L'échinococcose alvéolaire (EA) humaine est une maladie parasitaire, rare et grave, due à un cestode parasite, Echinococcus multilocularis, dont le cycle sauvage, en France, passe généralement par le renard (hôte définitif) et le campagnol (hôte intermédiaire). La moitié des cas européens recensés sont regroupés en France, et se concentrent surtout dans les zones rurales de Franche-Comté et Lorraine. Malgré de nombreuses études, la répartition des malades et les facteurs de susceptibilité ou de protection de certaines personnes face à la maladie sont encore mal connus.Depuis 1997, il existe un réseau de surveillance épidémiologique de l’échinococcose alvéolaire humaine, qui a constitué un registre des cas français d’EA, collectant des données sur la pathologie mais aussi sur les lieux et habitudes de vie des patients. L’objectif de ce travail était :- d’étudier les facteurs de risque de l’EA humaine en France, en particulier les facteurs comportementaux impliqués,- d’étudier l’impact du climat et de l’environnement sur l’incidence de la maladie- de déterminer les principaux facteurs utiles pour la prévention de l'infection, ainsi que les populations-cibles pour d'éventuelles campagnes de prévention. / Human alveolar echinococcois (AE), a rare and serious parasitic disease, is caused by a cestode, Echinococcus multilocularis. In France, foxes and water voles are the main hosts (respectively definitive and intermediate). Half of the European human cases are French, mainly living in rural areas in Franche-Comté and Lorraine. Despite numerous studies, human distribution and factors affecting human vulnerability remain poorly understood.Created in 1997, the French epidemiological surveillance network for human AE collects data on the disease characteristics and also on lifelong locations and behaviors of the patients.The objectives of this study were:- to determine individual risk factors for human AE in France, and especially at-risk behaviors,- to study the role of the environment on human AE incidence,- to identify key messages and target populations for potential prevention campaigns.

L'ulcère de Buruli (UB), ou infection à Mycobacterium ulcerans, est une maladie tropicale négligée qui se manifeste par des lésions cutanées, responsable d'une morbidité importante et de lourdes incapacités chez les personnes atteintes. Cette maladie touche surtout des populations rurales en Afrique de l'Ouest et Afrique Centrale, où elle sévit dans des foyers localisés. Le mode de transmission de M. ulcerans à l'humain est inconnu et les connaissances épidémiologiques limitées, ce qui restreint les possibilités de contrôle de la maladie. Les objectifs de cette thèse étaient d'identifier les circonstances associées au risque d'UB, et d'améliorer la compréhension de la chaîne de transmission de M. ulcerans, à partir de l'étude de deux foyers d'UB situés au Cameroun. Nos travaux ont permis d'identifier des environnements, saisons et activités à risque d'UB à l'échelle individuelle, et à celle du territoire. Un travail d'entomologie de terrain a permis de compléter ces analyses en vérifiant l'existence d'une circulation de M. ulcerans dans l'environnement domestique : plusieurs groupes d'arthropodes porteurs de M. ulcerans ont été identifiés dans l'environnement domestique, parmi lesquels plusieurs possibles candidats vecteurs. Ces travaux apportent des précisions sur l'épidémiologie de d'UB au Cameroun, qui sont transposables à d'autres foyers endémiques africains présentant des environnements similaires. Ces résultats permettront de cibler les populations, zones et périodes à risque, afin de rendre plus efficace les activités de santé publique de contrôle de l'UB. Ces résultats proposent enfin de nouvelles approches pour la recherche du mode de transmission de M. ulcerans / Buruli ulcer (BU) is a tropical disease caused by Mycobacterium ulcerans. It appears as cutaneous lesions causing severe morbidity and permanent incapacities in affected populations. BU occurs mainly in West and Central Africa, where it is found endemic in very localized regions. The transmission mode of M. ulcerans to humans remains mysterious, which, combined with the lack of basic epidemiological knowledge on the disease, hampers considerably the design of effective control strategies. The goals of this thesis were to identify the different risks associated with Buruli ulcer, and to contribute to the improvement of knowledge on the circulation and transmission of M. ulcerans. We studied two Buruli ulcer foci in Cameroon, and analyzed the individual, behavioral, spatial and temporal risk factors for BU. We described populations groups, environments and seasons at higher risk. We also engaged in entomological fieldwork to verify if M. ulcerans was circulating in the domestic environment, an hypothesis never tested in African endemic regions. We identified several taxa carrying M. ulcerans, and possible vector candidates among them.This work proposes an update of the knowledge on Buruli ulcer epidemiology in Cameroon, and several results can be transposed to other endemic regions, especially in Central or West Africa, where endemic areas present similar environments. These results could provide useful elements to design more efficient public health strategies against Buruli ulcer and to target them accurately to populations, places and persons at highest risk. These results finally suggest new leads for future research on the mode of transmission of M. ulcerans.

