with surfactants is presented in the chapter 2. Some tests were performed: solubility using shake flask method, calculation of micellar critical concentration for the surfactants sodium lauryl sulphate and polysorbate 80, and an experimental design (DOE) was done for developing the method. By DOE evaluation, the sample insertion site does not influence on MBZ dissolution, but the presence of surfactant and the polymorphic form used, show effect on the results. Based on these information, the method indicated for evaluation of MBZ suspensions, with discriminatory power for its polymorphic forms was defined by using apparatus 2 (paddle) at 75 rpm and 2 L of 0.1M HCl without surfactant as dissolution medium. In chapter 3, the method developed was used to evaluate pharmaceutical suspensions from Brazil and from some countries of Latin America. The respective dissolution profiles were compared by means of multivariate analysis of principal components with formulations containing MBZ in different polymorphs ratios. From the results, it was possible to observe that a great part of the commercially available formulations do not presented a satisfactory dissolution profile, and this fact can be related to a considerable amount of the crystalline form A in the raw material, which compromises its solubility.

A dissolução de um fármaco a partir de uma forma farmacêutica (FF) sólida oral é um pré-requisito para que o mesmo seja absorvido pelo organismo e cumpra seus efeitos terapêuticos. O ensaio de dissolução de medicamentos permite avaliar a quantidade de princípio ativo que é liberado a partir de sua FF, mimetizando in vitro o processo que ocorre no trato gastrointestinal (TGI). O DDDPlus® é o único programa de computador dedicado exclusivamente a simular ensaios de dissolução. O objetivo deste trabalho foi avaliar a capacidade do programa de computador DDDPlus® em fornecer perfis de dissolução in silico de comprimidos matriciais contendo metformina semelhantes aos perfis de dissolução in vitro e avaliar a possibilidade de substituir a comparação de perfis de dissolução in vitro de diferentes formulações de comprimidos matriciais contendo metformina pela comparação de perfis de dissolução in silico fornecidos pelo DDDPlus®.Para tanto, um planejamento estatístico foi realizado para obtenção de perfis de dissolução, variando a velocidade das pás e o uso do sinker. Os perfis de dissolução de 3 formulações teste (T1, T2 e T3) de comprimidos de liberação modificada por matriz polimérica contendo metformina foram comparadas pelos métodos de eficiência de dissolução (ED), tempo médio de dissolução (TMD), fator de diferença (f2) e fator de semelhança (f1). Os resultados indicaram o uso do sinker como fator determinante para a ED e TMD. Assim, o método que utilizava o sinker e a velocidade das pás de 50RPM foi utilizado para avaliar 4 produtos comercializados no Brasil. No DDDPlus® os ensaios de dissolução in vitro das formulações T1, T2 e T3 foram otimizadas para a obtenção das constantes de calibração (CC), as CC foram utilizadas para simular os ensaios de dissolução de T1, T2 e T3 em velocidades de 25 e 50RPM. Os perfis de dissolução simulados foram comparados aos perfis observados, resultando em valores de R2. Valores de R2 acima de 0,90 foram obtidos para todas as simulações realizadas utilizando CC de ensaios in vitro que utilizaram sinker, indicando o potencial do programa em auxiliar o desenvolvimento de novas formulações. Valores de R2 abaixo de 0,70 foram obtidos após a simulação de ensaios utilizando CC de ensaios in vitro que não utilizavam o sinker, indicando que o programa de computador não previu a adesão do comprimido ao fundo da cuba de dissolução durante o ensaio. Os perfis de dissolução simulados das formulações T1, T2 e T3 foram comparadas por f1 e f2 com os perfis de dissolução dos produtos do mercado. Tais comparações concluíram que o software não é indicado como substituto dos ensaios in vitro quando se almeja comparar perfis de dissolução. / Dissolution of a drug from an oral solid pharmaceutical form (FF) is a prerequisite for it to be absorbed by the body and to fulfill its therapeutic effects. in vitroDrug dissolution assay allows the amount of active principle released from a FF and mimics the in vivo the process that occurs in the gastrointestinal tract (TGI). DDDPlus® is the only computer program dedicated exclusively to simulating dissolution testing. The objective of this work was to evaluate the ability of DDDPlus® software to provide in silico dissolution profiles of matrix tablets containing metformin similar to in vitro dissolution profiles and to evaluate the possibility of replacing in vitro dissolution profiles comparison of different formulations of matrix tablets containing metformin for a comparison of in silico dissolution profiles provided by DDDPlus®. For this purpose, a statistical design was used, varying agitation speed and the use of sinker to obtain dissolution profiles for 3 test formulations (T1, T2 and T3) of polymer matrix-modified release tablets containing metformin. Dissolution profiles were compared by means of dissolution efficiency (ED), mean dissolution time (TMD), difference factor (f2) and similarity factor (f1). The results indicated the use of sinker as a determinant factor for ED and TMD. Thus, the method that used sinker and agitation speed of 50RPM was used to evaluate 4 products commercialized in Brazil. in vitro dissolution tests of the T1, T2 and T3 formulations were optimized using In DDDPlus® to obtain the calibration constants (CC), which were used to simulate dissolution profiles of T1, T2 and T3 at speeds of 25 and 50RPM. in silico dissolution profiles were compared to in vitro dissolution profiles, resulting in R2 values. R2 values above 0.90 were obtained for all simulations performed using CC from in vitro assays using sinker, indicating the potential of the program to assist the development of new formulations. R2 values below 0.70 were obtained after the simulation of assays using CC from in vitro assays that did not use the sinker, indicating that the computer program did not predict adhesion of the tablet to the bottom of the dissolution cell during the assay. The simulated dissolution profiles of the T1, T2 and T3 formulations were compared by f1 and f2 with the dissolution profiles of the market products. Such comparisons concluded that the software is not indicated as a substitute for in vitro assays when comparing dissolution profiles is desired.