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Novas imidazolidinas potencialmente ativas no combate à esquistossomose : síntese e avaliação da atividade no Schistosoma mansoniALBUQUERQUE, Mônica Camelo Pessôa de Azevedo do January 2002 (has links)
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Previous issue date: 2002 / A esquistossomose, doença causada por trematódeos do gênero Schistosoma,
parasitas responsáveis por quadros patológicos debilitantes, atinge 200 milhões
de pessoas e expõe outras 600 milhões em situação de risco. A quimioterapia
representa a única ferramenta para os indivíduos acometidos por esses parasitas,
restringindo-se atualmente ao praziquantel e ao oxaminiquine. Apesar da eficácia
dessas drogas, os índices de prevalência da doença vêem sendo mantidos há
décadas devido a fatores sócio-econômicos e a ocorrência de resistência dos
schistosomas às drogas. Faz-se necessário, portanto, medidas urgentes e
efetivas que conduzam energicamente à pesquisa de novas drogas. Utilizando
conceitos fundamentais da Química Medicinal, propomos neste trabalho a
executar um programa estratégico de ações científicas e tecnológicas para
contribuirmos, na introdução de novos agentes esquistossomicidas
imidazolidínicos, mediante a síntese e avaliação da susceptibilidade de vermes
adultos de Schistosoma mansoni mantidos in vitro. Os resultados obtidos
demonstraram que os compostos estudados causaram efeitos nos vermes,
alterando sobretudo a viabilidade, motilidade, pareamento e integridade do
tegumento. Os compostos FZ-4, JT-59 e JT-62 foram os mais ativos, causando
100% de mortalidade dos vermes ao final do período de tratamento. Em geral, os
vermes fêmeas mostraram-se mais sensíveis que os machos frente a todos
compostos ensaiados. Vesículas, colapso de tubérculos e descamações
constituíram as alterações mais freqüentes observadas no tegumento dos
schistosomas tratados. O efeito do carbacol, abolindo a motilidade dos vermes
provocada por FZ-4, sugere uma ação em receptores colinérgicos. O sistema
neuromuscular do Schistosoma, pelas características farmacológicas únicas
apresentadas, pode ser usado como alvo para ataque de agentes
esquistossomicidas
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Avaliação da suscetibilidade da linhagem Ouh (Ourinhos, Vale do Paranapanema-SP) de Schistosoma mansoni ao oxamniquine e praziquantelSabadini, Patricia Ivana Pires Bonesso 08 August 1995 (has links)
Orientador: Luiz Candido de Souza Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-20T16:57:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1995 / Resumo: É bem conhecida a existência de linhagens de S. mansoni com resistência e/ou tolerância a drogas esquistossomicidas como hycanthone e oxamniquine. Devido a constatação de linhagens do verme isolado do campo com tolerância ao oxamniquine e praziquantel, impôs-se estudo de suscetibilidade a esses medicamentos para determinação de doses efetivas (DEs) e juntamente ao acompanhamento de oviposição dos animais tratados. Pesquisou-se, in vivo, o comportamento da linhagem Ouh, isolada de 3 portadores autóctones, não tratados, do município de Ourinhos, SP. Foram infectados 10 grupos de 13 camundongos, que receberam, oralmente, tratamento após 50 dias; 5 grupos foram medicados com oxamniquine nas dosagens de O, 100, 200, 300 e 400 mg/kg (dose única) e os restantes praziquantel a O, 100, 150,200 e 250 mg/kg (por 5 dias). Para cada grupo haviam 2 subgrupos: A) perfusão - formados por 8 animais perfundidos após 15 dias do término do tratamento e B) seguimento - com 5 camundongos acompanhados, quinzenalmente, com exames de fezes, método de Kato-Katz e eclosão de miracídios. Os valores de DEs foram determinados através de análise de probitos (procedimento específico do SAS) a partir dos resultados da perfusão. A eficácia para as dosagens de 100 mglkg de oxamniquine e de praziquantel foi de 66,0% e 90,1%, respectivamente, e a percentagens de vermes sobreviventes foi de 34,0% para a primeira droga e 9,9% para a segunda, sendo encontrados vermes machos, fêmeas e casais. Houve sobrevivência de vermes no grupo com 150 mg/kg/5 dias de praziquantel (2,4%), com vermes de ambos' os sexos e casais; porém para as outras doses constatou-se apenas sobrevivência de fêmeas, isso ocorrendo para as outras dosagens de oxamniquine e praziquantel. Nos exames quinzenais dos grupos de seguimento observou-se recuperação de oviposição após 60 dias do término do tratamento com 100 (em um camundongo) e 150 (em um animal) mglkg