Introduction: Globally, around 2.6 billion people have consumed alcohol in 2017. In the same year, nearly 3 million or 5% of all deaths were attributable to alcohol consumption, the majority of which were non-communicable diseases, such as cancer, digestive and cardiovascular diseases. Chronic heavy alcohol consumption in particular causes harm to the cardiovascular system and is linked to an elevated risk on the occurrence of ischemic heart diseases and cardiomyopathies. The latter constitutes a heterogeneous group of cardiovascular diseases, which can generally be characterized by a weakened heart muscle. The causal link between chronic heavy alcohol consumption and cardiomyopathy has long been recognized, with the Tenth Revision of the International Classification of Diseases (ICD-10) listing alcoholic cardiomyopathy (ACM) as a fully alcohol-attributable diagnosis. For a few, predominately high-income countries, civil registries provide valuable information of ACM mortality. However, for the majority of countries and global population, the cardiomyopathy burden attributable to alcohol consumption needs to estimated. Established methods for estimating alcohol-attributable fractions (AAF), i.e. proportion of an outcome which could be avoided in a scenario of zero alcohol consumption, could not be applied for cardiomyopathy as the link between alcohol consumption levels and risk of cardiomyopathy could not be specified. Accordingly, a global assessment of the contribution of alcohol consumption to the disease burden from cardiomyopathy was lacking. Aims and objectives: First, to develop methods for estimating the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy that can be used globally (study I). Second, to apply the method developed in study I to estimate the global mortality from ACM (study II). Third, to assess differences between this method and an alternative method for estimating the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy proposed during pursuit of these aims (study III). Design: Statistical modelling study with country-level data as unit of analyses. Study I. Based on mortality data from civil registries, the proportion of deaths from ACM among deaths from any cardiomyopathy (=AAF) was used as proxy for the link between alcohol consumption and cardiomyopathy. To generalize this link to countries without available civil registry data, associations of population alcohol exposure and registered AAF were established. Cardiomyopathy deaths that are attributable to alcohol use were quantified in those countries with available registry data. Study II. For countries without available civil registry data, ACM mortality was estimated using population alcohol exposure data based on the methods from study I. As a result, national, regional and global estimates of the mortality attributable to ACM were obtained for the year 2015. Study III. In the alternative method developed by the Global Burden of Disease (GBD) study team, the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy was estimated taking into account that actual ACM deaths may be incorrectly coded as so-called garbage codes (disease codes that do not accurately describe the underlying cause of death). In the alternative method, garbage codes were redistributed to both cardiomyopathy and ACM using statistical procedures. The underlying assumptions for the redistribution of garbage codes were examined by comparing registered and estimated ACM mortality data taking into account the distribution of alcohol exposure. Data sources: Data on population alcohol exposure (alcohol per capita consumption, prevalence of heavy episodic drinking, prevalence of alcohol use disorders) were sourced from publicly available World Health Organization (WHO) data bases. As outcome data, sex-specific mortality counts from different disease groups (ACM, any cardiomyopathy, and selected garbage codes) were obtained at the country level from three different sources: First, WHO mortality data base, which provide civil registry mortality data on nearly half of all member states, coded according to the ICD-10. Second and third, ‘Global Health Estimates’ and ‘GBD Results Tool’ data bases, which provide complete and consistent mortality estimates aggregated into larger disease groups for all WHO member states. Data on covariates were obtained from the United Nations and the World Bank. Statistical analyses: In study I, the dependent variable – AAF for cardiomyopathy – was calculated by dividing deaths from ACM by deaths from any cardiomyopathy, based on civil registry data from N=52 countries. Taking into account country-specific crude mortality rates of ACM, AAF were modeled in two-step sex-specific regression analyses using population alcohol exposure as covariate. AAF were estimated for the same set of N=52 countries, in addition to N=43 countries without civil registry data. Estimated AAF were compared to registered AAF available for N=52 countries. In study II, the global mortality of ACM was estimated by combining civil registry ACM mortality data for N=91 countries and estimated ACM mortality for N=99 countries without available civil registry data. For the latter set of countries, ACM mortality data were calculated by estimating AAF based on the methodology outlined in the first study and subsequently applied to all cardiomyopathy deaths. As a proxy for under-reporting of ACM in civil registries, estimated ACM deaths were compared to registered ACM deaths for N=91 countries. In study III, ACM mortality estimates from the GBD study were compared against registered ACM mortality data for N=77 countries, aiming to test underlying assumptions for redistribution of garbage-coded deaths in the alternative method. For this purpose, descriptive statistics and Pearson correlations were used to assess the association of estimated and registered deaths and to examine consistency of estimates with population alcohol exposure. Results: In study I, population alcohol exposure and ACM mortality were closely linked (spearman correlation=0.7), supporting the proposed modelling strategy. For N=95 countries, the AAF for cardiomyopathy was estimated at 6.9% (95% confidence interval (CI): 5.4-8.4%), indicating that one in 14 of all cardiomyopathy deaths were attributable to alcohol in the year 2013 or the last available year. The findings were robust, with 78% of all estimated AAF deviating less than 5% from registered AAF. In study II, it was estimated that 25,997 (95% CI: 17,385-49,096) persons died from ACM in 2015 globally, with 76.0% of ACM deaths being located in Russia. Globally, 6.3% (95% CI: 4.2-11.9%) of all deaths from cardiomyopathy were estimated to be caused by alcohol. Furthermore, indications of underreporting in civil registration mortality data were found, with two out of three global ACM deaths being possibly misclassified. In study III, findings suggested that only one in six ACM deaths were correctly coded in civil registries of N=77 countries. However, the algorithm accounting for misclassifications in the GBD study was not aligned with population alcohol exposure, which has led to implausibly high ACM mortality estimates for people aged 65 years or older. Specifically, registered and estimated ACM mortality rates diverged in the elderly, which was corroborated with decreasing correlations in these age groups. Conclusions: For countries without civil registry data, the contribution of alcohol consumption to mortality from cardiomyopathy could be quantified using population alcohol exposure and estimated mortality data for any cardiomyopathy. The proposed method was adapted by the WHO in 2018, allowing for a more complete picture of the alcohol-attributable global disease burden for nearly 200 countries. Notably, ACM mortality was hardly present in countries with low to moderate alcohol consumption levels, corroborating that ACM is the result of sustained and very high alcohol consumption levels. In civil