A doença inflamatória intestinal consiste em um grupo de doenças crônicas e idiopáticas que afetam o trato gastrintestinal (TGI), no qual se incluem a colite ulcerativa e a Doença de Crohn. Sua primeira linha de tratamento inclui o uso de anti-inflamatórios, dos quais se destaca a mesalazina, tanto por via oral quanto retal. A grande limitação do tratamento é o sistema de liberação alcançar a região terminal do TGI sem promover a liberação anterior da mesalazina. Sua baixa solubilidade também é um fator limitante no delineamento de sistemas de liberação para ação local no cólon. Micropartículas podem permitir a vetorização da liberação na mucosa inflamada, pois podem ser capturadas por células do sistema imunológico e serem direcionadas ao local inflamado. Com o objetivo de obter um sistema de liberação colônica, foram desenvolvidas micropartículas de quitosana para incorporação de mesalazina por diferentes métodos e em diferentes condições. Foram empregadas três diferentes técnicas: a complexação polieletrolítica (PEC) com o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP), a reticulação química com o genipin e a emulsificação seguida por reticulação química com o genipin. As partículas foram analisadas quanto ao diâmetro médio, potencial zeta, difração de raios-X por pó e espectroscopia de infravermelho. Também foram analisados o perfil de liberação em meio gástrico e colônico simulados. A complexação polieletrolítica produziu nanopartículas não carregadas com características adequadas de tamanho, índice de polidispersidade e potencial zeta (491 nm, PdI=0.26 e ζ= 23.2); contudo, não foi possível produzir partículas estáveis contendo o fármaco. As micropartículas produzidas por reticulação química sofreram degradação. Partículas de tamanho sub-mícron e micrométricas (2692 nm, PdI=0.6 e ζ= 46) foram produzidas utilizando a técnica da emulsificação com posterior reticulação por genipin. Agitação branda à velocidade de 800 rpm pelo tempo de 3 horas produziu partículas de formato mais esférico e de tamanho superior às partículas produzidas por agitação vigorosa à velocidade de 8.000 rpm pelo tempo de 5 minutos. O rendimento constatado, em torno de 50%, foi considerado satisfatório, tendo em vista a impossibilidade de incorporação do fármaco na matriz polimérica a partir de outras técnicas. Por meio da difração de raios-X por pó foi possível constatar a natureza cristalina das amostras, enquanto a espectroscopia de infravermelho demonstrou a presença da interação covalente existente entre a quitosana e o genipin, dando indícios consistentes da reticulação entre o polímero e o agente reticulante. Foi obtido um perfil de liberação sigmoidal a, que apresentou um perfil de liberação mais lento em sua fase inicial, seguido por uma rápida liberação, que pode garantir que o fármaco tenha sua liberação direcionada ao cólon. / In IBD, gastrointestinal tract is partially or completely affected by two main conditions, Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease, chronic and idiopathic diseases. First line treatment includes anti-inflammatory drugs as mesalazine by oral or rectal administration. Main treatment limitation is related to drug delivery system, since it should reach colonic tissue and afford an optimum level of mesalazine in that area of TGI, without contributing to previous drug delivery. Low drug solubility is also a complicating factor at local delivery in colon. Microparticles can allow drug delivery vectorization, because they can be captured by immune system cells and targeted to inflammation site. In this study, chitosan microparticles were produced using different methods and conditions. Three techniques were applied: polyelectrolyte complexation with hydroxypropylmethylcellulose phthalate; chemical crosslinking with genipin; and emulsification combined with chemical crosslinking with genipin. Samples with microparticles were analyzed for size, zeta potential, powder x-ray diffraction and infrared spectroscopy, and then, drug release profiles were analyzed at colonic and gastric pH. Nanoparticles without drug could be made using first method (491 nm, PdI=0.26 and ζ= 23.2), but we could not produce stable particles with mesalazine. Microparticles produced by second method showed degradation. Sub-micron and microparticles could be produced by emulsification and chemical crosslinking