Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus agressif et malgré d’importants progrès dans sa prise en charge thérapeutique, la recherche de nouvelles stratégies se poursuit pour les patients non éligibles à la chimiothérapie ciblée ou non répondeurs aux thérapies actuelles. Le laboratoire UMR990 travaille sur une stratégie de radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilisant des ligands ciblant spécifiquement et durablement la mélanine. Parmi ceux-ci la molécule ICF01012 couplée à l’iode 131 induit une inhibition significative de la croissance tumorale de tumeurs murines et de xénogreffes humaines pigmentées, associée à un allongement de la médiane de survie des animaux. Les objectifs de la thèse ont eu pour but i) de réaliser des études de dosimétrie dans un modèle de mélanome humain ii) d’approfondir les mécanismes de réponse à la RIV dans les modèles murins et humains iii) de potentialiser l’effet de cette stratégie par la co-injection de molécules radiosensibilisantes. L’étude dosimétrique réalisée sur le modèle de xénogreffe SK-Mel 3 montre ainsi que la croissance de ces tumeurs, qui possèdent environ 3 fois moins de mélanines que les tumeurs B16, est contrôlée de façon significative par 3 injections successives de 25 MBq. Ceci conforte l’idée d’approche théranostique avec la nécessité de caractériser les lésions d’un patient par imagerie en termes de cibles disponibles pour adapter le traitement. Nous montrons que dans les tumeurs SK-Mel 3, l’augmentation de la quantité de mélanines chez les animaux traités avec [131I]ICF01012 est similaire pour la phéo et l’eumélanine. De façon intéressante dans le modèle B16Bl6, le traitement avec [131I]ICF01012 réduit le nombre de métastases spontanées ou de colonies pulmonaires. Ce traitement est donc performant sur les petites tumeurs ou les cellules circulantes. Les mécanismes associés à la RIV sont superposables avec ceux induits par des irradiations externes à savoir cassures de l’ADN et arrêt de cycle. Les altérations moléculaires sont cependant différentes en fonction du statut du gène p53 des cellules tumorales. Le traitement avec [131I]ICF01012 induit un contrôle tumoral limité dans le temps, l’utilisation de radiosensibilisants est donc d’intérêt. Le coDbait est une petite molécule d’ADN qui mime une cassure double-brin d’ADN et sert ainsi de leurre pour les enzymes de réparation. Les modèles B16Bl6 et SK-Mel 3 ont été traités par [131I]ICF01012 associé à des injections intratumorales de coDbait. Les résultats obtenus sur la croissance tumorale et la survie des animaux montrent que l’association des deux molécules est synergique dans le modèle SK-Mel 3 à croissance lente et additive dans le modèle B16Bl6. Nous avons ainsi montré la possibilité d’augmenter les effets de la RIV dans les modèles précliniques par la déstabilisation des processus de réparation. Des travaux préliminaires montrent également un effet positif des nanoparticules de gadolinium sur l’efficacité d’[131I]ICF01012 dans le modèle B16Bl6. Les mécanismes mis en jeu restent à être définis. En conclusion, nos travaux montrent que la molécule [131I]ICF01012 constitue une thérapie alternative aux traitements conventionnels pour le mélanome métastatique pigmenté. [131I]ICF01012 est en cours de transfert clinique chez l’homme. / Melanoma is a highly aggressive skin cancer and despite the significant progress in its therapeutic management, the research keeps on developing new strategies for non-eligible patients for targeted chemotherapy or without successful therapy. The UMR990 is working on targeted radiotherapy (TRT) using ICF01012 vector labeled with iodine 131, with a high affinity for melanin and therefore for pigmented melanoma. [131I]ICF01012 induces a significant decrease of the tumoral growth in syngenic B16 models and human melanoma xenografts and a significant improvement of the survival median. The aims of the present work were i) to evaluate the dosimetry in human melanoma model, ii) to study mechanisms after TRT injection in xenografts and murin pigmented melanoma, iii) to potentiate the efficiency of this strategy using radiosensitizer. The dosimetric study showed that in SK-Mel 3 model, less pigmented than B16Bl6 tumors, the tumoral growth was significant controlled by 3 successive injections of 25 MBq. The theranostic approach is then necessary to characterize the available quantity of targets in the patient before treatment. The melanin content demonstrated