O AVC está entre a principais causas de mortalidade e disfuncionalidade no mundo. A recuperação da função motora pós-AVC é normalmente incompleta; uma vez que as terapias atuais tem impacto limitado na promoção da plasticidade cerebral. Novas abordagens que podem intensificar a plasticidade cerebral têm sido estudadas para melhorar a reabilitação motora pós- AVC, entre eles a fluoxetina e a estimulação magnética transcraniana (EMTr) alcançaram resultados promissores. Portanto, nós conduzimos um ensaio clínico exploratório randomizado, duplo-cego, placebo controlado, avaliando os efeitos da combinação da EMTr em baixa frequência com a fluoxetina para aumentar a função motora do membro superior em pacientes com AVC. Vinte e sete pacientes hemiplégicos secundários a AVC isquêmico que apresentaram o evento nos últimos 2 anos foram randomizados em três grupos: EMTr ativa + fluoxetina, sham EMTr + fluoxetina e placebo (sham EMTr + fluoxetina placebo). Os participantes receberem 18 sessões (10 sessões diárias seguidas de 8 sessões semanais) de EMTr a 1 Hz sobre o córtex motor primário (M1) do hemisfério não afetado, combinadas com 90 dias de fluoxetina (20 mg/dia). As escalas de Jebsen Taylor (JTHF) e Fugl-Myer (FMA) foram utilizadas. Além disso, desfechos secundários incluíram questionário de segurança e comportamentais. Nossos resultados demonstraram melhora significativa na FMA e JTHF após o tratamento nos três grupos. Após ajustar para o tempo desde o evento isquêmico houve um aumento significativo na melhora da função motora de acordo com o JTHF no grupo que combinou EMTr ativa + fluoxetina quando comparados os grupos placebo ou fluoxetina exclusivamente. Essa análise mostrou uma melhora menos significativa na função motora no grupo fluoxetina quando comparada com o grupo placebo quando avaliada pelo JTHF (p=0.038) e pelo FMA (p=0.039), sugerindo um efeito potencialmente prejudicial da medicação ativa quando comparada com o placebo. Por fim, observamos que os desfechos de humor, função cognitiva e a segurança não foram significativos. A combinação da EMTr com a fluoxetina demonstrou melhoras significativas na função motora pós-AVC quando comparada com placebo, a terapia exclusiva com fluoxetina parece causar um efeito negativo / Stroke is among the leading causes of mortality and disability worldwide. Post stroke recovery of motor function is usually incomplete; these poor effects are believed to be due to the limited impact of current therapies in promoting brain plasticity. Novel approaches that can enhance brain plasticity have been studied to improve motor rehabilitation after stroke, among them fluoxetine and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) yielded promising results. Therefore, we conducted a randomized, double-blinded, sham-controlled, exploratory trial evaluating the effects of the combination of low-frequency rTMS and fluoxetine to increase upper limb motor function in stroke patients. Twenty-seven hemiplegic ischemic stroke patients within 2 years post event were randomized into three groups: active rTMS+fluoxetine, sham rTMS+fluoxetine, or placebo (sham rTMS+ placebo fluoxetine). Participants received 18 sessions (10 daily sessions followed by 8 weekly sessions) of 1Hz rTMS applied over the primary motor cortex (M1) over the unaffected hemisphere combined with 90 days of fluoxetine (20 mg/day). A blinded rater assessed motor function as indexed by Jebsen Taylor hand function (JTHF) and Fugl-Myer (FMA) scales. Additional secondary outcomes included safety and behavioral questionnaires. Our results showed a significant improvement in FMA and JTHF post treatment in all three groups. After adjusting for time since stroke there was a significantly larger improvement in motor function as indexed by JTHF seen in the combined active rTMS+fluoxetine group when compared to placebo and fluoxetine only groups. Additionally, this analysis showed significant less improvement in motor function in the fluoxetine group when compared to placebo group as indexed by JTHF (p=0.038) and FMA (p=0.039); consequently, suggesting a potential detrimental effect of the active medication when compared to placebo. Lastly, we observed that mood, cognitive performance and safety outcomes were not significantly. Despite establishing that the combination of TMS and fluoxetine leads to higher/greater improvements in motor function post stroke when compared to placebo, solely therapy with fluoxetine seemed to lead to a negative effect and thus it is plausible to believe that the benefit observed in the combined group is more likely due to the effects of TMS intervention