de praziquantel e após 75 dias com 100 (em um camundongos)e 200 mglkg de oxamniquine (em dois animais), indicando a presença de vermes vivos de ambos os sexos e interrompimento temporário da postura de ovos, certificando o não comprometimento do aparelho reprodutor da fêmea. Nas análises de doses efetivas determinou-se a dosagem necessária para matar 99% dos vermes machos (DE99) que foi de 129,2 e 159,4 mglkg de praziquantel e oxamniquine, respectivamente. Assim, é necessário rever as posologias de ambas as drogas no homem, com finalidade de proporcionar maiores percentagem de cura parasitológica, evitando seleção de linhagens do verme resistentes e/ou tolerantes no campo. Frente a estes resultados a linhagem Ouh foi considerada tolerante ao oxamniquine e praziquantel na dosagem de 1oO mglkg, por apresentar alterações de sensibilidade a ambas as drogas e por não cessar irreversivelmente sua oviposição após o tratamento / Abstract: The existence of resistant and/or tolerant Schistosoma mansoni strains to schistosomicides drugs as hycanthone and oxamniquine is well known. Secause of strains isolated from the field having tolerance to oxamniquine and praziquantel, the main foccus of this study was to determine the suscetibility to medicaments in order to find the effective doses (EDs). In addition, the treated animais were monitored to verify the oviposition pattern of worms. The Ouh strain was isolated, in vivo, from 3 autochthonous non-treated patient, from Ourinhos city, São Paulo state. Ten groups of 13 mice each were infected and received "per os" treatment after 50 days. Five groups were medicated with oxamniquine in doses of O, 100,200,300 and 400 mg/kg in a single dose, and five with praziquantel in daily doses of O, 100, 150,200 and 250 mg/kg for five days. For each group there were 2 subgroups: A) perfusion - formed by 8 animais perfused 15 days after the treatment; S) follow-up - formed by 5 mice that were followed with faeces exams, Kato-Katz method, and miracidia eclosion tests every 15 days. The EDs values from the perfusion res_lts were determined through the probit analysis (procedure of SAS). The efficacies of the dosage of 1oO mg/kg of oxamniquine and praziquantel were 66,0% and 90,1%, respectively, and the percentages of surviving worms were of 34,0% for the first drug and 9,9% for the latter. Live males, females and couples were found. The was 2,4% worms survival in the group treated with 150 mglkg/5 days of praziquantel and both sexes and couples were also found alive. However, for the other doses of praziquantel and oxamniquine only females survived. During the follow-up group some egg recovering was observed 60 days after the treatment, with 100 mg/kg of praziquantel (one animal) and 150 mg/kg of praziquantel (one animal); and after 75 days with 100 mg/kg of oxamniquine (one animal) and 200 mglkg of oxamniquine (two animais) indicating the presence of living worms of both sexes and temporary interruption of oviposition, indicating that the reproductive system of female was not affected. The 99% effective dilling doses for male worms (EDgg) were 129,2 and 159,4 mg/kg for praziquantel and oxamniquine, respectively. Hence, it is necessary to review the posology in humans for both drugs, with the purpose to achieve higher percentages of parasitological cure, thus preventing the selection of resistant and/or tolerant worm strains. In face to these results, the Ouh strain was considered tolerant to oxamniquine and praziquantel in dosage of 1OO mg/kg, for it showed sensibility changes to both drugs, and by notstopping irreversibly oviposition afer treatment / Mestrado / Parasitologia / Mestre em Ciências Biológicas
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Schistosoma mansoni : atividade de oxamniquine e praziquantel em diferentes estagios de desenvolvimento das linhagens MAP E OuH in vivoArena, Andre da Silva 28 August 1997 (has links)