with genipin method (2692 nm, PdI=0.6 and ζ= 46). Mild agitation at 800 rpm for 3 hours has been produced bigger particles and with more spherical shape than using more strong agitation at 8,000 rpm for 5 minutes. Yield found was about 50%, and it was considered satisfactory, since faced difficulties to prepare a polymeric matrix containing the drug applying other techniques. Samples crystalline structure has been checked by powder ray-x diffraction, while covalent bound between chitosan and genipin could be showed by infrared spectroscopy. It was obtained a sigmoidal drug release profile from microparticles produced by third method, what it means that a slower drug delivery in the beginning, followed by a fast release, and it could represent a colon targeted release. / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Made available in DSpace on 2015-11-11T12:04:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 32.pdf: 16124952 bytes, checksum: e54686deed760706925f57f7c40299a4 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / Fatores genéticos e imunológicos foram associados à patogenese da doença inflamatória intestinal (DII), ela inclui Retocolite Ulcerativa Idiopática (RCUI) e doença de Crohn (CD). A hiperresponsividade de celulas B e a autoreatividade de células T contribuem para a polarização da resposta imune Th1 em CD e Th2 em RCUI. Sítios polimórficos na região 3'não traduzida do gene HLA-G (completa) e região promotora dos genes IL-10 ( - 1082A/G e - 819C/T) e TNF (completa) foram associados a susceptibilidade a diversas doenças. Estudamos 217 portadores de DII e 249 doadores saudáveis, pareados por sexo e idade. A ascendência africana foi maior em RCUI e caucasiana em DC (p =0,005). Comparados aos controles, o genótipo HLA - G 14bpINS - INS (associado com baixa expressão de HLA - G) (p =0,006) e IL - 10 - 1082G - G (associado com alta expressão de IL - 10) (p =0,030) foram menos frequentes em pacientes com DC, possivelmente contribuindo para a polarização Th1, mas não foram encontradas diferenças nas frequências de TNF. Em RCUI, as frequências do alelo HLA-G +3003C (p =0,015) e genótipo +3003C-T (p =0,003) estavam aumentadas. Apesar da alta frequência do alelo T em africanos, após estratifica rmos por ascendência, o genótipo +3003C - T ainda estava mais frequente em pacientes com ascendência africana (p =0,012). / Também em RCUI, as frequências dos genótipos HLA-G +3010C-C (p =0,030) e +3142G-G (p =0,030) estavam baixas, sugerindo uma possível regulação de microRNA nesses sítios. As frequências dos sítios polimórficos de IL-10 foram semelhantes às dos controles, enquanto as do alelo TNF-863A estavam aumentadas (p =0,033) e as do genótipo - 863C-C diminuídas (p=0,035). A análise de biópsias intestinais revelou um aumento nos níveis de RNAm de TNF ( p =0,033) na lesão intensa e uma diminuição da IL-10 (p =0,029) em lesão leve, mas os níveis de IL-10 voltam ao normal na lesão intensa (p =0,282). O RNAm de HLA-G5 tendeu a ser maior em biópsias de lesão intensa e pode estar contribuindo para a modulação imune local.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000411953-Texto+Completo-0.pdf: 824714 bytes, checksum: 21d2b6f6306634a68a2fd17bd7dbe9b5 (MD5) Previous issue date: 2009 / Rational: The inflammatory bowel disease (IBD) represented by ulcerative retocolitis and Crohn’s disease is characterized for being an immunological systemic illness that presents the main clinical manifestations in gastrointestinal tract. This multifatorial disease is influenced by genetic factors that may predispose the development of the different symptoms of IBD. Some genes related to immune system already had been indicated as potentials in the development of the IBD. The HLA-G molecule is the of them. Although to present specific tecidual distribution and limited polymorphism compared with classic molecules of HLA, it’s expression can distinguishing in the chronic inflammatory processes, come to favor to the Th2 type Objective: To analyze the polymorphism insertion/deletion of 14 bp in éxon 8 of the region 3' UTR of the gene of the HLA-G with the purpose to verify if exists association between the IBD variants. Material and methods: 96 carrying patients of the IBD clinic in HSL-PUCRS had been evaluated. DNA genomic of these individuals was extracted, analyzing itself it region 3' referring UTR to the