Tesis para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas y Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos / Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies

Tesis para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas y Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos / Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies

Processos como a purificação do metano (CH4) e a produção de hidrogênio gasoso (H2) envolvem etapas de separação de CO2. Atualmente, etanolaminas como monoetanolamina (MEA), dietanolamina (DEA), metildietanolamina (MDEA) e trietanolamina (TEA) são as substâncias mais utilizadas no processo de separação/captura de CO2 em processos industriais. Entretanto, o uso destas substâncias apresenta alguns inconvenientes devido à alta volatilidade, dificuldade de se trabalhar com material líquido, também ao alto gasto energético envolvido das etapas de regeneração e à baixa estabilidade térmica e química. Com base nessa problemática, esse trabalho teve por objetivo a síntese de um tipo de sílica mesoporosa altamente ordenada (SBA-15) de modo a utilizá-la no processo de captura de CO2. O trabalho foi dividido em quatro etapas experimentais que envolveram a síntese da SBA-15, o estudo do comportamento térmico de algumas etanolaminas livres, síntese e caracterização de materiais adsorventes preparados a partir de incorporação de etanolaminas à SBA-15 e estudo da eficiência de captura de CO2 por esses materiais. Novas alternativas de síntese da SBA-15 foram estudadas neste trabalho, visando aperfeiçoar as propriedades texturais do material produzido. Tais alternativas são baseadas na remoção do surfatante, utilizado como molde na síntese da sílica mesoporosa, por meio da extração por Soxhlet, utilizando diferentes solventes. O processo contribuiu para melhorar as propriedades do material obtido, evitando o encolhimento da estrutura que pode ser ocasionado durante a etapa de calcinação. Por meio de técnicas como TG/DTG, DSC, FTIR e Análise Elementar de C, H e N foi realizada a caracterização físico-química e termoanalítica da MEA, DEA, MDEA e TEA, visando melhor conhecer as características destas substâncias. Estudos cinéticos baseados nos métodos termogravimétricos isotérmicos e não isotérmicos (Método de Ozawa) foram realizados, permitindo a determinação de parâmetros cinéticos envolvidos nas etapas de volatilização/decomposição térmica das etanolaminas. Além das técnicas acima mencionadas, MEV, MET, SAXS e Medidas de Adsorção de N2 foram utilizadas na caraterização da SBA-15 antes e após a incorporação das etanolaminas. Dentre as etanolaminas estudadas, a TEA apresentou maior estabilidade térmica, entretanto, devido ao seu maior impedimento estérico, é a etanolamina que apresenta menor afinidade com o CO2. Diferentemente das demais etanolaminas estudadas, a decomposição térmica da DEA envolve uma reação intramolecular, levando a formação de MEA e óxido de etileno. A incorporação destes materiais à SBA-15 aumentou a estabilidade térmica das etanolaminas, uma vez que parte do material permanece dentro dos poros da sílica. Os ensaios de adsorção de CO2 mostraram que a incorporação da MEA à SBA-15 catalisou o processo de decomposição térmica da mesma. A MDEA foi a etanolamina que apresentou maior poder de captura de CO2 e sua estabilidade térmica foi consideravelmente aumentada quando a mesma foi incorporada à SBA-15, aumentando também seu potencial de captura de CO2. / Processes as methane (CH4) purification from natural gas and gas hydrogenous (H2) production have stages involving CO2 separation. Nowadays, ethanolamine as monoethanolamine (MEA), diethanolamine (DEA), methyldiethanolamine (MDEA) and triethanolamine (TEA) are the substances more used in industrial processes involving CO2 separation/purification. However, the use of these substances has some inconvenient due to high volatility of these species, the inconvenient working with liquid, the use of high energy during the regeneration processes and low chemical and thermal stability. The object of this work was the synthesis of mesoporous ordinated silica (SBA-15) and its use in the CO2 capture process. This work was divided in four experimental stages: SBA-15 synthesis, the study of ethanolamine thermal behavior, the synthesis and characterization of adsorbent materials prepared using SBA-15 and ethanolamine and the study about the efficiency of CO2 capture using these materials. New alternatives for SBA-15 synthesis were studied in this work, due to increase the material proprieties. This study had the objective removing part of the surfactant used as template in mesoporous materials synthesis, using Soxhlet extractor and different solvents. This work contributed to increase the silica proprieties, eviting the shrinkage of silica structure caused by calcination stage. By means of TG/DTG, DSC, FTIR and Elemental Analysis techniques was realized physical-chemical and thermal characterization of MEA, DEA, MDEA and TEA. Kinetics studies using thermalgravimetric isothermal and no isothermal (Ozawa Method) method were used. This study permitted the determination of kinetics parameters involved in the thermal decomposition of the ethanolamines. Additionally, techniques as SEM, TEM, SAXS and Isotherm Adsorption of N2 were used for the characterization of SBA-15 incorporated with ethanolamine.TEA was the ethanolamine the biggest thermal stability, however, the CO2 absorption is not favorable because the steric impediment. The thermal decomposition of DEA involves the intramolecular reaction, producing MEA and ethylene oxide. The ethanolamines incorporation in SBA-15 increased the thermal stability of the ethanolamines, because part of these substances was in the SBA-15 porous. The experiments of CO2 capture showed that the MEA incorporation in the SBA-15 catalyzed the MEA decomposition process. The MDEA was the ethanolamine that had the major efficiency in the CO2 capture and its thermal stability was considerably increased when this space was incorporated in SBA-15, increasing its CO2 capture potential.