Orientador: Luiz Candido de Souza Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-22T19:28:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1997 / Resumo: Schistosoma mansoni: atividade de oxamniquine e praziquantel em diferentes estágios de desenvolvimento das linhagens MAP e OuH in vivo A linhagem MAP de S. mansoni apresenta resistência ao oxamniquine em sua fase adulta enquanto que a linhagem OuH, recentemente isolada do campo, parece ter susceptibilidade diminuída ao oxamniquine e também ao praziquantel. Avaliou-se a ação das drogas sobre o comportamento de formas jovens do verme (fases de pele e pulmonar) juntamente com a forma adulta. Camundongos infectados com 120 cercárias com uma das linhagens foram tratados, por via oral, em dose única, de oxamniquine (500 mg/kg) ou praziquantel (350 mg/kg), 24 horas (fase de pele), 7 dias (fase pulmonar) ou 45 dias (fase adulta) após a infecção. A avaliação da atividade das drogas foi realizada sessenta dias após a infecção, perfundindo-se o sistema porta hepático dos camundongos, sendo os vermes vivos recuperados, classificados de acordo com a localização (fígado ou mesentério), sexo e acasalamento, sendo realizado também oograma e determinação da porcentagem de eficácia. Nas dosagens utilizadas, os resultados demonstraram que o oxamniquine é ineficaz também contra as formas imaturas da linhagem MAP, sendo, entretanto 100% eficaz contra a linhagem OuH. O praziquantel demonstrou baixa atividade contra as formas imaturas e elevada contra as formas adultas em ambas as linhagens. Fatores relacionados ao hospedeiro, e principalmente às características próprias de cada linhagem, devem ter papel primordial na ação de drogas em diferentes estágios de desenvolvimento de S. mansoni / Abstract: Schistosoma mansoni: activity of oxamniquine and praziquantel of different development stages of MAP and OuH strain in vivo. The MAP strain of Schistosoma mansoni offers resistence to oxamniquine in its adult phase while the OuH strain recently isolated in the field, seems to have less susceptibility to oxamniquine and also to praziquantel. It was analized the young shapes of the worm (Iung and skin phase) together with the adult phase. Mice infected with 120 cercariae by one of the strain, were treated by oral rote in an only dose of oxamniquine (500 mg/Kg) or praziquantel (350 mg/Kg); 24 hours (skin phase), 7 days (Iung phase) or 45 days (adult phase) afier infection. Treated mice and controls were perfused 60 days afie r the adminstration of drug and it was done an evaluation of the drugs activity, so that the alive worms were recovered; classified according to their location (liver or mesenteric veins) sex and mating. It was also done an oogram and setting % efficacy. The results with the doses used in it showed that oxamniquine is not effective even imature forms of MAP strain but, by the other side it is 100% effective against OuH strain. Praziquantel show low activity against immature formes and high activity against adult forms in both strains. Factors related to host and mainly to own characteristics of each strain, must have the prime role in the drugs action in different stages of Schistosoma mansoni development / Mestrado / Parasitologia / Mestre em Ciências Biológicas
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Pesquisa de ligação do hycanthone a sitios cromatinicos com diferente supra-organização, composição e funçãoSimoni, Isabela Cristina 13 April 1984 (has links)
Orientador : Maria Luiza Silveira Mello / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-17T20:01:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 1984 / Resumo: A ligação do hycanthone, droga utilizada no tratamento da esquistossomose, a conhecida pela sua capacidade de penetração na molécula do DNA e de indução de quebras cromossômicas, foi investigada em áreas cromatinicas diferentes em termos de compactação, composição e fisiologia. Com base na observação visual de caracteristicas de basofilia e de anisotropia nucleares pode-se demonstrar urna ligação preferencial do hycanthone pela heterocromatina em núcleos dos túbulos de Malpighi de T. in6__tan_ klug. Entretanto, em outros sistemas ( Linfó citos de camundongo, células renais em culturas e células vegetais) a droga também pode se ligar à eucromatina, com pactada ou não. A droga, ao penetrar nos vários tipos de heterocromatina ( exceto na do T. in6__tan_ ), promove o seu afrouxamento, o que certamente favoreça ai maior incidência de quebras. As variações de ligação do hycanthoneao DNA nos tipos celulares estudados possivelmente se relacionam a diferenças em composição, arranjo e estabilidade dos complexos DNA-Droteina envolvidos / Abstract: Hycanthone is a drug used for the clinical trials of schistossomiasis, although inducing chro mosome breaks when it enters the DNA double helix . In this work the binding of hycanthone to chromatin areas dif fering in terms of composition and phisyology, was inves tigated. Based on visual observation of nu clear basophilia and anisotropy a preferential binding of hycanthone to heterochromatin could be demonstratatin