that repeated injections of [131I]ICF01012 in xenografts induced an increase of melanin without any enrichment of the pheomelanin, an oxydant pigment. Interestingly, the treatment with [131I]ICF01012 reduced the number of spontaneous metastases or lung colonies in the B16Bl6 model. This treatment was then effective on small tumors or circulating cells. Consecutive mechanisms to the TRT were similar to those induced by external irradiation: DNA breaks and cell cycle arrest. However, they differed depending on p53 status of tumoral cells. The tumor regression was uncompleted after [131I]ICF01012 treatment and co-injection with radiosensitizers could improve its efficiency. We used small DNA molecules, called coDbait, mimicking the double-strand breaks to trap repairing enzymes. Syngenic model B16Bl6 and xenograft SK-Mel 3 were treated by [131I]ICF01012 and coDbait intratumoral injection. A synergistic effect of the two molecules was observed on SK-Mel 3 model, while the effect was additive in B16Bl6, a model with a fast doubling time. The coDbait destabilized the repairing process after treatment with [131I]ICF01012. Preliminary studies showed a positive effect of gadolinium nanoparticles on the efficiency of [131I] ICF01012 towards B16Bl6 tumors. The mechanisms involved remained to be defined. In conclusion, these data suggest that [131I]ICF01012 is a promising treatment for patients with pigmented metastatic melanoma.

Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre du développement d’un nouvel outil d’analyse et d’exploitation des expérimentations biomécaniques sur corps donnés à la science. Ces expérimentations pleine échelle, comme la reconstitution complète d’un accident réel, ou dit ‘fractionné’, comme l’investigation du comportement mécanique d’une articulation ou la validation d’un modèle éléments finis, utilisent des corps entier ou des segments anatomiques. L’exploitation de ces essais englobe l’analyse des résultantes accélérométriques et des vidéos rapides. Dans tous les cas l’objectif est de saisir les mécanismes lésionnels mis en jeu : si l’autopsie finale donne le bilan complet des lésions provoquées par l’essai expérimental, il est souvent complexe de retrouver la séquence chronologique d’apparition des lésions, voire de localiser anatomiquement cette lésion. Les méthodes actuelles souffrent d’un manque dans l’identification des lésions sur le traitement du signal : l’identification et la localisation temporelle d’une lésions sur un signal permettrait d’affiner la compréhension des mécanismes de destructions du corps humain et de compléter la validation des modèles éléments finis du corps humain. Les signaux accélérométriques issus de la biomécanique de chocs étant non stationnaires et fortement transitoires c’est vers le traitement du signal temps-fréquence que nous somme allé chercher de quoi localiser et discriminer l’apparition d’une lésion sur un signal. C’est plus précisément à partir de la transformée en ondelette continue que nous avons définit un critère de force de transitoire : un scalaire dépendant du temps reflète l’aspect transitoire du signal sur la bande fréquentielle supérieur du spectre temps-fréquence. Cette utilisation simple de la transformée temps échelle va être appliquée à deux structures critiques en biomécanique : le thorax, en tant que structure supportant les organes vitaux et faisant l’objet de moyen de protection spécifique, et le membre inférieur, en tant que premier segment anatomique touché en choc piéton. Dans le cas du thorax, le critère d’estimation de la force d’un transitoire a permis de cartographier de trajet d’un signal transitoire généré par la fracture d’une côte : ce résultat critique permettra de réduire l’instrumentation en biomécanique du thorax tout en en améliorant l’efficacité en terme de détection et localisation de fracture. Dans le cas du membre inférieur, le critère en transitoire a permis de discriminer les signaux transitoires provoqués par une fracture osseuse de ceux provoqué par une avulsion ligamentaire. L’accès à la distinction os/ligament est une avancée majeure dans l’exploitation des expérimentations biomécaniques sur le membre inférieur : les lésions pourront être associées plus facilement à une source lésionnelle et l’accès potentiel à l’état lésionnel de l’articulation du genou permettra de compléter la validation d’un modèle éléments finis. En conclusion cette thèse pose les bases de l’application de méthodes temps échelle