registries, at least two out of three ACM deaths are misclassified, thus, presented mortality figures are likely underestimated. As with other alcohol-attributable diseases, misclassification of ACM mortality is a systematic phenomenon, which may be caused by low resources, lacking standards and severe stigma associated with alcohol use disorders. With transition from ICD-10 to ICD-11, new methods will be required as ACM will not remain a unique diagnosis in the new classificatory system. Future methods should account for mortality misclassifications by redistributing garbage codes while taking into consideration the distribution of alcohol exposure. Further, measures to reduce stigma may improve diagnostic accuracy for ACM and other alcohol-attributable diseases. This will not only improve public health statistics but also – and more importantly – improve health prospects of persons with heavy alcohol consumption.:Statement for a publication-based dissertation I Contents II List of tables IV List of figures V Abbreviations VI Abstract VII 1 Introduction 10 1.1 Global extent of alcohol use 10 1.2 Alcohol-attributable disease burden 11 1.3 Estimating the alcohol-attributable burden 12 1.4 Cardiomyopathy 18 1.5 Alcohol and cardiomyopathy 19 2 Aims and objectives 21 3 Study design and methodology 21 3.1 Study design 21 3.2 Data sources 22 4 Study I - Quantifying the global contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy 25 4.1 Background 26 4.2 Methods 27 4.3 Results 32 4.4 Discussion 38 4.5 Conclusion 41 5 Study II - National, regional and global mortality due to alcoholic cardiomyopathy in 2015 42 5.1 Introduction 43 5.2 Methods 44 5.3 Results 45 5.4 Discussion 51 6 Study III - Mortality from alcoholic cardiomyopathy: Exploring the gap between estimated and civil registry data 57 6.1 Introduction 58 6.2 Experimental section 59 6.3 Results 62 6.4 Discussion 67 7 General discussion 72 7.1 Summary of the findings 72 7.2 Strengths and limitations 72 7.3 Implications for future research 75 7.4 Implications for alcohol policy 79 7.5 Outlook 80 7.6 Conclusion 81 8 References 83 9 Appendix A (study I) 97 10 Appendix B (study II) 99 10.1 Methods 99 10.2 Results 103 11 Appendix C (study III) 119 11.1 Methods 119 11.2 Results 124 12 Erklärung gemäß § 5 der Promotionsordnung 128

De nombreuses maladies infectieuses animales et zoonotiques font l’objet d’une surveillance chez l’animal. Dans certaines filières animales, plusieurs réseaux ou dispositifs sont mis en place sans qu’ils ne soient reliés ni coordonnés. De plus dans certains cas, plusieurs dispositifs surveillent les mêmes maladies mais de manière indépendante. Cette absence d’articulation peut conduire à un défaut d’efficacité des efforts de surveillance et à un coût global plus élevé. Notre travail s’est fixé pour objectif d’étudier en quoi l’interconnexion entre des dispositifs de surveillance déjà existants pourrait améliorer la surveillance des maladies infectieuses et comment mettre en œuvre une telle interconnexion.Pour tenter de répondre à cet objectif, nous avons pris comme support d’application trois systèmes de surveillance présents en France ayant pour objet des maladies infectieuses équines : l’anémie infectieuse des équidés, l’artérite virale équine et la métrite contagieuse équine. Nous avons adopté une démarche en trois étapes. Tout d’abord, une évaluation quantitative de la sensibilité de la surveillance a été menée à l’aide d’une méthode de capture-recapture. Deuxièmement nous avons évalué de manière semi-quantitative et comparative l’organisation et le fonctionnement général des trois systèmes de surveillance en identifiant les pistes d’interconnexion les plus pertinentes. Troisièmement, un atelier participatif réunissant une trentaine d’acteurs sanitaires et professionnels a été conduit afin d’évaluer et de hiérarchiser les solutions d’interconnexion. Ces travaux ont permis de fournir une vision claire et détaillée des qualités et des défauts des systèmes de surveillance. Ils ont aussi abouti à des recommandations d’interconnexion concrètes, ayant recueilli une adhésion large de la part des acteurs de la surveillance et de la filière, et pour lesquelles les bénéfices attendus et les niveaux de faisabilité, d’acceptabilité et de priorité ont été évalués. Ces travaux successifs ont également permis d’impliquer progressivement dans le processus un grand nombre d’acteurs et de bénéficiaires de la surveillance sanitaire équine. Afin d’enrichir cette démarche de préparation et d’accompagnement à la mise en œuvre d’une interconnexion, nous proposons d’y intégrer à l’avenir des travaux complémentaires éventuellement à conduire selon les besoins recensés, tels que des évaluations économiques, sociales ou multicritères. / Numerous animal and zoonotic infectious diseases are monitored in animals. In many animal industries, several epidemiological surveillance systems or components are implemented but neither connected nor coordinated. Furthermore, in some cases, several components monitor the same diseases in an independent way. This lack of coordination may impair the efficiency of the surveillance and increase the global costs. Our objective was to investigate how the interconnection between existing surveillance systems could improve the infectious diseases surveillance and how to implement such an interconnection.To address this question, we studied three French surveillance systems of equine infectious diseases: equine infectious anaemia, equine viral arteritis and equine contagious metritis. We used a three-step approach. First, we evaluated quantitatively the surveillance sensibility by using a capture-recapture method. Secondly, we assessed in a semi-quantitative and comparative way the organization and operation of the three systems and we identified the most relevant ways for interconnection. Thirdly, we organized a participative workshop gathering thirty stakeholders involved in equine healthcare and/or equine industry to estimate and prioritize the ways of interconnection. These studies have accurately underlined the strengths and weaknesses of the surveillance systems and they have resulted in practical recommendations of interconnection. The professionals from equine industry and the specialists in epidemiological surveillance involved in this work have approved and supported these recommendations. Feasibility, acceptability, priority and expected benefits of the recommendations were estimated. Our successive works have allowed to gradually involve numerous actors and beneficiaries of the surveillance in the interconnection process. In order to improve and enhance this approach -designed to help the preparation and the implementation of an interconnection- we propose to include optional complementary studies, such as economic, social and/or multicriteria evaluations.

Background: Empirical data on the use of services due to mental health problems in older adults in Europe is lacking. The objective of this study is to identify factors associated with service utilization in the elderly. Methods: As part of the MentDis_ICF65+ study, N = 3,142 people aged 65–84 living in the community in six European and associated countries were interviewed. Based on Andersen’s behavioral model predisposing, enabling, and need factors were analyzed with logistic regression analyses. Results: Overall, 7% of elderly and 11% of those with a mental disorder had used a service due to mental health problems in the last 12 months. Factors significantly associated with underuse were male sex, lower education, living in the London catchment area, higher functional impairment and more comorbid mental disorders. The most frequently reported barrier to service use was personal beliefs, e.g. “I can deal with my problem on my own” (90%). Conclusion: Underutilization of mental health services among older people in the European community is common and interventions are needed to achieve an adequate use of services.