polymorphism insertion/deletion of 14pb in éxon 8 of the HLA-G.Delineation: Transversal. Results: The 96 patients with IBD had been subdivided in two groups, those with DC (n= 56) and those with RCU (n=40). It was become fullfilled analysis of the genotypic frequency in three groups: the homozygous for deletion (- 14bp/- 14bp) called Hd, the homozygous for insertion (+ 14bp/+ 14bp) called Hi and the heterozygous (- 14bp/+ 14bp) called Ht. The standard distribution of the genotype of the three sub-groups (Hd, Ht, Hi) when compared between the patients with DC, with RCU and controls was different (p = 0,013). The frequency of Hi genotype, was significantly lesser in the patients with DC (1. 8%) when compared with the group of patients with RCU (20. 0%) and to the group it has controlled (15. 2%) (p = 0,014). In the isolated comparison of the groups for situation DC vs RCU, OR = 13,8 (IC95%: 1,6 the 306,6; P < 0,01) and in situation DC vs Control OR = 9,87 (IC95%: 1,44 the 195,11; P < 0,01). The Hd frequency, was bigger in the patients with DC (50. 0%) when compared with the group of patients with RCU (30. 0%) and to the group it has controlled (36. 0%) (p = 0,08). Conclusion: We can suggest that the occurrence of the genotype of the insertion (+14bp) of the HLA-G that directs the standard of immune response for a Th2 type is lesser in the patients with DC, that present a standard of immune response Th1 type. Therefore, the genotype +14pb/+14pb of HLA-G seems to be contributing in the process of inflammation IBD. However the increase of the patients number for confirmation of this finding is essential. / Justificativa: A doença inflamatória intestinal (DII) representada pela retocolite ulcerativa (RCU) e pela Doença de Crohn (DC) caracteriza-se por ser uma doença imunológica sistêmica que apresenta as principais manifestações ao nível do trato gastrointestinal. É uma doença multifatorial onde fatores genéticos interferem na predisposição ao desenvolvimento dos diferentes sintomas presentes nessas patologias. Alguns genes relacionados ao sistema imune já foram indicados como alvos potenciais no desenvolvimento da DII. A molécula de HLA-G é uma delas. Apesar de apresentar distribuição tecido específica e polimorfismo limitado comparado às moléculas de HLA clássicas, pode ser expressa diferencialmente nos processos inflamatórios crônicos, vindo a favorecer respostas do tipo Th2. Objetivo: Analisar o polimorfismo inserção/deleção de 14 bp no éxon 8 da região 3’UTR do gene do HLA-G com a finalidade de verificar se existe associação entre as variantes com a DII. Material e métodos: Foram avaliados 96 pacientes portadores de DII pertencentes ao ambulatório de DII do HSL-PUCRS. Foi extraído DNA genômico desses indivíduos, analisando-se a região 3’ UTR referente ao polimorfismo inserção/deleção de 14pb no éxon 8 do HLA-G.Delineamento: Estudo transversal. Resultados: Os 96 pacientes com DII foram subdivididos em dois grupos, aqueles com DC (n = 56) e aqueles com RCU (n = 40). Realizou-se a análise da freqüência genotípica em três grupos: os homozigotos para deleção (- 14bp/- 14bp) chamados Hd, os homozigotos para inserção (+ 14bp/+ 14bp) denominados Hi e os heterozigotos (- 14bp/+ 14bp) chamados Ht. O padrão de distribuição do genótipo dos três subgrupos (Hd, Ht, Hi) quando comparado entre os grupos de pacientes com DC, grupo de pacientes com RCU e grupo controle foi diferente (p = 0,013). A freqüência de Hi foi significativamente menor nos pacientes com DC (1,8%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (20,0%) e ao grupo controle (15,2%) (p = 0,014). Na comparação isolada dos grupos para a situação DC vs RCU observou-se um OR = 13,8 (IC95%: 1,6 a 306,6; P < 0,01) e na situação DC vs Controle um OR = 9,87 (IC95%: 1,44 a 195,11; P< 0,01). Já a freqüência Hd, foi maior nos pacientes com DC (50,0%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (30,0%) e ao grupo controle (36,0%) (p = 0,08). Conclusão: Podemos sugerir que a ocorrência do genótipo da inserção (+14bp) do HLA-G que direciona o padrão de resposta imune para um padrão do tipo Th2 é menor nos pacientes com DC, que apresentam um padrão de resposta imune do tipo Th1. Portanto, O genótipo +14pb/+14pb de HLA-G parece estar contribuindo no processo de inflamação DII. No entanto é essencial o aumento do número amostral para confirmação deste achado.

