Estadística descriptiva. Ejercicio. Parte a. Varianza

Estadística inferencial. 6. Ejercicio 1

Estadística inferencial. 6. Ejercicio 2

Estadística inferencial. 6. Ejercicio 3

Separata del curso de Estadística para Ingeniería 1 (CE54 / CE56), que corresponde al año 2013. Este curso es una asignatura destinada al análisis estadístico.

The main objective of this Thesis is to model the occurrence of wildfires and, in particular, knowing the factors with more influence, to evaluate how they are distributed in space and time. The Thesis presents three major goals. Firstly it has been analysed if data follows a particular pattern or behaves randomly. Secondly, because of fire distribution is variable in time, a model which includes the temporal component is used. Finally, it has been analysed those fires that burn areas greater than a given extension of hectares (50ha, 100ha or 150ha); even though they represent a small percentage of all fires, they signify a high percentage of the area burned and cause important environmental damage. The results presented may contribute to the prevention and management of wildfires. In addition, the methodology used in this work can be useful to determine those factors that help any fire to become a big wildfire / L’objectiu principal d’aquesta tesi és modelitzar l’ocurrència dels incendis i, en particular, analitzar la variabilitat del seu comportament en funció de l’espai i el temps tot coneixent quins són els factors que, amb més o menys intensitat, influeixen en el seu comportament. Es plantegen tres grans objectius. Primerament, s’analitza si les dades segueixen un patró determinat o altrament tenen un comportament aleatori. En segon lloc, s’estudia la variabilitat temporal dels incendis i s’aplica un model que incorpora la component temporal. Finalment, s’analitzen els incendis més grans que una extensió específica fixada (50ha, 100ha o 150ha) que, tot i no ser els més freqüents, són els que més mal mediambiental ocasionen. Els resultats obtinguts poden contribuir a la prevenció i a la gestió dels incendis forestals. A més, la metodologia utilitzada és útil per conèixer quins són els factors que fan que un incendi es converteixi en un gran incendi forestal

En los últimos años, se han descubierto un gran número de variantes genéticas de distinta naturaleza, desde las más simples que indican un cambio en un nucleótido (SNPs), hasta otras más complejas referentes al número de copias de un segmento de la cadena de ADN (CNVs). A pesar de que existen otras muchas variantes, como son las inversiones, microsatélites, etc., esta tesis se ha focalizado en los SNPs y en los CNVs, ya que son los dos tipos de variantes más analizadas en los estudios de epidemiología genética. En muchas situaciones, los métodos para analizar el efecto que tienen los SNPs o los CNVs sobre las enfermedades están bien resueltos. Sin embargo, en algunos casos, los SNPs y los CNVs se observan con incertidumbre. Por ejemplo, a veces el genotipo para un SNP no se observa directamente sino que se imputa. A su vez, establecer el número de copias para un CNV se hace de forma indirecta a partir de la señal cuantitativa de su sonda (probe). Esto hace que se requieran métodos estadísticos “no estándar” apropiados para estudiar la asociación entre SNPs imputados o CNVs incorporando esta incertidumbre. En la literatura se han descrito diferentes estrategias para afrontar los estudios de asociación entre una variante genética medida con incertidumbre y una variable respuesta: (i) la estrategia Naive y (ii) la estrategia conocida como Dosage. A grosso modo, la primera no tiene en cuenta la incertidumbre, mientras que la segunda lo hace de forma aproximada. En esta tesis doctoral se proponen y describen analíticamente modelos estadísticos para tratar datos genéticos medidos con incertidumbre que solventen las limitaciones que presentan los métodos existentes. Se demuestra que dichos modelos tienen la característica de incorporar la incertidumbre de forma adecuada en la función de verosimilitud. Además, se han escrito algoritmos numéricos para maximizar la función de verosimilitud de manera eficiente, a fin de poder analizar centenares de miles de variantes genéticas (estudios conocidos como GWAS –Genome Wide Association Studies-). El modelo propuesto es capaz de analizar distintos tipos de variable respuesta: binario (presencia o no de cierta enfermedad), cuantitativa (nivel de colesterol en sangre) ó censurada (tiempo hasta recaída). No sólo se han diseñado técnicas para el análisis de las variantes genéticas de forma individual sino también para pares simultáneamente (interacciones). Todo ello se ha implementado en distintas funciones estructuradas e integradas como parte de un programa de código libre y de uso común en la epidemiología genética como es R. Además, se ha escrito parte