Die Republik Moldova, ein Anrainerstaat der EU, gilt als ärmstes Land Europas. Trotz vieler gesellschaftlicher Umbrüche und wirtschaftlicher Errungenschaften steht vor allem der Gesundheitssektor immer noch vor großen strukturellen Problemen. Um die Entwicklung im Bereich Rheumatologie zu unterstützen wurde 2011 das Projekt „Curriculare Modernisierung und bessere Versorgung von Rheumapatienten in der Republik Moldau“ ins Leben gerufen. Ein zentraler Punkt ist dabei die Implementierung einer einheitlichen Kerndokumentation für rheumatische Erkrankungen, wie sie als Vorbild schon seit vielen Jahren in Deutschland besteht. Bisher war noch wenig über die genaue Situation der Rheumaerkrankten in Moldova bekannt. Die Auswertung der Datenerhebungen aus dem Jahr 2012 und 2013 soll daher erste Erkenntnisse hinsichtlich der Versorgungssituation der Patienten liefern. Es wurden die Daten von insgesamt 842 Patienten erhoben. Dabei wurden sowohl von den Patienten selbst, als auch von den betreuenden Ärzten vor Ort Fragebögen ausgefüllt. Die Formulare lehnen sich an die deutschen Exemplare der Kerndokumentation an. Neben der körperlichen Untersuchung und Anamneseerhebung wurden auch laborchemische Parameter bestimmt. Es nahmen zwei großen Kliniken sowie neun niedergelassene Rheumatologen am Programm teil. Ausgewertet wurden neben Krankheitshäufigkeiten und demografischen Daten aller Erfassten, vor allem die Krankheitsaktivität, Therapielatenz, medikamentöse Therapie und Lebensqualität der an folgenden Erkrankungen leidenden Patienten: Rheumatoider Arthritis Spondylitis ankylosans Arthritis psoriatica Gicht Systemische Sklerose Systemischer Lupus erythematodes In der Auswertung fallen im Gegensatz zu Deutschland vor allem sehr hohe Krankheitsaktivitäten bei allen betrachten Gruppen auf. Das Therapieziel der Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität wird kaum erreicht. Dabei werden die Patienten oftmals nicht leitliniengerecht behandelt. Eine wesentliche Ursache ist dabei die fehlende Möglichkeit der Therapieeskalation mittels Biologika, welche in den Jahren 2012 und 2013 in Moldova gar nicht verfügbar waren. Ein weiteres Problem ist der eingeschränkte Zugang zu Rheumatologen. Zum einen mangelt es im Land an Fachärzten, zum anderen bestehen infrastrukturelle Schwierigkeiten, die eine Vorstellung beim Arzt erschweren. Damit verzögert sich die Therapie oder sie kann nicht rechtzeitig angepasst werden. Die hohen Krankheitsaktivitäten, wie auch die meist lange Therapielatenz führen zu deutlichen Einschränkungen der Lebensqualität. Ursächlich sind dabei vor allem chronische Schmerzen und funktionelle Einschränkungen durch Gelenkdestruktionen. Für ältere Patienten führt dies vor allem zu einem Versorgungsproblem, unter jüngeren Betroffenen sinkt die Arbeitskraft und die Teilhabe am Berufsleben. Mithilfe der Untersuchung konnten erhebliche Probleme und Defizite bei der Versorgung der Erkrankten identifiziert werden. Auf Grund der erhobenen Daten können zukünftig Lösungsstrategien zur Verbesserung der Versorgungssituation erarbeitet werden.

Introduction: Alcohol is a major contributor to the burden of disease globally. In Europe, there is a long-standing tradition of drinking alcohol, with per capita consumption being the highest in the world, even if it has been declining in recent decades. Changes in per capita consumption are likely to be related to factors operating at societal level, of which globalisation has been one of the most important factors. Since early 2020, the global pandemic of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has caused serious disruptions to day-to-day and community life. As a consequence of the pandemic and the measures taken to contain the spread of the virus, patterns and levels of alcohol consumption are expected to change due to reduced alcohol availability, and according to income levels and distress experiences. Surveys are used to assess such short-term trends, but also to identify drinking patterns that cannot be derived from other sources such as alcohol purchases. However, general population surveys usually fail to capture the entire amount of alcohol consumed within a population. This inherently limiting factor of surveys is called underreporting and not well understood to date. Aims and Objectives: The overall aim of this dissertation was to provide a comprehensive and up-to-date assessment of alcohol consumption in Europe using survey data, as well as to compare survey-based annual consumption estimates with per capita consumption data, i.e., sales and other data derived. For this purpose, the following three objectives were of interest: First, to determine and to compare European drinking practices across 19 countries using survey data from 2015 (study I). Second, to examine changes in alcohol consumption during the first months of the COVID-19 pandemic in 21 European countries and whether these changes were associated with income and pandemic-related distress experiences (study II). Third, to estimate the degree of under-reporting of alcohol consumption in surveys and to study possible factors related to under-reporting based on 39 surveys from 23 European countries (study III). Design: All studies are based on individual-level data from cross-sectional pan-European surveys covering the general adult population. In study I, European drinking practices were determined by the means of latent class analysis using key indicators of alcohol consumption (past-year drinking frequency and quantity, risky single-occasion drinking, and preferred alcoholic beverage) derived from nationally representative data from 2015. In a second step, the identified drinking practices were compared across countries. In study II, self-reported changes in drinking frequency, drinking quantity, and the frequency of heavy episodic drinking over the past month were assessed in a large convenience sample collected between April and July 2020. Additionally, past-year alcohol consumption was recorded using the consumption items of the Alcohol Use Disorder Identification Test in order to obtain an estimate of alcohol consumption during the pre-pandemic period. Income and