à la biomécanique des chocs et permet d’analyser les signaux transitoires générés par les lésions pour améliorer leur localisation anatomique et temporelle. Ce travail très investigatoire devrait permettre de mettre au point un véritable outil d’exploitation expérimental à l’avenir. / This work introduces a new tool to be used in biomechanical experiment based on human surrogates. Those xperiments need human bodies or anatomic segments. They can be ‘full scale’when dealing with crash reconstruction or ‘sub system’ when dealing with any investigation that focuses on mechanical behavior of biological structure. Actual means of post processing of these experiments include accelerometers signal processing, necropsy and fast video recording. The objectives are usually to understand all injury mechanisms. The final necropsy indicates a listing of all injuries sustained by a human surrogate and an important issue is to recover the chronology of these injuries. Current signal post processing methods lack any injury identification system. Accelerometric signals recorded during impact biomechanical tests are definitely non stationary. We propose to use an approach based on time frequency visualization in order to detect and characterize any injury occurrence within those signals. More precisely we applied continuous wavelet transform and introduced a new criterion that quantifies any transient, or singularity, of the signal: we made the hypothesis that singularities are images of injury occurrence. The quantification of the singularity is calculated from the amount of high frequency contained in the signal. The criterion is applied to two anatomical structures of the human body. Firstly on the thorax, as it supports all vital organs and it is the object of intense safety system development. Secondly the criterion is applied on the lower limb, as it s the primary impacted structure during car/pedestrian collision. The application of the transient criterion to the thorax showed that transient signal caused by rib fractures can be tracked down. The knowledge of the path of the transient signal through the thorax lead to a better understanding of the injury mechanism of the rib. Detection and localization of the fracture rib is then improved and further instrumentation for similar biomechanical test could be tremendously reduced in the future. In the case of the lower limb, the transient criterion was used to localize in time any injury occurrence. Moreover the criterion enabled to discriminate ligament failure from bone fracture. This differentiation gives access to the chronology of injury occurrence during sub system impact test or full scale car crash reconstruction. The knowledge of such an internal chronology can lead to car improvement and further validation tool for finite element modes. In conclusion this work introduces a new application of time scale representation to impact biomechanics. Transient signals coming from injury can be localized in time and the origin of the injury can be determined. This preliminary study can be further completed to build an actual tool for the post processing and exploitation of impact biomechanical experiments.

Cette thèse a pour but d'identifier et de préciser les processus biotiques et abiotiques qui contrôlent le comportement du Ca et plus spécifiquement le fractionnement des isotopes du Ca à l'interface géosphère-biosphère-hydrosphère en combinant différentes études expérimentales (hydroponiques et microcosmes). Les résultats obtenus lors des expérimentations hydroponiques ont permis d'identifier 3 niveaux de fractionnement des isotopes du Ca au sein des végétaux, ces 3 niveaux de fractionnement sont induits par des mécanismes physico-chimiques qui enrichissent les organes de végétaux en 40Ca.Les résultats des expérimentations hydroponiques montrent également que l'évolution de la composition isotopique du Ca de la solution nutritive et des plantes suit une loi de fractionnement des isotopes du Ca à l'équilibre (αplantes/solution nutritive = 0,99858). Les expérimentations abiotiques en microcosmes, quant à elles, indiquent que la dissolution de l'apatite par des acides organiques ou inorganiques n'influence pas la signature isotopique en Ca de la phase dissoute résultante. À l'inverse, lors des expérimentations biotiques en microcosmes, seule l'action combinée des racines de pins et des bactéries sur un substratum d'apatite enrichit la solution qui percole en 44Ca de 0,22‰.