Processos como a purificação do metano (CH4) e a produção de hidrogênio gasoso (H2) envolvem etapas de separação de CO2. Atualmente, etanolaminas como monoetanolamina (MEA), dietanolamina (DEA), metildietanolamina (MDEA) e trietanolamina (TEA) são as substâncias mais utilizadas no processo de separação/captura de CO2 em processos industriais. Entretanto, o uso destas substâncias apresenta alguns inconvenientes devido à alta volatilidade, dificuldade de se trabalhar com material líquido, também ao alto gasto energético envolvido das etapas de regeneração e à baixa estabilidade térmica e química. Com base nessa problemática, esse trabalho teve por objetivo a síntese de um tipo de sílica mesoporosa altamente ordenada (SBA-15) de modo a utilizá-la no processo de captura de CO2. O trabalho foi dividido em quatro etapas experimentais que envolveram a síntese da SBA-15, o estudo do comportamento térmico de algumas etanolaminas livres, síntese e caracterização de materiais adsorventes preparados a partir de incorporação de etanolaminas à SBA-15 e estudo da eficiência de captura de CO2 por esses materiais. Novas alternativas de síntese da SBA-15 foram estudadas neste trabalho, visando aperfeiçoar as propriedades texturais do material produzido. Tais alternativas são baseadas na remoção do surfatante, utilizado como molde na síntese da sílica mesoporosa, por meio da extração por Soxhlet, utilizando diferentes solventes. O processo contribuiu para melhorar as propriedades do material obtido, evitando o encolhimento da estrutura que pode ser ocasionado durante a etapa de calcinação. Por meio de técnicas como TG/DTG, DSC, FTIR e Análise Elementar de C, H e N foi realizada a caracterização físico-química e termoanalítica da MEA, DEA, MDEA e TEA, visando melhor conhecer as características destas substâncias. Estudos cinéticos baseados nos métodos termogravimétricos isotérmicos e não isotérmicos (Método de Ozawa) foram realizados, permitindo a determinação de parâmetros cinéticos envolvidos nas etapas de volatilização/decomposição térmica das etanolaminas. Além das técnicas acima mencionadas, MEV, MET, SAXS e Medidas de Adsorção de N2 foram utilizadas na caraterização da SBA-15 antes e após a incorporação das etanolaminas. Dentre as etanolaminas estudadas, a TEA apresentou maior estabilidade térmica, entretanto, devido ao seu maior impedimento estérico, é a etanolamina que apresenta menor afinidade com o CO2. Diferentemente das demais etanolaminas estudadas, a decomposição térmica da DEA envolve uma reação intramolecular, levando a formação de MEA e óxido de etileno. A incorporação destes materiais à SBA-15 aumentou a estabilidade térmica das etanolaminas, uma vez que parte do material permanece dentro dos poros da sílica. Os ensaios de adsorção de CO2 mostraram que a incorporação da MEA à SBA-15 catalisou o processo de decomposição térmica da mesma. A MDEA foi a etanolamina que apresentou maior poder de captura de CO2 e sua estabilidade térmica foi consideravelmente aumentada quando a mesma foi incorporada à SBA-15, aumentando também seu potencial de captura de CO2. / Processes as methane (CH4) purification from natural gas and gas hydrogenous (H2) production have stages involving CO2 separation. Nowadays, ethanolamine as monoethanolamine (MEA), diethanolamine (DEA), methyldiethanolamine (MDEA) and triethanolamine (TEA) are the substances more used in industrial processes involving CO2 separation/purification. However, the use of these substances has some inconvenient due to high volatility of these species, the inconvenient working with liquid, the use of high energy during the regeneration processes and low chemical and thermal stability. The object of this work was the synthesis of mesoporous ordinated silica (SBA-15) and its use in the CO2 capture process. This work was divided in four experimental stages: SBA-15 synthesis, the study of ethanolamine thermal behavior, the synthesis and characterization of adsorbent materials prepared using SBA-15 and ethanolamine and the study about the efficiency of CO2 capture using these materials. New alternatives for SBA-15 synthesis were studied in this work, due to increase the material proprieties. This study had the objective removing part of the surfactant used as template in mesoporous materials synthesis, using Soxhlet extractor and different solvents. This work contributed to increase the silica proprieties, eviting the shrinkage of silica structure caused by calcination stage. By means of TG/DTG, DSC, FTIR and Elemental Analysis techniques was realized physical-chemical and thermal characterization of MEA, DEA, MDEA and TEA. Kinetics studies using thermalgravimetric isothermal and no isothermal (Ozawa Method) method were used. This study permitted the determination of kinetics parameters involved in the thermal decomposition of the ethanolamines. Additionally, techniques as SEM, TEM, SAXS and Isotherm Adsorption of N2 were used for the characterization of SBA-15 incorporated with ethanolamine.TEA was the ethanolamine the biggest thermal stability, however, the CO2 absorption is not favorable because the steric impediment. The thermal decomposition of DEA involves the intramolecular reaction, producing MEA and ethylene oxide. The ethanolamines incorporation in SBA-15 increased the thermal stability of the ethanolamines, because part of these substances was in the SBA-15 porous. The experiments of CO2 capture showed that the MEA incorporation in the SBA-15 catalyzed the MEA decomposition process. The MDEA was the ethanolamine that had the major efficiency in the CO2 capture and its thermal stability was considerably increased when this space was incorporated in SBA-15, increasing its CO2 capture potential.