del código de las funciones en lenguaje C++ a fin de que los cálculos sean mucho más rápidos. El resultado ha sido la creación de un package de R llamado CNVassoc juntamente con un extenso manual de uso con numerosos ejemplos e instrucciones (vignette). Los artículos que conforman esta tesis son los siguientes: • “Accounting for uncertainty when assessing association between copy number and disease: a latent class model”, donde se presenta y describe el modelo propuesto. • “Genetic association analysis and meta-analysis of imputed SNPs in longitudinal studies”, donde se amplía el modelo al análisis de SNPs imputados en estudios con respuesta del tipo “tiempo hasta evento” (longitudinales). • “Interaction association analysis of imputed SNPs in case control and longitudinal studies”, donde se aplica el modelo a interacciones de pares de SNPs imputados en estudios de casos y controles y en estudios longitudinales. • “CNVassoc: Association analysis of CNV data using R”, en que se describe el package desarrollado e implementado en R junto con su vignette. / In the last years, a large number of genetic variants have been discovered, from the simplest ones indicating a change in a nucleotide (SNPs), until the much more complex ones which are repetitions in a segment of DNA chain (CNVs). Although it exist more genetic variants such as microsatellites, inversions, etc. this thesis has focused on SNPs and CNVs, since these variants are the most analyzed by far. In many cases, the methods to analyze the effect of SNPs or CNVs on a disease are well solved. However, in some cases, SNPs and CNVs are measured with uncertainty. For example, sometimes the genotype for a SNP has not been directly observed but has been imputed instead. At the same time, to establish the number of copies for a CNV is done indirectly from the quantitative signal by a designed probe. This makes necessary “no standard” and appropriated statistical methods to study the association between imputed SNPs or CNVs incorporating this uncertainty. Several strategies have been described in the literature to perform association studies between a genetic variant measured with uncertainty and a response: (i) Naive strategy and (ii) a strategy known as Dosage. A grosso modo, the first does not take into account uncertainty, while the second does but in an approximated way. In this thesis, a statistical method is proposed to deal with genetic data measured with uncertainty and overcome the limitations of other existing methods. This method has been described analytically, which incorporates the uncertainty in the model likelihood properly. Also, numerical algorithms have been built to maximize the likelihood in an efficient way in order to analyze hundreds of thousand variants in a reasonable time (GWAS –Genome Wide Association Studies-). All this has been implemented in several functions structured and integrated as part of a free and very popular software in genetic epidemiology called R. Also, part of the code has been translated to C++ to speed up the process. Quantitative, binary or time-to-event response types are supported by the proposed method, covering the most popular designs in genetic association studies: case-control, quantitative traits or longitudinal studies. The method has been accommodated to perform interaction analysis (epistasis), as well.

La recerca va néixer de l’interès de mesurar les preferències dels individus quan se’ls demana que ordenin una llista d’opcions, ja siguin conductes o objectes, obtenint així dades rànquing. Això determina que l’individu està forçat a establir un ordre entre les seves preferències, donant lloc al que es coneix com a escala de mesura ipsativa ordinal. Aquest tipus de mesura té com a avantatge front a la d’escala normativa, com Likert, que disminueix la probabilitat del conegut problema d’ “acquiescense bias” i s’elimini l’efecte “halo and horn”. Per altre banda, la principal característica del vector de respostes es que la suma dels seus components serà sempre una mateixa constant i això dificulta l’anàlisi de les dades. El primer objectiu fou el de revisar els models estadístics per analitzar dades rànquing mesurades en escala ipsativa que donen informació sobre el procés discriminador. El segon fou estendre aquests quan es tenen mesures repetides de l’elecció dels individus respecte les seves preferències i/o quan es consideren covariables referents a característiques dels propis individus o de les alternatives a ordenar. La primera teoria que marca l’ús d’una escala ipsativa és la llei dels judicis comparatius de Thurstone (1927), on es postula que quan a un individu se li demana que emeti un judici es produeix un procés discriminador en el contínuum psicològic. És en aquesta escala continua no observada en la que rau el interès a fi de veure el perfil de preferències