O uso acentuado de fármacos e de produtos de higiene e cuidados pessoais por grande parcela da população e a conseqüente e contínua entrada dos mesmos no ambiente gera uma necessidade cada vez maior de se investigar a presença, o comportamento e os efeitos causados à biota aquática, bem como novas formas de tratamento para efluentes contendo tais substâncias. O cloridrato de fluoxetina é um princípio ativo utilizado em tratamentos de distúrbios depressivos e de ansiedade. Enquanto o surfactante dodecilsulfato de sódio está presente em diversos produtos de limpeza e de cuidados pessoais. O presente estudo teve como enfoque avaliar a toxicidade aguda do cloridrato de fluoxetina, dodecil sulfato de sódio bem como a mistura de ambos frente aos organismos aquáticos Hyalella azteca, Daphnia similis e Vibrio ficheri. A redução da toxicidade do cloridrato de fluoxetina e da mistura após tratamento com radiação ionizante, proveniente de acelerador industrial de elétrons, também foi objeto de estudo. Para Daphnia similis os valores médios de CE5048h encontrados para o fármaco, o surfactante e a mistura não irradiados foram de 14,4 %, 9,62% e 13,8%, respectivamente. Após irradiação das substâncias, a dose de 5 kGy se mostrou a mais efetiva, resultando em valores médios de CE5048h de 84,60% e >90 %, para o fármaco e para a mistura respectivamente. Para Hyalella azteca foram realizados ensaios de toxicidade aguda para coluna d\'água com duração de 96 horas, cujas médias dos valores de CE5096h encontradas para o fármaco, o surfactante e a mistura não irradiados foram de 5,63 %, 19,29 %, 6,27 %, respectivamente. Para o fármaco e mistura irradiados com a dose de 5 kGy, foram de 69,57% e 77,7 %, respectivamente. Para Vibrio ficheri os ensaios de toxicidade aguda para o fármaco não tratado e para o fármaco irradiado com 5 kGy geraram valores de CE5015min de 6,9 % e 32,88 %, respectivamente. Tais resultados evidenciaram a redução da toxicidade das subtâncias - teste após irradiação. / The use of pharmaceuticals and personal care products and the consequent and continuous input of this substances in the environment generates an increasing need to investigate the presence, behavior and the effects on aquatic biota, as well as new ways to treat effluents containing such substances. Fluoxetine hydrochloride is an active ingredient used in the treatment of depressive disorders and anxiety. As the surfactant sodium dodecyl sulfate is present in many cleaning and personal care products. The present study aimed on assessing the acute toxicity of fluoxetine hydrochloride, sodium dodecyl sulfate and the mixture of both to the aquatic organisms Hyalella azteca, Daphnia similis and Vibrio ficheri. Reducing the toxicity of fluoxetine and the mixture after treatment with ionizing radiation from industrial electron beam accelerator has also been the focus of this study. For Daphnia similis the average values of CE5048h found for the non-irradiated drug, surfactant and mixture were 14.4 %, 9.62 % and 13.8 %, respectively. After irradiation of the substances, the dose 5 kGy proved itself to be the most effective dose for the treatmet of the drug and the mixture as it was obtained the mean values for CE5048h 84.60 % and > 90 %, respectively. For Hyalella azteca the acute toxicity tests were performed for water column with duration of 96 hours, the mean values for CE5096h found for the drug, the surfactant and the mixture non-irradiated were 5.63 %, 19.29 %, 6.27 %, respectively. For the drug fluoxetine and the mixture irradiated with 5 kGy, it was obtained 69.57 % and 77.7 %, respectively. For Vibrio ficheri the acute toxicity tests for the untreated drug and the drug irradiated with 5 kGy it was obtained CE5015min of 6.9 % and 32.88 % respectively. These results presented a reduction of the acute toxicity of the test-substances after irradiation.