distress experiences were recorded as factors hypothesised to be associated with self-reported changes in consumption. In Study III, nationally representative surveys conducted between 2008 to 2015 were combined and compared with alcohol per capita consumption estimates for the same years and countries, in order to estimate survey-based under-reporting of alcohol consumption at the national level. Per capita consumption estimates were retrieved from sales statistics and corrected for unrecorded and tourist consumption. Data sources: Survey data were obtained from large-scale alcohol surveys covering the majority of European Union countries plus some non-European Union countries. Statistical analyses: To identify European drinking practices (study I), survey-weighted latent class models of key indicators of alcohol consumption, adjusted for respondent’s location, were conducted. The resulting class prevalence estimates were then contrasted across locations, and fractional response regression models were calculated for membership probabilities of each class (dependent variable) in explorative analysis, with sociodemographic data and individual alcohol harm experiences serving as independent variables. To identify changes in overall alcohol consumption over the past month during the COVID-19 pandemic (study II), a consumption-change score was calculated by combining the single change indicators (i.e., drinking frequency, drinking quantity, and frequency of heavy episodic drinking; range: -1 to +1). Multilevel linear regressions with the random intercept country of residence were used to test for statistical significance of the consumption-change score (dependent variable), adjusting for sample weights and past-year alcohol consumption, as well as for associations with income group and pandemic-related distress experiences. To quantify the extent to which national surveys assess alcohol per capita consumption (study III), coverage rates were calculated. Coverage is defined by dividing the survey-based annual alcohol consumption estimates by per capita consumption estimates. Using fractional response regressions, differences in coverage rates (dependent variable) across transnational regions, as well as the relative importance of heavy episodic drinking prevalence and indicators of survey methodology were tested. Results: Three latent classes of drinking practices were identified: a ‘light to moderate drinking without risky single-occasion drinking’ class (prevalence: 68.0%, 95% Confidence interval [CI]: 66.7, 69.3), a ‘infrequent heavy drinking’ class (prevalence: 12.6%, 95% CI: 11.5, 13.7), and a ‘regular drinking with at least monthly risk single-occasion drinking’ class (prevalence: 19.4%, 95% CI: 18.1, 20.9). In contrast to the former drinking practice of light to moderate drinking, the latter two were characterised by a high average amount of alcohol consumed per drink day, exceeding 100 grams pure alcohol and 60 grams pure alcohol per drink day, respectively. Regional variations in the distribution of drinking practices were observed, with the ‘light to moderate drinking without risky single-occasion drinking’ class prevailing particularly in southern European countries. In study II, an average decrease in overall alcohol consumption during the first months of the COVID-19 pandemic indicated by a negative consumption-change score was observed (-0.14, 95% CI: -0.18, -0.10). This average decline according to the consumption-change indicator was observed in all countries studied, except Ireland (no change) and the United Kingdom (increase). The most marked decrease was reported in the frequency of heavy episodic drinking (-0.17, 95% CI: -0.20, -0.14). Respondents with low- or average income, as well as those experiencing distress were more likely to increase their alcohol consumption than to decrease it. In study III, the average total alcohol consumption coverage was 36.5% (95% CI: 33.2, 39.8), with large variations in coverage rates between countries. While the prevalence of heavy episodic drinking explained up to 10% of the variance in coverage, there were no systematic variations across European regions or the survey methodologies studied, such as non-response rates. Conclusions: In many European countries, a combination of a light to moderate and risky drinking practices prevailed. With a combined prevalence of 32.0%, almost every third respondent engaged in some form of risky drinking. During the first months of the COVID-19 pandemic, overall alcohol consumption, and particularly heavy episodic drinking, appeared to have declined on average in the countries studied. On the other hand, people with low- or average incomes and those suffering from pandemic-related distress were at increased risk of escalating their alcohol consumption during this period. The results contribute both to an up-to-date assessment of alcohol consumption in Europe, including the identification of populations at increased risk of alcohol-related harm, and to the body of evidence on reducing alcohol availability as an effective measure to lower population-level consumption. Beyond consequences for alcohol policy, benefits and limitations of surveys in the field of alcohol epidemiology are discussed. In light of the substantial and apparently unsystematic under-reporting of alcohol consumption in surveys, a rethinking of this methodology is required. Presenting survey-based data and its limitations in an upfront manner, as well as applying sophisticated statistical methods are two options to address current challenges.:Statement for a publication-based dissertation I Table of contents III List of tables V List of figures VII Abbreviations IX Synopsis XI 1 Introduction 1 1.1 Determinants of alcohol consumption and alcohol-related harm 3 1.1.1 Individual vulnerability factors 4 1.1.2 Societal vulnerability factors 5 1.2 The impact of the COVID-19 pandemic on alcohol consumption 8 1.3 Strengths and limitations of survey research 11 2 Aims and objectives 13 3 Study design and methodology 14 3.1 The Standardised European Alcohol Survey 15 3.1.1 The RARHA SEAS questionnaire 15 3.1.2 Sampling procedure and data