Cette thèse a pour but d’identifier et de préciser les processus biotiques et abiotiques qui contrôlent le comportement du Ca et plus spécifiquement le fractionnement des isotopes du Ca à l’interface géosphère-biosphère-hydrosphère en combinant différentes études expérimentales (hydroponiques et microcosmes). Les résultats obtenus lors des expérimentations hydroponiques ont permis d’identifier 3 niveaux de fractionnement des isotopes du Ca au sein des végétaux, ces 3 niveaux de fractionnement sont induits par des mécanismes physico-chimiques qui enrichissent les organes de végétaux en 40Ca.Les résultats des expérimentations hydroponiques montrent également que l’évolution de la composition isotopique du Ca de la solution nutritive et des plantes suit une loi de fractionnement des isotopes du Ca à l’équilibre (αplantes/solution nutritive = 0,99858). Les expérimentations abiotiques en microcosmes, quant à elles, indiquent que la dissolution de l’apatite par des acides organiques ou inorganiques n’influence pas la signature isotopique en Ca de la phase dissoute résultante. À l’inverse, lors des expérimentations biotiques en microcosmes, seule l’action combinée des racines de pins et des bactéries sur un substratum d’apatite enrichit la solution qui percole en 44Ca de 0,22‰. / The aim of this thesis is to identify and to specify biotic and abiotic processes affecting the Ca behavior and specifically the Ca isotope fractionation at the geosphere/biosphere/hydrosphere interface by combining different experimental studies (hydroponic and microcosm).Results of hydroponic experiments allow to identify three Ca isotopic fractionation levels, which are driven by physico-chemical mechanisms and enrich the plant organs in the light 40Ca isotope. Moreover, the evolution of Ca isotopic composition of nutrient solution and plants follow an equilibrium law (αplants/nutrient solution = 0.99858).Abiotic column experiments show no Ca isotopic fractonation during apatite disolution, whatever the nature of the acid (mineral or organic). At the opposite, during biotic microcosm experiments, only the combined action of roots of scots pines and bacteria on apatite substratum enrich the percolate solution in heavy 44Ca of 0.22‰.

Face à l'émergence de la technologie laser sur les champs de bataille, la protection du combattant face à de potentielles agressions thermiques doit être assurée. Le contexte de cette étude, supportée par le ministère de la Défense, concerne principalement les interactions laser-peau (nue) et plus particulièrement la lésion qui peut en résulter : la brûlure. Afin d'observer les effets d'une telle agression sur ce matériau biologique, un modèle animal (le porc, dont la peau est très similaire à celle de l'Homme) est étudié selon trois longueurs d'onde. Se basant sur des études antérieures réalisées dans notre laboratoire ainsi que sur des recherches bibliographiques et considérant les résultats obtenus in-vivo, un modèle mathématique simulant les transferts de chaleur dans la peau soumise à des rayonnements lasers infrarouges est développé. Sa validation, à l'aide des expérimentations, permet de prédire les lésions que pourraient engendrer divers types d'agressions lasers sur le bras, le visage et sur la paume de la main. En complément, une étude est menée afin d'identifier un des paramètres clés de la modélisation : la diffusivité thermique d'un matériau biologique. Pour ce faire, considérant le cadre des méthodes périodiques, une analyse de sensibilité est effectuée pour désigner les paramètres dont les incertitudes influencent particulièrement les résultats et pour concevoir de manière optimale un banc expérimental dédié à l'identification. Enfin, les comparaisons, entre les résultats obtenus expérimentalement (avec les différents lasers) et ceux simulés, sont discutées et les perspectives de ces recherches sont présentées.