en termes d’ordre i distància entre les opcions. La metodologia avaluada per a trobar les solucions en escala d’interval continua, es va fonamentar en dues aproximacions. La primera, treballada per el grup de Böckenholt (1991-2006) es base en els models clàssics desenvolupats per Thurstone al 1931. En aquesta les observacions ordenades s’expressen com a diferències de les variables latents subjacents a cada un dels ítems de comparació. Així, imposant les restriccions proposades per Maydeu-Olivares (2005) a la matriu de covariàncies, s’obté un cas particular d’un model d’equacions estructural (SEM). Aquest permet estimar les mitjanes de les variables latents que correspondran a la posició de cada opció en l’escala continua d’interval. Si bé, la solució depèn de que es compleixi la condició de normalitat de les variables latents i l’algorisme no troba solució a partir de cert nombre d’opcions. A més el model no permet modelar situacions de mesures repetides. En la segona aproximació es troben els treballs del grup de Dittrich (1998-2012) basats en els models de Bradley-Terry (BTM) del 1952. Els BTM consideren que la distribució de cada un dels judicis aparellats segueix una llei Binomial. Així, treballant directament amb la taula de contingències, es pot expressar la funció de versemblança com un model log-lineal general (LLBTM). És a partir d’aquest segon model, i de les seves extensions per a covariables que proposem l’extensió pel cas de mesures repetides. Les diferents propostes metodològiques es van provar tant per dades simulades com en dos exemples reals de l’àmbit de l’educació en ciències de la salut. En un, s’estudien les preferències sobre l’estil d’aprenentatge (Test Canfield) d’estudiants de medicina i en l’altre es valora si l’opinió dels estudiants de fisioteràpia sobre les activitats d’autoaprenentatge és diferent abans i després de realitzar-les. Com a conclusions, • La diferència entre les aproximacions de Thurstone y Bradley-Terry rau en la distribució que segueix la funció de versemblança. • El model LLBTM permet incorporar modificacions a les condicions d’aplicació que donen lloc a cada una de les extensions del model que incorporen covariables. • El model LLBTM permet una extensió en la que la comparació entre les opcions no sigui independent donant lloc als models per a mesures repetides. / The research focus on measuring individual preferences when people are asked to sort a list of options, thus obtaining data ranking. This determines that the subject is forced to establish an order between their preferences, resulting in what is known as ordinal Ipsative measurement scale.The advantage of this type of measure over the normative measurement scale such as Likert, which reduces the likelihood of problems known as "acquiescence bias" and removed the effect "halo and horn". However, they statistical analysis is difficult because the vector-response sums always a constant.The objectives were to review the statistical models to analyze the preferences measured in Ipsative scale, to give information about the discriminating process and to extend these models when we had repeated measures and / or covariates.The law of comparative judgments (Thurstone, 1927) postulated that this process occurs in discriminatory psychological continuum. This continuum scale allows finding the distance between the options.The methodology evaluated based on two approaches. First, the working of Böckenholt group (1991-2006) based on classical models developed by Thurstone in 1931. They expressed the ranking data as differences in the latent variables underlying each of items for comparison. So imposing the Maydeu-Olivares (2005) restrictions on the covariance matrix, we obtain a special case of a structural equation model to estimate the means of the latent variables that correspond to the position each option in the continuous interval scale. While the answer depends on the Normality of the latent variables. In addition, the model not allows to have repeated measurements. The second approach is the work of the Dittrich group (1998-2012) based on Bradley-Terry model (1952), which assumes a binomial distribution of the pairs of comparison. Thus, the likelihood function expressed as a general log-linear model (LBTM). The extension we developed is from LBTM.The aim of first applied study was to known the learning style preferences of medical students. The purpose of the second study was assessed whether physiotherapy students' opinions about self-learning is different before and after perform them.Conclusions:• The difference between the approaches of Thurstone and Bradley-Terry lies in the likelihood function distribution.• The model BTM allows incorporate modifications to the application conditions that give rise the extensions incorporating covariates and consider repeated measures.