pre-processing 16 3.1.3 Calculation of annual alcohol consumption 17 3.1.4 Research ethics 17 3.2 Harmonising Alcohol-related Measures in European Surveys 17 3.2.1 Questionnaires 18 3.2.2 Sampling procedures and harmonising of the questionnaires 18 3.2.3 Research ethics 19 3.3 The Alcohol Use and COVID-19 Survey 19 3.3.1 Survey development and design 19 3.3.2 Survey dissemination 21 3.3.3 Calculation of survey and population weights 22 3.3.4 Research ethics 24 4 Study I – A new perspective on the European drinking culture: a model-based approach to determine variations in drinking practices across 19 European countries 25 4.1 Abstract 25 4.2 Introduction 26 4.3 Methods 27 4.4 Results 30 4.5 Discussion 35 5 Study II – Alcohol consumption during the COVID-19 pandemic in Europe: a large-scale cross-sectional study in 21 countries 38 5.1 Abstract 38 5.2 Introduction 39 5.3 Methods 40 5.4 Results 42 5.5 Discussion 49 6 Study III – Why is per capita consumption underestimated in alcohol surveys? Results from 39 surveys in 23 European countries 53 6.1 Abstract 53 6.2 Introduction 54 6.3 Methods 56 6.4 Results 62 6.5 Discussion 64 7 General discussion 69 7.1 Summary of findings 69 7.2 Strengths and limitations 70 7.3 Implications for future research 72 7.3.1 New impulses for drinking culture research 72 7.3.2 The realisation of multi-country online surveys 73 7.3.3 Consequences of low alcohol consumption coverage in alcohol surveys 74 7.4 Implications for alcohol policy 75 7.4.1 Altered availability of alcohol as a secondary outcome of the COVID-19 pandemic 76 7.4.2 Towards a comprehensive alcohol control policy for Europe 78 7.4.3 Alcohol screening and access to health care in high-risk drinking populations 7.5 Outlook 81 7.6 Conclusion 83 8 References 85 9 Appendix 106 9.1 Appendix A (study I) 106 9.2 Appendix B (study II) 126 9.3 Appendix C (study III) 152 10 Erklärung gemäß §5 der Promotionsordnung 160

Der Leipziger Immunkompetenzfragebogen und der daraus berechnete Immunkompetenzscore (ICS) sollen die Funktion des Immunsystems bzw. Immunkompetenz in epidemiologischen Studien erfassbar machen. Immunkompetenz zeigt Assoziationen mit Merkmalen wie Alter, Geschlecht, anthropometrischen Eigenschaften, körperlicher Aktivität und Tabakkonsum, sodass es lohnenswert scheint, Zusammenhänge der Immunkompetenz mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität epidemiologisch zu erforschen. Zivilisationserkrankungen könnten so näher auf ihre Verbindungen zur Immunkompetenz als Endpunkt, Exposition oder Störfaktor untersucht werden. Zur Operationalisierung von Immunkompetenz wurde ein Fragebogen der LIFE-Adult-Studie (Leipziger Immunkompetenzfragebogen) über Infektionsanfälligkeit verwendet. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf Atemwegsinfektionen: Es werden z. B. Dauer und Häufigkeit von Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Influenza, Bronchitis und Pneumonie abgefragt. Darüber hinaus erfasste der Fragebogen durchgemachte schwere Infektionserkrankungen (etwa Osteomyelitis, Toxoplasmose, Meningitis oder Tuberkulose), Einschränkungen gewohnter Tätigkeiten und Schulfehltage aufgrund von Infektionen sowie familiäre schwere Infektionen oder infektionsbedingte Todesfälle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die erhobenen Daten zusammenzustellen und aufzubereiten, daraus den ICS mithilfe der dafür festgelegten Bewertungsvorschrift zu berechnen und zu prüfen, ob der ICS geeignet ist, Immunkompetenz epidemiologisch zu operationalisieren. Im untersuchten Probandenkollektiv der Leipziger Life-Adult-Studie (8544 aus-wertbare Probanden) zeigte der ICS eine stark rechtsschiefe Verteilung. Probanden mit einer eher niedrigen Immunkompetenz (hoher Score) lassen sich daher wesentlich besser von einander differenzieren als Probanden mit einer normalen oder hohen Immunkompetenz (niedriger Score). In der Stichprobe hat der ICS eine deutliche Abhängigkeit vom Geschlecht: Frauen erzielen tendenziell höhere Werte als Männer. Mit den Merkmalen Waist-Hip-Ratio, körperliche Aktivität (bei Männern) und Erwerbsstatus ist der ICS ebenfalls assoziiert. Keine Zusammenhänge zeigt der ICS in der Stichprobe mit dem Alter, dem Body-Mass-Index, der körperlichen Aktivität (bei Frauen) und dem Tabakkonsum. Des Weiteren konnte abgeschätzt werden, ob die Resultate schlüssig sind, also tatsächlich Immunkompetenz widerspiegeln: Im Rahmen der Plausibilisierung zeigten sich Verbindungen zu anderen Variablen, die mit dem Immunsystem bzw. der Immunfunktion in Zusammenhang stehen: Der Score ist in der Stichprobe bei Pneumonie, Herpes Zoster, einigen anderen schweren Infektionserkrankungen, Allergien und Autoimmunerkrankungen erhöht. Außerdem ist er mit Krebserkrankungen, Konzentrationen von Lymphozyten bei Frauen, neutrophilen Granulozyten bei Frauen und eosinophilen Granulozyten bei Männern sowie positiver Familienanamnese in Bezug auf schwerwiegende Infekte oder Infekt- bedingte Todesfälle assoziiert. Der Leipziger Immunkompetenzscore verteilt sich in der Stichprobe so, dass mehrere Ausprägungen von Immunkompetenz in der Stichprobe unterschieden werden können. Die Annahme, dass diese Operationalisierung tatsächlich Immunkompetenz erfasst, wird von Assoziationen zwischen dem ICS und Merkmalen, die in engem Zusammenhang mit der Immunfunktion stehen, gestützt.:Bibliographische Zusammenfassung Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung 1.1 Immunkompetenz und epidemiologische Studien zu Zivilisationserkrankungen 1.2 Der Zusammenhang von Elementen des Immunsystems mit anderen Merkmalen 1.2.1 Alter und Geschlecht 1.2.2 Anthropometrische Eigenschaften 1.2.3 Körperliche Aktivität 1.2.4 Tabakkonsum 1.3 Methoden zur Erfassung der Immunkompetenz 1.3.1 Epidemiologische Operationalisierungen 1.3.2 Labormedizinische Messgrößen 1.4 Fragebögen und Scores zur Beschreibung der Immunkompetenz 1.4.1 Gütekriterien 1.4.2 Fragebögen zu Immunkompetenz und Infektanfälligkeit 1.4.3 Die Bildung von Scores zur Beschreibung von Merkmalen 2 Aufgabenstellung 3 Materialien und Methoden 3.1 Rekrutierung der Probanden in LIFE-A1 3.2 Untersuchungsmethoden 3.2.1 Interviews und selbst auszufüllende Fragebögen 3.2.2 