the nuclei of the Malpighian tubules of T. in6e_tan_ Klug. However, in other cellular systems ( mouse lymphocytes, Kid ney cells in culture and plant cells ), the drug can also bind to euchromatin irrespective of its compactness leveI. When penetrating the various hete rochromatin types ( except in the case of T. in6e_tan_ he terochromatin ), the drug induces chromatin loosening,that certainly favors incidence of chromatin breaks. The varia tion of hycanthone b_nding to the DNA in the cell types' studied in this wo_k are possibly related to differences in composition, arrangement and stability of DNA-protein com plexes involved. / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Ciências Biológicas
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Ação de Esquistossomicidas na Fase Inicial da Esquistossomose ExperimentalVimieiro, Andréa Cássia Simões January 2009 (has links)
Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2013-01-25T14:22:33Z
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Andrea cássia Simões vimieiro.pdf: 1395122 bytes, checksum: fe31afcee137a19758cae3a84363e512 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-25T14:22:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Andrea cássia Simões vimieiro.pdf: 1395122 bytes, checksum: fe31afcee137a19758cae3a84363e512 (MD5)
Previous issue date: 2009 / O tratamento da esquistossomose na fase postural da doença é bem estabelecido e
tem como drogas disponíveis o praziquantel (PZQ) e a oxamniquina (OXA), que geralmente promovem boa resposta terapêutica. Entretanto, o S. mansoni apresenta diferente susceptibilidade a drogas na fase pré-postural, podendo causar falhas
terapêuticas. O PZQ é pouco ativo para esquistossômulos de 2 a 4 semanas, bem
como a OXA na 3º semana de infecção. O Artesunato (ART) tem demonstrado boa
atividade contra esquistossômulos. Para elucidar estas diferenças, foram avaliados
quais estádios evolutivos são mais susceptíveis ao tratamento na fase pré-postural da doença através do schistograma. O tratamento com ART promoveu as maiores alterações no schistograma. Doses de 300 mg/kg ou 600 mg/kg administradas no
15º dpi diminuíram significativamente o número de vermes de 3º e 4º estádios. Dose
de 300 mg/kg no 23º dpi reduziu o número de vermes do 5º e 6º e ART 600 mg/kg
reduziu o número de vermes do 4º, 5º e 6º estádios. Tratamentos com ART 600
mg/kg resultaram em grande número de esquistossômulos com intestino degradado
impedindo sua classificação no schistograma. Estas alterações levaram a diferenças
estatísticamente significativas no número total de esquistossômulos e no percentual
de redução de vermes adultos recuperados aos 42 dpi. Vale ressaltar que parte dos vermes recuperados com 100 dias de infecção, principalmente fêmeas, tratados com ART 600 mg/kg apresentavam aspecto de imaturos. Doses de OXA 200 mg/kg e 400 mg/kg administrados no 15º dpi reduziram o número de esquistossômulos do 4º estádio, enquanto o tratamento no 23º dpi de OXA 200 mg/kg reduziu o número de vermes do 6º estádio e de 5º e 6º estádios quando a dose foi de 400 mg/kg. O tratamento com OXA 400 mg/kg no 23º dpi causou diferenças estatísticamente
significativas no percentual de redução de vermes adultos recuperados. Muitos
vermes recuperados dos tratamentos com OXA 400 mg/kg tiveram seu desenvolvimento comprometido e estas alterações também foram observadas nos grupos recuperados 100 dpi. O schistograma de camundongos tratados com PZQ
400 mg/kg permaneceu inalterado. A dose de 800 mg/kg utilizada no 15º dpi reduziu
o número de esquistossômulos do 4º estádio e no 23º dpi reduziu o número de vermes de 6º estádio. As associações ART 600 + PZQ 800 mg/kg e ART 300 + PZQ 400 mg/kg não diferiram estatísticamente do grupo tratado com ART 600 mg/kg isoladamente. Dados sugerem maior dano no tegumento de vermes tratados com OXA 400 mg/kg, ART 300 e 600 mg/kg e PZQ 800 mg/kg. / O tratamento da esquistossomose na fase postural da doença é bem estabelecido e
tem como drogas disponíveis o praziquantel (PZQ) e a oxamniquina (OXA), que
geralmente promovem boa resposta terapêutica. Entretanto, o S. mansoni apresenta diferente susceptibilidade a drogas na fase pré-postural, podendo causar falhas terapêuticas. O PZQ é pouco ativo para esquistossômulos de 2 a 4 semanas, bem
como a OXA na 3º semana de infecção. O Artesunato (ART) tem demonstrado boa
atividade contra esquistossômulos. Para elucidar estas diferenças, foram avaliados