Un nouveau concept de stockage inter-saisonnier par absorption de l'énergie solaire pour l'habitat est développé dans cette thèse. Le processus est présenté et décrit. L'étude de la capacité de stockage, du rendement, de la pression de fonctionnement, du besoin de température pour l'énergie solaire, de la température possible pour le chauffage du bâtiment, des critères de sécurité et du coût des matériaux de sept couples d'absorption: CaCl2/H2O, Glycérine/H2O, KOH/H2O, LiBr/H2O, LiCl/H2O, NaOH/H2O et H2O/NH3 est effectuée à l'aide d'une simulation statique. Un prototype de démonstration de la faisabilité de ce concept innovant avec le couple CaCl2/H2O a été conçu, dimensionné et construit. Il est issu d'une optimisation minimisant le nombre de composants du système. Des expérimentations ont été effectuées à différentes conditions de fonctionnement. Les performances thermodynamiques et les différents problèmes du prototype sont analysés. Comme les résultats expérimentaux sont influencés par plusieurs facteurs tels que la présence d'air dans le système (en particulier pour la phase d'absorption), la précision des capteurs et des facteurs humains lors de l'opération, pour une meilleure compréhension du processus, une simulation dynamique est développée. Le fonctionnement optimal du prototype est alors étudié. Une simulation globale annuelle est effectuée afin d'étudier le fonctionnement annuel du système de stockage inter-saisonnier en lien avec un système solaire et un bâtiment. Les modèles du système de stockage, d'un capteur solaire, d'un bâtiment et des conditions météorologiques sont couplés. Les caractéristiques : pressions, températures, masses, fractions massiques, puissances échangées, rendements, capacités de stockage, etc. du système de stockage sont présentés et analysés.

Dans cette recherche, on construit un modèle simplifié en basses et moyennes fréquences de complexes insonorisants (habillages) de l'industrie automobile à partir d'un élément élastoacoustique stochastique. Le modèle simplifié moyen est issu d'une extension de la théorie des structures floues et dépend de trois paramètres physiques : densité modale, amortissement et masse participante. Le modèle simplifié stochastique qui prend en compte les incertitudes de modèle et de données est construit en utilisant une approche probabiliste non paramétrique et dépend de trois paramètres de dispersion. Le modèle simplifié de l'habillage est implémenté dans un modèle vibroacoustique stochastique industriel d'automobile. Deux problèmes inverses sont résolus à l'aide d'une base de données expérimentales sur véhicules construite en parallèle et permettent d'identifier les paramètres du modèle complet. L'analyse des résultats permet de valider les développements théoriques et la méthodologie proposée

Les puces sont des arthropodes hématophages obligatoires. L’importance des puces en santé publique humaine est surtout liée à leur capacité de transmission d’agents de maladies infectieuses. La présence de ces agents infectieux dans certaines régions et leur association avec différentes espèces de puces restent peu étudiées dans certains endroits du monde. Dans cette étude, nous avons analysé par outils épidémiologiques, microbiologiques et moléculaires, la présence de bactéries zoonotiques émergentes chez des puces collectées sur des animaux domestiques et sauvages en France, sur l’île de Tahiti, sur l’île de Bornéo, au Laos et en Algérie. Grâce à nos investigations, nous avons contribué à enrichir la carte de répartition des bactéries véhiculées par les puces.La deuxième partie de notre travail a été initié par la détection dans des puces de Bartonella quintana , alors que cette bactérie est connue pour être habituellement transmise par les poux de corps. Nous avons donc décidé d’étudier cette relation entre les puces et Bartonella quintana. Pour réaliser cette étude, nous avons mis en place un protocole d’élevage sur membrane artificielle de puces de l’espèce Ctenocephalides felis. Il s’agit du deuxième en Europe. Nous avons ensuite mis au point un système de confinement pour les puces infectées. Enfin, nous avons développé un modèle expérimental d’infection des puces par B. quintana. Les résultats préliminaires démontrent un pouvoir d’acquisition de cette bactérie par les puces C. felis et son élimination dans les fèces, qui sont en général la source de contamination des humains par les bartonella. / Fleas are found worldwide on mammals and birds, and are vectors of several zoonoses of public health importance. Consequently, flea-borne