Currently, resources that may be spent in health care are limited so it is necessary to rationalize their consumption and prioritise their allocation to the options with higher health outcome and economic sustainability. It is for that reason that economic analyses are increasingly included in medicine research as an instrument for evaluating different therapeutic strategies. In this thesis, both cost and health outcome are separately and jointly evaluated to compare different therapeutic strategies to treat diseases in different and specific health areas. The challenge was adapting and implementing the methods to reflect the assessed health issue. The analyses require data, and the main sources to obtain them are clinical studies (prospective or retrospective), or simulation models. The use of simulations avoids to experiment directly to the system of interest, these methods imply a smaller time consumption and cost, and any danger can be caused by the experimentation performance. However, the simulated data always is going to be an approximation of real data. Real data of a clinical trial was used in the assessment of the adherence to antiretroviral treatment promotion program in HIV infected patients. A decision tree was used to study the cost per health gain, measured by means of clinical and health related quality of life outcomes. The simulation of a Spanish cohort of postmenopausal women and their possible osteoporotic fractures was done to assess the performance of two treatments for the prevention of vertebral and non-vertebral fractures in terms of cost-effectiveness. Simulation by means of a Markov model required that the disease evolution and the related events were simplified using a finite number of health states and the probabilities of moving from one state to another as the time go on. Markov models were adapted to reflect that the risk of suffering an event can change over time. This analytical model was applied to elucidate whether co-receptors testing is cost-effective to determine patient¿s suitability to benefit from the use of an antiretroviral treatment that includes maraviroc. All HIV strains require binding to CD4 plus at least one of the 2 co-receptors CCR5 or CXCR4 to enter human cells. Some HIV can use both co-receptors, and some individuals have a mixture of strains. Only patients with exclusively CCR5-tropic HIV are considered eligible to use the CCR5 antagonist maraviroc. A budget impact analyses to assess the economic effects of introducing eculizumab for treating the paroxysmal nocturnal hemoglobinuria was performed. Direct and indirect costs of this disease treatment were estimated and reported from the perspective of the health care system and from the societal perspective. Most of the published clinical studies are focused on measuring health in terms of efficacy and/or safety. But, sometimes the health and well-being quantification is not a direct measurement. Here, the calculation of the burden of disease for osteoporotic women who may suffer from fractures done at an individual level was presented in terms of disability adjusted life years (DALYs). Few studies of burden of diseases are available, and even less for Spanish population and performed using individual characteristics. The pharmacoeconomic studies can be useful in the health resources rationalization, and both budget impact analyses and new health measures are complementary tools. The work performed in this thesis constitutes a good example of methods application and adaptation to answer real clinical questions. / Actualment, els recursos destinats a la salut són limitats i es fa necessari racionalitzar-ne el seu consum; cal prioritzar la despesa en opcions que reportin un major benestar i que siguin sostenibles econòmicament. És per aquest motiu, que cada cop hi ha més estudis clínics que inclouen paràmetres econòmics com a instrument per triar entre diferents estratègies terapèutiques. En aquesta tesi, tant el cost com la resposta de salut s'estudien per separat i conjuntament per a comparar diferents estratègies per al tractament de malalties de diferent àrees de salut. El repte es troba en adaptar i implementar la metodologia necessària per a dur a terme el seguiment d'aquests problemas de salut. Les anàlisis requereixen dades i la majoria d'elles provenen d'estudis clínics, ja siguin prospectius o retrospectius, o bé de models de simulació. L'ús de dades simulades evita experimentar directament amb el sistema d'interès, implicant un temps menor, un cost més econòmic i un decreixement del risc d'experimentació necessaris per a l'obtenció de resultats. Per contrapartida, la simulació és una aproximació de les dades reals. D'una banda, l'avaluació d'un programa de promoció de l'adherència al tractament antiretroviral per pacients VIH+ es du a terme amb dades reals recollides en el marc d'un assaig clínic. El cost per unitat de guany en salut, mesurat amb paràmetres clínics i en qualitat de vida, es representa mitjançant un arbre de decisió. A continuació, la simulació d'una cohort