INTRODUÇÃO: As doenças inflamatórias intestinais têm chamado a atenção da comunidade científica pela multiplicidade de manifestações no trato digestivo, manifestações extra-intestinais e pela sua incidência em ascensão. Existe uma grande prevalência de manifestações extra-intestinais em portadores de doença de Crohn e de retocolite ulcerativa, variando na literatura de 24 a 65%. Estas alterações podem surgir antes dos sintomas intestinais, concomitante ou ulteriormente, podendo ou não ter relação com a atividade da doença intestinal. O conhecimento destas manifestações extra-intestinais assim como seu quadro clínico, evolução e tratamento é importante, devido ao aumento da morbidade e mortalidade desencadeada por elas. OBJETIVO: Objetivou-se neste trabalho determinar a prevalência de manifestações extra-intestinais em retocolite ulcerativa e doença de Crohn, correlacionando com diagnóstico do tipo de doença inflamatória intestinal, extensão, tempo de evolução e aparecimento dos sintomas, sexo e atividade da doença. MÉTODOS: Os pacientes que participaram do estudo estão cadastrados no Ambulatório de Doenças Inflamatórias do Serviço de Cirurgia do Cólon, Reto e Ânus do Departamento de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de setembro de 1984 até setembro de 2004. Os dados para a pesquisa foram colhidos retrospectivamente de mil protocolos que foram preenchidos em caráter prospectivo na primeira consulta do doente e atualizados em consultas subsequentes. Foram estudadas as manifestações articulares, dermatológicas, oftalmológicas, urológicas, hepáticas, pulmonares e vasculares. RESULTADOS: Entre os 1.000 pacientes estudados encontrou-se 468 com doença de Crohn (46,8%) e 532 com retocolite ulcerativa (53,2%). Foram encontrados 627 pacientes com pelo menos uma forma de manifestação extra-intestinal(315-59,2% com RCUI e 312-66,7% com doença de Crohn). A média de tempo de duração da doença inflamatória intestinal dos pacientes que tinham manifestações extra-intestinais foi de 10,23 anos, comparado a 7,89 anos daqueles que não possuíam, sendo estatisticamente significativo. Também foi evidenciado que as manifestações extraintestinais surgiram com maior frequencia ulteriormente aos sintomas intestinais da doença. CONCLUSÕES: Na retocolite ulcerativa a maior extensão da doença no cólon foi proporcional a incidência de manifestações extra-intestinais, enquanto na doença de Crohn, quando havia algum acometimento colônico era maior a incidência destas manifestações. Apenas as manifestações urológicas tiveram uma predisposição maior pela doença de Crohn, e nestes, no sexo masculino. As manifestações articulares e dermatológicas foram mais prevalentes no sexo feminino tanto em retocolite ulcerativa quanto na doença de Crohn. Na doença de Crohn também houve maior prevalência de manifestações hepáticas no sexo feminino. As manifestações articulares, dermatológicas e vasculares tiveram uma maior correlação com a atividade da doença intestinal em ambos os grupos. / INTRODUCTION: Intestinal inflammatory diseases have been calling the attention of the scientific community due to the multiplicity of manifestations in the digestive tract, extra-intestinal manifestations and due to its growing incidence. There\'s great prevalence of extra-intestinal manifestations in Crohn\'s disease and ulcerative rectocolitis bearers, varying in literature from 24 to 65%. These alterations may arise before the intestinal symptoms, either at the same time or after, and they may or may not be related to the activity of the intestinal disease. Knowing these extra-intestinal manifestations, as well as their clinical condition, evolution and treatment is important, due to the enhancement in morbidity and mortality aroused by them. AIM: The objective of this paper was to determine the prevalence of extra-intestinal manifestations in ulcerative rectocolitis and Crohn\'s disease, relating it with the diagnosis of the kind of intestinal inflammatory disease, extension, evolution time and the arising of the symptoms, sex and disease activity. METHODS: The patients