infections are emerging or reemerged throughout the world, and their incidence is on the rise. Yet their occurrence in some regions and their association with different flea species remain poorly studied in several countries in the world. We analyzed by epidemiological, microbiological and molecular tools the emerging zoonotic bacteria in fleas collected from wild and domestic animals in France, Tahiti Island, Borneo Island, Laos and Algeria. Through our investigations, we have helped to enrich the map of distribution of bacteria carried by fleas.Although the body louse is considered the main vector of B. quintana, the recent reports of the presence of B. quintana DNA in cat fleas (Ctenocephalides felis) and in human fleas (Pulex irritans) were reported. To evaluate the relationship between the fleas and B. quintana, including studies of maintenance and transmissions of B. quintana, require the use of large numbers of live laboratory-raised fleas. A protocol of maintenance and containment of laboratory un-infected and infected fleas were established. Subsequently, we developed an experimental model of infection fleas by B. quintana that is in progress. The preliminary results show a power of acquisition of this bacterium by C. felis fleas.

Les entreprises investissent de larges sommes dans la fidélisation de leur clientèle. La raison en est simple : les clients fidèles font partie des plus profitables pour les entreprises. Il est donc essentiel de comprendre ce qui amène les consommateurs à être fidèles. La recherche a ainsi considérablement étudié les antécédents de la fidélité à la marque. Ceux-ci peuvent être divisés en trois classes : les antécédents liés à la catégorie de produit, ceux liés au marketing mix du produit et ceux liés au consommateur. Cependant, et malgré l’intérêt des chercheurs pour ces questions, une étude plus approfondie est nécessaire du fait de la mutation des marchés ces dernières décennies. Un des changements les plus marquants est le développement des marques de niche. Le but de cette thèse est ainsi de mieux comprendre ce qui amène les consommateurs à être fidèle à la lumière de ces marques de niche. Nous étudions plus particulièrement les marques bio et de distributeur. Cette thèse comporte quatre études, chacune s’intéressant à une classe particulière d’antécédents. Nos résultats nous permettent, tout d’abord, de réexaminer l’effet de certains antécédents grâce à des données de panel récentes. Ils nous donnent ensuite des indications sur les effets des marques de niche sur la fidélité à la marque. Plus précisément, ils démontrent que le développement des marques de niche a un effet sur la fidélité à un niveau agrégé. De la même façon, on observe un effet modérateur du type de marques de niche sur l’effet de certains antécédents. Nous discutons les implications théoriques, méthodologiques et managériales de ces résultats. / Firms invest heavily in building and maintaining relationships with their customers. This is due to loyal customers being among the most profitable ones for firms. It is thus essential for managers and researchers to understand what drives customers to become loyal. Researchers have investigated brand loyalty antecedents at great length. These antecedents can be divided in three classes: product category, marketing mix and customer-related ones. Despite the large body of research on these antecedents, an update is necessary as markets have been changing in the last decades. One of the major changes has been the apparition and proliferation of niche brands (such as organic and private label brands) that are positioned to serve segments of consumers with specific needs. The aim of this Ph.D. research is to fill these gaps and get a better understanding of what influences brand loyalty in the light of niche brands’ development. We specifically focus on two types of niche brands: organic and private label brands. This Ph.D. research is comprised of four studies, each one investigating one class of antecedents. Our results first enable us to reassess the effect of certain antecedents of brand loyalty using recent panel purchase data. It also gives us some insights on the role of niche brands. It shows that the proliferation of niche brands and more specifically the proliferation of private label brands has an effect on brand loyalty at an aggregate level. In the same way, niche brands have a moderating effect on the impact of some antecedents of brand loyalty. Theoretical, methodological and managerial implications of these findings are discussed.