Anthropometrie und Labormessungen 3.3 Der Immunkompetenzscore (ICS) 3.4 Datenkontrolle 3.4.1 Vollständigkeit 3.4.2 Kuration von Inkonsistenzen und unplausiblen Daten 3.5 Operationalisierungen von Merkmalen 3.6 Statistische Auswertung 4 Ergebnisse 4.1 Die Probanden der LIFE-A1-Studie 4.1.1 Auswahl 4.1.2 Alter und Geschlecht 4.1.3 Anthropometrie 4.1.4 Körperliche Aktivität 4.1.5 Tabakkonsum 4.2 Analyse des ICS 4.2.1 ICS und Geschlecht 4.2.2 ICS und Alter 4.2.3 ICS und Anthropometrie 4.2.4 ICS und körperliche Aktivität 4.2.5 ICS und Tabakkonsum 4.3 Die Items des Leipziger Immunkompetenzfragebogens 4.4 Plausibilisierung des ICS 4.4.1 Pneumonie und Hospitalisierung 4.4.2 Infektionen des Varizella-Zoster-Virus 4.4.3 Andere schwere Infektionserkrankungen 4.4.4 Blutparameter 4.4.5 Andere Ausprägungen einer pathologischen Immunfunktion 4.4.6 Familiäre Häufung 5 Diskussion 5.1 Methodendiskussion 5.1.1 Gütekriterien des Fragebogens 5.1.2 Ausgewählte Fragestellungen 5.1.3 Grenzen eines Fragebogens und einer Scorebildung 5.2 Ergebnisdiskussion 5.2.1 Das Probandenkollektiv 5.2.2 Die Verteilung des ICS 5.2.3 Die Items des ICS 5.2.4 Plausibilisierung des ICS 5.3 Schlussfolgerung und Ausblick 6 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Anlagen Selbstständigkeitserklärung Lebenslauf Danksagung

Zwischen Herbst 2001 und Frühjahr 2002 wurden insgesamt 146 Speisekarpfen (Cyprinus carpio) parasitologisch untersucht. Die Speisekarpfen verteilten sich auf 60 einsömmrige sowie 86 zweisömmrige Speisekarpfen und stammten aus zwei Teichwirtschaften südlich von Leipzig (Sachsen). Insgesamt konnten sechs Protozoengattungen, sechs Helminthengattungen oder -arten und eine Arthropodenart (Argulus foliaceus) nachgewiesen werden. Dies waren im Einzelnen die Protozoenarten Apiosoma piscicola, Epistylis lwoffi, Ichthyobodo necator, Chilodonella cyprini, Ichthyophthirius multifiliis und eine Trichodina sp. Die Helminthen teilten sich in vier Trematoden (Gyrodactylus spp., Dactylogyrus extensus, Diplostomum spathaceum und Tylodelphys clavata), zwei Zestoden (Bothriocephalus acheilognathi und Khawia sinensis) und eine nicht näher differenzierbare Nematodenart (wahrscheinlich Capillaria brevispicula) auf. Differentialdiagnostisch konnten in den Beständen die fischpathogenen Bakterienarten Aeromonas hydrophila und A. salmonicida nachgewiesen werden. Klinische Anzeichen einer Infektion durch Pilze der Gattung Saprolegnia waren zu keinem Zeitpunkt bei den Speisekarpfen vorhanden. Die Umweltbedingungen in den Winterteichen waren im Gegensatz zu den letzten Jahren sehr konstant. So konnten große Schwankungen weder in der chemischen Zusammensetzung (Gesamthärte, Leitfähigkeit, Ammonium, Nitrit und Nitrat) noch in der Wassertemperatur im Untersuchungszeitraum beobachtet werden. Die Teiche waren nur wenige Wochen im Winter zugefroren. Die epidemiologische Entwicklung der Parasiten zeigte, dass die Gruppe der Protozoen zum Frühjahr teilweise explosionsartig anstieg, während die Prävalenz der Trematoden in diesem Zeitraum eher kontinuierlich anstieg bzw. im Falle der Zestoden auf annähernd konstantem Niveau verblieb. Seltene Funde waren die von Capillaria brevispicula und Argulus foliaceus, die in zu geringer Anzahl nachgewiesen wurden, um eine statistische Aussage über deren Epidemiologie zu erlauben. Als Fazit lässt sich aus den Ergebnissen meiner Untersuchung ableiten, dass sich stabile Haltungsbedingungen und gute Wasserqualtität positiv auf den Gesundheitszustand der Speisekarpfen auswirken. Mit dem regelmäßigen Umsetzen der Speisekarpfen ist lediglich eine Ausdünnung der Parasitendichte zu erreichen, wobei dies im Falle der beiden nachgewiesenen Bandwurmarten und der Karpfenläuse für die Erhaltung der Gesundheit des Bestandes allein nicht ausreichen wird. Sollten weiterhin keine zusätzlichen Arzneimittel für die Bekämpfung dieser Parasiten bei Lebensmittel liefernden Tieren zugelassen werden, ist daher meiner Meinung nach in Zukunft mit schweren wirtschaftlichen Einbußen zu rechnen. / A total of 146 carp (Cyprinus carpio) were examined between autumn 2001 and spring 2002. The carp were devided into two groups of 60 one-sommer-old and 86 two-sommer-old carp which were collected from two different Farms in the south of Leipzig (Saxony). Six protozoan genera, six helminthic genera or species, respectively, and one arthropod species (Argulus foliaceus) were detected. The protozoa Apiosoma piscicola, Epistylis lwoffi, Ichthyobodo necator, Chilodonella cyprini, Ichthyiophthirius multifiliis and one Trichodina sp. were found. The group of helminths comprised four trematode genera or species, respectively, Gyrodactylus spp. Dactylogyrus etxtensus, Diplostomum spathaceum and Tylodelphys clavata as well as two cestode species Bothriocephalus acheilognathi and Khawia sinensis, and one nematode species. The latter was detected in the intestine of very few carp and was designated as Capillaria brevispicula, but this was not confirmed. Furthermore two bacterial strains, Aeromonas hydrophila and A. salmonicida, were found in the stocks. Clinical signs of fungal infection caused by Saprolegnia spp. never were observed. In contrast to former years only minor differences in the environmental conditions like water temperature or chemical parameters (total hardness, salinity or ammonium compounds) were measured. Only a few weeks during winter the ponds were covered with ice. The epidemiological development of the protozoan parasites indicates a great increase of the prevalence in spring whereas the prevalence of trematode species increased during the whole examination period. No variability was found in case of cestodes. Findings of Capillaria brevispicula and Argulus foliaceus were very rare which excluded the statistical evaluation concerning the epidemiology of these parasites. The present study revealed a positive effect of rearing conditions and water quality on the general health status of carp. Pond management is an important tool to decrease parasite burden of fish, but no influence on cestode and argulid populations was observed. Therefore the introduction of further appropriate treatment is necessary to prevent high economic losses.