who took part in the study are registered in the Ambulatory for Inflammatory Diseases of the Anus, Rectum and Colon Surgery Service in the Gastroenterology Service of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, from September 1984 until September 2004. The data for the research were retrospectively gotten from one thousand protocols that were filled out in a prospective character during the patient\'s first consultation, and updated during subsequent consultations. Articular, dermatological, ophthalmologic, urologic, hepatic, pulmonary and vascular manifestations were studied. RESULTS: Among the 1,000 patients studied 468 were found to have Crohn\'s disease (46.8%) and 532 had ulcerative rectocolitis (53.2%). 627 patients were found with at least one form of extra-intestinal manifestation (315-59.2% had ulcerative retocolitis and 312-66.7% had Crohn\'s disease). The average duration time of the intestinal inflammatory disease of the patients who had extra-intestinal manifestations was of 10.23 years, compared to 7.89 years of those who had no disease, being statistically significant. It was also evident that the extra-intestinal manifestations came about more frequently subsequently to intestinal symptoms of the disease. CONCLUSIONS: In ulcerative rectocolitis, the greater extension of the disease in the colon was proportional to the incidence of extra-intestinal manifestations, whereas in Crohn\'s disease, when there was some colonic assault, the incidence of these manifestations was greater. Only the urologic manifestations have greater predisposition for Crohn\'s disease and in these ones, in the masculine sex. Articular and dermatological manifestations were more prevalent in the feminine sex both for ulcerative rectocolitis and for Crohn\'s disease. In Crohn\'s disease there was also greater prevalence of hepatic manifestations in the feminine sex. Articular, dermatological and vascular manifestations had greater correlation with the intestinal disease activity in both groups.

INTRODUÇÃO: As doenças inflamatórias intestinais têm chamado a atenção da comunidade científica pela multiplicidade de manifestações no trato digestivo, manifestações extra-intestinais e pela sua incidência em ascensão. Existe uma grande prevalência de manifestações extra-intestinais em portadores de doença de Crohn e de retocolite ulcerativa, variando na literatura de 24 a 65%. Estas alterações podem surgir antes dos sintomas intestinais, concomitante ou ulteriormente, podendo ou não ter relação com a atividade da doença intestinal. O conhecimento destas manifestações extra-intestinais assim como seu quadro clínico, evolução e tratamento é importante, devido ao aumento da morbidade e mortalidade desencadeada por elas. OBJETIVO: Objetivou-se neste trabalho determinar a prevalência de manifestações extra-intestinais em retocolite ulcerativa e doença de Crohn, correlacionando com diagnóstico do tipo de doença inflamatória intestinal, extensão, tempo de evolução e aparecimento dos sintomas, sexo e atividade da doença. MÉTODOS: Os pacientes que participaram do estudo estão cadastrados no Ambulatório de Doenças Inflamatórias do Serviço de Cirurgia do Cólon, Reto e Ânus do Departamento de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de setembro de 1984 até setembro de 2004. Os dados para a pesquisa foram colhidos retrospectivamente de mil protocolos que foram preenchidos em caráter prospectivo na primeira consulta do doente e atualizados em consultas subsequentes. Foram estudadas as manifestações articulares, dermatológicas, oftalmológicas, urológicas, hepáticas, pulmonares e vasculares. RESULTADOS: Entre os 1.000 pacientes estudados encontrou-se 468 com doença de Crohn (46,8%) e 532 com retocolite ulcerativa (53,2%). Foram encontrados 627 pacientes com pelo menos uma forma de manifestação extra-intestinal(315-59,2% com RCUI e 312-66,7% com doença de Crohn). A média de tempo de duração da doença inflamatória intestinal dos pacientes que tinham manifestações extra-intestinais foi de 10,23 anos, comparado a 7,89 anos daqueles que não possuíam, sendo