de dones espanyoles post menopàusiques i les seves possibles fractures òssies permet comparar, en termes de cost-efectivitat, dos tractaments usats en la prevenció de fractures vertebrals i no vertebrals. Els models de Markov permeten simular el curs de la malaltia fent servir un nombre finit d'esdeveniments que representen els possibles estats de salut i la probabilitat de que un pacient canviï d'estat amb l'adaptació dels models de Markov per permetre que el risc de patir un esdeveniment variï en el temps permet determinar si els tests de co-receptors del VIH són cost-efectius per decidir si un pacient es pot beneficiar del tractament antiretroviral amb maraviroc. Les cadenes de VIH s'han d'unir als CD4, com a mínim, en un dels dos co-receptors possibles, CCR5 o CXCR4, per entrar a la cèl.lula. Alguns virus VIH fan servir els dos co-receptors i alguns individus tenen una mixtura de cadenes de VIH. Els pacients que es poden beneficiar de l'ús de maraviroc son aquells que estan infectats únicament per virus amb el co-receptor CCR5. Per últim, una anàlisis d'impacte pressupostari permet quantificar la despesa econòmica d'introduir eculizumab per a tractar la hemoglobinúria paroxística nocturna. En aquest cas, s'ha fet una estimació de costos directes i indirectes i es reporten des de la perspectiva del sistema sanitari i des de la perspectiva de la societat. La major part d'estudis clínics publicats es centren en la mesura de la salut en termes d'eficàcia i/o de seguretat; però moltes vegades, la salut i el benestar no es poden quantificar de manera directa. En aquest cas, la càrrega de la malaltia de l'osteoporosi en dones post menopàusiques ha estat quantificada mitjançant anys de vida viscuts amb discapacitat (DALYs) calculats a partir de dades obtingudes a nivell d'individu. Actualment es disposa de pocs estudis de càrrega de malaltia, i menys encara per a població espanyola i amb dades individuals. Els estudis farmacoeconòmics són d'utilitat en l'assignació de recursos, i els estudis d'impacte pressupostari i la generació de noves mesures per a quantificar la salut i el benestar son eines complementàries. El treball realitzat en aquesta tesis és un bon exemple d'aplicació i adaptació de l'estadística per a respondre diferents qüestions de rellevància clínica actualment.

Almost two centuries after the first observations of Robert Brown, the study of systems ruled by noise has become a significant part of modern physics and other so diverse situations, such as the stock market, personal networks, ecosystems, etc. In particular, we focus on the so-called small systems, where the thermal fluctuations determine the dynamics and energetics of the system. Examples of this scale are biopolymers, such as DNA or RNA, molecular motors, living cells or colloidal particles in suspension. As the energy exchanges between a small system and its environment are of the order of magnitude of thermal fluctuations, apparent violations of the classical laws of thermodynamics appear. We have studied the role of noise in biological and physical systems. As the main experimental tool we have used the optical tweezers technique, which allows one to exert forces in the pN range, as well as to spatially confine the studied objects improving the accuracy of the experiments. A highly focused laser beam creates a time and space controllable optical potential profile. This permitted to investigate noise assisted effects in different scenarios. Two biological systems were considered, namely, single DNA molecule and single bacterium. We showed that the motion of the stretched DNA molecule in the entropic regime (forces below 5 pN) includes an additional noisy component whose spectral power is proportional to 1=f . The presence of this noise may be related with changes of the probability of folding and unfolding events when the DNA strand is extended. On the other hand, we studied the trajectory of single bacteria, whose motion includes inherently noisy components. Using a novel technique with only one optical trap we measured the dynamics of a trapped single bacterium S. enterica. We found that the trajectory within a single trap can reveal the different behavior of the samples. In addition to the validation of our technique, we have characterized the phenotype of mutant cheV in anaerobic conditions. In the second part of the thesis, we studied stochastic thermodynamic using a micron-sized dielectric sphere.The control of the temperature in such experiments has a key importance to understand the energetics of the small systems. We suggested a novel technique to control the kinetic temperature of a sphere by applying of an external force with the same power spectral density (PSD) as one of the thermal noise. We experimentally tested our hypothesis in equilibrium, measuring the position histogram and PSD of the microsphere, and out of equilibrium, implementing a protocole to test Crooks theorem. We conclude that our technique allows one to control the kinetic temperature of a Brownian particle over a wide range