Campylobacter (C.) spp. und Yersinia (Y.) enterocolitica sind in Deutschland nach den Salmonellen die häufigsten Erreger der Enteritis infectiosa. Das Schwein wird als Reservoirtier für C. coli und Y. enterocolitica Bioserovar 4/O:3 angesehen. Da diese Infektionen beim Schwein zumeist klinisch inapparent verlaufen, sind sie bei der Schlachttier- und Fleischuntersuchung nicht feststellbar. Die Erreger können somit unerkannt in die Lebensmittelkette gelangen. In dieser Arbeit sollte ein Beitrag zur Epidemiologie dieser Erreger geleistet werden. Dazu wurden Prävalenzdaten in Betrieben und zum Schlachtzeitpunkt erhoben, Eintragungsquellen gesucht und genotypische Vergleiche durchgeführt. Im Zeitraum von Mai 2002 bis März 2004 wurden in vier verschiedenen Betrieben Verlaufsuntersuchungen zum Vorkommen dieser beiden Erreger durchgeführt. Dafür wurden Schweine von ihrer Geburt bis zur ihrer Schlachtung verfolgt. In drei dieser vier Betriebe wurden die Schweine konventionell, in einem ökologisch gehalten. Für die Untersuchungen wurden jeweils 100 Ferkel drei Tage nach ihrer Geburt mit einer Ohrmarke gekennzeichnet. Zu diesem Zeitpunkt erfolgte eine erste Kotprobenentnahme mittels eines sterilen Tupfers. Die Tiere mit den Marken 1-40 wurden auf Campylobacter spp. und Y. enterocolitica, die mit den Nummern 41-100 nur auf Y. enterocolitica untersucht. Eine zweite Untersuchung der Ferkel erfolgte kurz vor dem Absetzen. An diesen beiden Terminen wurden auch die Muttersauen beprobt. Nur in dem Ökobetrieb war eine Sauenuntersuchung aufgrund der Haltungsform nicht möglich. Weitere Untersuchungen wurden kurz vor dem Ausstallen aus dem Läuferstall, im Maststall und auf dem Schlachthof durchgeführt. Für den Nachweis von Y. enterocolitica wurden die Proben in ITC angereichert und auf CIN-Agar ausgestrichen. Bolton-Bouillon und mCCD-Agar wurden für die Anzucht der Campylobacter-Keime genutzt. Wie zu erwarten war, konnten hohe Prävalenzen (bis zu 100%) von C. coli nachgewiesen werden. Vor allem kurz vor dem Absetzen wurde der Erreger häufig isoliert. Aber es gab auch einen Betrieb, wo der Nachweis nur im Maststall und nur bei sehr wenigen Tieren gelang. Nicht nur in den Betrieben, sondern auch auf dem Schlachthof waren hohe Prävalenzen festzustellen. Vor allem aus dem Kot und aus den Tonsillen konnte der Erreger häufig isoliert werden. Auch die Schlachttierkörperoberfläche war häufig stark kontaminiert. Nach der Kühlung jedoch konnte der Erreger nur bei 3 von 443 (0,7%) untersuchten Tieren nachgewiesen werden. Zu bemerken ist, dass es sich hierbei nicht um C.coli, sondern um C. jejuni handelte. Auch aus einigen Umgebungsproben der Betriebe konnte C. coli isoliert werden. Die Genotypen dieser Isolate wurden mit den Genotypen zeitgleich isolierter Schweinestämme verglichen. Als Methode hierfür wurde die AFLP (Amplified Fragment Length Polymorphism) genutzt. Dabei konnte eine enge Verwandtschaft von Schweine- und Umgebungsproben beobachtet werden. In zwei der vier Betriebe konnte Y. enterocolitica aus Kotproben isoliert werden. Der Nachweis gelang aber nur im Maststall. Hier konnten im Kot sehr hohe Prävalenzen (bis zu 65,4%) nachgewiesen werden. Sauen, Ferkel und Läufer wurden immer als negativ getestet. Zum Schlachtzeitpunkt gelang die Isolierung sehr häufig aus den Tonsillen, im Kot war der Erreger zu diesem Zeitpunkt kaum noch nachzuweisen. Alle Isolate gehörten dem humanpathogenen Bioserovar 4/O:3 an, nur eines wurde als 3/O:9 identifiziert. Aus den 458 untersuchten Umgebungsproben konnte Y. enterocolitica nicht isoliert werden. Des Weiteren wurde mittels einer PCR untersucht, ob die isolierten Yersinien ein Virulenzplasmid beherbergen. Dieses ist notwendig, um eine volle Pathogenität auszubilden. Von insgesamt 263 isolierten Stämmen konnten 236 Stämme (89,7%) als plasmidtragend identifiziert werden. Auffallend war hierbei, dass 110 von 111 Stämmen (99,1%), die im Maststall isoliert wurden, das Plasmid besaßen. Im Gegensatz dazu konnte bei den Schlachthofisolaten das Plasmid nur bei 126 von 152 Stämmen (82,9%) nachgewiesen werden. Einige Isolate eines Betriebes wurden mit Hilfe der PFGE (Pulsed Field Gel Electrophoresis) unter Nutzung des Restriktionsenzyms NotI genotypisiert. Wie in der Literatur beschrieben, war innerhalb eines Bestandes auch nur ein Genotyp zu finden. Auch die Isolate aus Kot und Tonsillen waren klonal. Ebenso waren plasmidtragende nicht von plasmidlosen Stämmen zu unterscheiden. Auch wenn fast alle Herden stark mit Campylobacter spp. belastet sind, scheint aus Sicht des Verbraucherschutzes eine Bekämpfung auf Bestandsebene nicht notwendig zu sein, da die Kühlung des Schlachtkörpers den sauerstoff- und austrocknungsempfindlichen Erreger offensichtlich sehr effektiv zurückdrängt. Anders verhält es sich bei den Yersinien. Obwohl im Schweinefleisch nur relativ selten der Erreger nachweisbar ist, so sind Schlachtnebenprodukte oft stark belastet. Vor allem durch Kreuzkontaminationen im Küchenbereich der privaten Haushalte geht vom Fleisch und von den Nebenprodukten eine nicht zu unterschätzende Gefahr aus. Da über die Epidemoiologie des Erregers auf Bestandsebene noch relativ wenig bekannt ist, kann er momentan nur auf Schlachthofebene durch Einhaltung einer strikten Hygiene in seiner Ausbreitung begrenzt werden. Auf Bestandsebene scheint die Einführung von Monitoringprogrammen sinnvoll, um stark belastete Herden zu erkennen, diese möglichst am Schluss zu schlachten und somit das Lebensmittel Schweinefleisch sicherer zu machen.