estatisticamente significativo. Também foi evidenciado que as manifestações extraintestinais surgiram com maior frequencia ulteriormente aos sintomas intestinais da doença. CONCLUSÕES: Na retocolite ulcerativa a maior extensão da doença no cólon foi proporcional a incidência de manifestações extra-intestinais, enquanto na doença de Crohn, quando havia algum acometimento colônico era maior a incidência destas manifestações. Apenas as manifestações urológicas tiveram uma predisposição maior pela doença de Crohn, e nestes, no sexo masculino. As manifestações articulares e dermatológicas foram mais prevalentes no sexo feminino tanto em retocolite ulcerativa quanto na doença de Crohn. Na doença de Crohn também houve maior prevalência de manifestações hepáticas no sexo feminino. As manifestações articulares, dermatológicas e vasculares tiveram uma maior correlação com a atividade da doença intestinal em ambos os grupos. / INTRODUCTION: Intestinal inflammatory diseases have been calling the attention of the scientific community due to the multiplicity of manifestations in the digestive tract, extra-intestinal manifestations and due to its growing incidence. There\'s great prevalence of extra-intestinal manifestations in Crohn\'s disease and ulcerative rectocolitis bearers, varying in literature from 24 to 65%. These alterations may arise before the intestinal symptoms, either at the same time or after, and they may or may not be related to the activity of the intestinal disease. Knowing these extra-intestinal manifestations, as well as their clinical condition, evolution and treatment is important, due to the enhancement in morbidity and mortality aroused by them. AIM: The objective of this paper was to determine the prevalence of extra-intestinal manifestations in ulcerative rectocolitis and Crohn\'s disease, relating it with the diagnosis of the kind of intestinal inflammatory disease, extension, evolution time and the arising of the symptoms, sex and disease activity. METHODS: The patients who took part in the study are registered in the Ambulatory for Inflammatory Diseases of the Anus, Rectum and Colon Surgery Service in the Gastroenterology Service of the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, from September 1984 until September 2004. The data for the research were retrospectively gotten from one thousand protocols that were filled out in a prospective character during the patient\'s first consultation, and updated during subsequent consultations. Articular, dermatological, ophthalmologic, urologic, hepatic, pulmonary and vascular manifestations were studied. RESULTS: Among the 1,000 patients studied 468 were found to have Crohn\'s disease (46.8%) and 532 had ulcerative rectocolitis (53.2%). 627 patients were found with at least one form of extra-intestinal manifestation (315-59.2% had ulcerative retocolitis and 312-66.7% had Crohn\'s disease). The average duration time of the intestinal inflammatory disease of the patients who had extra-intestinal manifestations was of 10.23 years, compared to 7.89 years of those who had no disease, being statistically significant. It was also evident that the extra-intestinal manifestations came about more frequently subsequently to intestinal symptoms of the disease. CONCLUSIONS: In ulcerative rectocolitis, the greater extension of the disease in the colon was proportional to the incidence of extra-intestinal manifestations, whereas in Crohn\'s disease, when there was some colonic assault, the incidence of these manifestations was greater. Only the urologic manifestations have greater predisposition for Crohn\'s disease and in these ones, in the masculine sex. Articular and dermatological manifestations were more prevalent in the feminine sex both for ulcerative rectocolitis and for Crohn\'s disease. In Crohn\'s disease there was also greater prevalence of hepatic manifestations in the feminine sex. Articular, dermatological and vascular manifestations had greater correlation with the intestinal disease activity in both groups.

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