of values, from room temperature to several thousand Kelvin with high temporal accuracy. The most obvious application of this technique is the realization of nonisothermal processes. Among them, an adiabatic process is essential although controversial in small systems. We study its meaning in a colloidal particle experiment, paying attention to the consequences of the overdamped approximation. Finally, we could realize for the first time the Carnot cycle, using a colloidal particle in a liquid as a working substance. The effect of the thermal bath is also present in the thermodynamics of information. In the last chapter, we considered the derivation of an universal equivalence between the energetics of a process and the probability of a system to choose it among other options. The obtained expression can be considered a generalization of the Landauer limit. We tested our theory in an experiment where a continuous transition from a single well to a double well potential produces a symmetry breaking affecting a Brownian particle. Moreover, combining two of the process, we were able to achieve the first realization of a Szilard engine based on symmetry breaking and symmetry restoration. / Casi dos siglos después de la observación de Robert Brown, el estudio de sistemas gobernados por ruido se ha convertido en una parte significativa de la física moderna. Con el objetivo de obtener información, y de tratar de predecir, sistemas complejos, se han trazado analogías en situaciones muy diversas, tales como el mercado de valores, las relaciones interpersonales, los ecosistemas, etc. En particular, si nos detenemos en los denominados como sistemas pequeños, podemos observar como las fluctuaciones térmicas determinan su dinámica y su energética. Al tratarse de sistemas cuyos intercambios de energía con el entorno son del orden de magnitud de las fluctuaciones, podemos observar aparentes violaciones de las leyes clásicas de la termodinámica. Ejemplos de esta escala son las diversas biomoléculas como el ADN o el ARN, los diversos motores moleculares o una célula en su conjunto, pasando por partículas coloidales en suspensión. Para el estudio de los sistemas mesoscópicos, hemos usado la técnica de la pinza óptica, la cual nos permite ejercer fuerzas del orden de picoNewtons con resolución nanométrica. Por medio de un haz fuertemente enfocado, podemos crear un potencial óptico donde objetos con índice de refracción mayor que el del medio son atrapados. En esta tesis hemos estudiado el rol del ruido en sistemas biológicos y en sistemas físicos. En primer lugar, observamos que la dinámica estacionaria de una molécula individual de ADN en el régimen entrópico (fuerzas por debajo de 5 pN) muestra una componente espectral que sigue una ley de potencias 1=f . Por otra parte, también estudiamos la trayectoria de bacterias bajo una única trampa óptica. La bacteria elegida fue la Salmonella enterica, en diversas mutaciones para poder fijar su fenotipo. En particular, además de validar la técnica, caracterizamos el fenotipo del mutante cheV en condiciones anaeróbicas. El control de la temperatura en experimentos de partículas coloidales es de una importancia clave para completar la energética de los sistemas pequeños. A pesar de que existen métodos para variar la temperatura del fluido, estos cambios están siempre acotados por límites físicos, como evaporación, y sufren de inconvenientes, como convección y cambios de la viscosidad del fluido, que impiden un estudio cómodo de los procesos no isotermos. Enunciamos una hipótesis muy sencilla: nuestra partícula coloidal es incapaz de diferenciar entre el ruido térmico y un fuerza externa de la misma naturaleza. Comprobamos que nuestra hipótesis es correcta en equilibrio y no equilibrio, por medio del estudio del histograma de posiciones, del PSD e implementando un protocolo donde poder estudiar el teorema de Crooks. La aplicación más obvia de esta técnica es la realización de procesos noisotermos. Dentro de ellos, es imprescindible la aproximación al concepto de adiabaticidad, tan presentes en la termodinámica clásica. Siendo imposible rodear de paredes adibáticas nuestro sistema, desarrollamos los diversos protocolos sugeridos durante los últimos 10 años en la literatura. Como colofón, desarrollamos el primer ciclo de Carnot experimental con partículas coloidales. El efecto del baño térmico también se encuentra presente en la termodinámica de la información. En el último capítulo de la tesis, desarrollamos una expresión analítica que relaciona la probabilidad de llevar a cabo un proceso con la energía que se puede extraer del baño térmico durante el mismo. Esta expresión puede considerarse una generalización del principio de Landauer. Gracias a la flexibilidad que nos presta el AOD para generar potenciales ópticos, comprobamos la relación con un experimento con partículas coloidales. Para terminar, presentamos un motor de Szilard con partículas coloidales, el cual permite obtener trabajo del baño térmico a través de la información disponible sobre el sistema.