quais estádios evolutivos são mais susceptíveis ao tratamento na fase pré-postural da doença através do schistograma. O tratamento com ART promoveu as maiores alterações no schistograma. Doses de 300 mg/kg ou 600 mg/kg administradas no
15º dpi diminuíram significativamente o número de vermes de 3º e 4º estádios. Dose
de 300 mg/kg no 23º dpi reduziu o número de vermes do 5º e 6º e ART 600 mg/kg
reduziu o número de vermes do 4º, 5º e 6º estádios. Tratamentos com ART 600
mg/kg resultaram em grande número de esquistossômulos com intestino degradado
impedindo sua classificação no schistograma. Estas alterações levaram a diferenças
estatísticamente significativas no número total de esquistossômulos e no percentual
de redução de vermes adultos recuperados aos 42 dpi. Vale ressaltar que parte dos
vermes recuperados com 100 dias de infecção, principalmente fêmeas, tratados com
ART 600 mg/kg apresentavam aspecto de imaturos. Doses de OXA 200 mg/kg e 400
mg/kg administrados no 15º dpi reduziram o número de esquistossômulos do 4º
estádio, enquanto o tratamento no 23º dpi de OXA 200 mg/kg reduziu o número de
vermes do 6º estádio e de 5º e 6º estádios quando a dose foi de 400 mg/kg. O
tratamento com OXA 400 mg/kg no 23º dpi causou diferenças estatísticamente
significativas no percentual de redução de vermes adultos recuperados. Muitos vermes recuperados dos tratamentos com OXA 400 mg/kg tiveram seu desenvolvimento comprometido e estas alterações também foram observadas nos grupos recuperados 100 dpi. O schistograma de camundongos tratados com PZQ
400 mg/kg permaneceu inalterado. A dose de 800 mg/kg utilizada no 15º dpi reduziu
o número de esquistossômulos do 4º estádio e no 23º dpi reduziu o número de vermes de 6º estádio. As associações ART 600 + PZQ 800 mg/kg e ART 300 + PZQ 400 mg/kg não diferiram estatísticamente do grupo tratado com ART 600 mg/kg isoladamente. Dados sugerem maior dano no tegumento de vermes tratados com OXA 400 mg/kg, ART 300 e 600 mg/kg e PZQ 800 mg/kg.
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Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidasSodero, Ana Carolina Rennó January 2011 (has links)
Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-17T14:27:32Z
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Previous issue date: 2011 / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas
proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em
adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina.
Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram
investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni
pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e
avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1,
SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da
metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os
inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos
enzimas/pepstatina.
Ligações
de
hidrogênio,
pontes
salinas
e
interações
hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A
enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as
fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em
contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na
formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não
são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram
que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à
tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni
podem ser futuramente desenvolvidos. / Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy.
Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition
to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates
that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the
structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic
inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional
structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling,
followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes.
Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin.
Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to
characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a
large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near
the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This
interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such
conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes
with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme
may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic
proteases of S. mansoni can be further developed.
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