As evidências da contaminação das águas por resíduos de medicamentos e seus subprodutos levou esse grupo de resíduos a compor a lista de poluentes orgânicos emergentes, como consequência da expansão do uso de medicamentos, como o antidepressivo cloridrato de fluoxetina e o anti-inflamatório diclofenaco. Diversos Processos Oxidativos Avançados vêm sendo aplicados para a degradação destes compostos. Dentre eles, o processo de irradiação com feixe elétrons obteve bons resultados na remoção de toxicidade e degradação de fármacos. O presente estudo consistiu em aplicar radiação ionizante como uma possível tecnologia para degradar os fármacos em águas. A irradiação de solução aquosa contendo os fármacos foi aplicada usando acelerador de elétrons, cuja eficiência foi discutida mediante análises químicas (Cromatografia Líquida Ultra Rápida e Carbono Orgânico Total (COT)), ecotoxicológicas (ensaios de toxicidade com Vibrio fischeri e Daphnia similis) e biológicas (Ensaios Respirométricos). Os resultados de COT indicaram mineralização não significativa dos compostos, mesmo sendo observada degradação máxima de 99,9% para o diclofenaco e 55% para o cloridrato de fluoxetina na mistura (1:1) em 5.0 kGy. Foi observada toxicidade aguda dos fármacos, sendo mais acentuada para a fluoxetina, seguido do diclofenaco e, finalmente, da mistura para V. fischeri. Quando D. similis foram empregadas nessa avaliação, a ordem de toxicidade foi de fluoxetina, a mistura de ambos os medicamentos e do diclofenaco. Além disso, foi observada remoção de toxicidade nas amostras irradiadas em todas as doses aplicadas para a bactéria V. fischeri, com maior eficiência de remoção de toxicidade de 55%, em 5 kGy, na mistura dos dois fármacos. Para a D. similis, foi observada remoção significativa de toxicidade da mistura apenas na dose 2,5 kGy. Os ensaios respiroétricos não indicaram biodegradabilidade após o tratamento. / The evidence of water contamination by pharmaceuticals and byproducts residues took them to the list of wastewater emerging organic pollutants, as a result of expansion in drug usage. Fluoxetine hydrochloride antidepressant and diclofenac anti-inflammatory are good examplex. Several Advanced Oxidation Processes have been applied for degradation of these compounds. Among them, the electron beam irradiation process obtained good results in the removal of toxicity and degradation of pharmaceutical. The present study aimed to apply ionizing radiation as a possible technology to degrade the pharmaceutical in water. Irradiation of aqueous solution containing the pharmaceutical was applied using electron accelerator, whose efficiency was discussed through Chemical Analysis, COT, ecotoxicological (Toxicity Testing using Vibrio fischeri and Daphnia similis) and biological measurements (respirometric tests). The COT results indicated not significant mineralization of the compounds. It was observed maximum degradation of 99.9% for diclofenac and 55% for fluoxetine hydrochloride in a mixture solution (1:1) at 5.0 kGy. Regarding ecotoxicity, acute effects were more pronounced for fluoxetine, followed by diclofenac and finally the mixture, to Vibrio fischeri. When Daphnia similis were exposed fluoxetine was more toxic, followed by the mixture of both products and the third was diclofenac. Furthermore, radiation effects for removing toxicity was more effective with V. fischeri bacterium, all applied doses and > 55% removal of toxicity at 5 kGy (in the mixture). To D. similis, toxicity removal was effective when treated with 2.5 kGy ( mixture). No improvements in biodegradability was obtained by radiation ( respirometric tests).

A saúde do meio ambiente vem sendo comprometida devido ao descarte incorreto de produtos e seus subprodutos. Dentre os contaminantes emergentes encontram-se os fármacos, causadores de problemas ambientais por serem descartados no meio ambiente através dos efluentes. As técnicas convencionais de tratamento são insuficientes na remoção de diversos fármacos, por apresentarem resíduos resistentes e baixa biodegradabilidade. Sendo assim os processos oxidativos avançados vêm sendo estudados como alternativa para o tratamento de diferentes tipos de efluentes. O objetivo desse trabalho foi aplicar o processo de irradiação com feixe de elétrons para reduzir os efeitos tóxicos do propranolol, e de sua mistura com cloridrato de fluoxetina, em solução aquosa. Foram realizados ensaios ecotoxicológicos com o fármaco propranolol, e de sua mistura com o cloridrato de fluoxetina, utilizando como organismos-teste o microcrustáceo Daphnia similis, e a bactéria Vibrio fischeri. Observamos que o organismo D. similis mostrou-se mais sensível as amostras de fármacos quando comparado à bactéria V.fischeri. Após serem submetidas ao tratamento com radiação ionizante, todas as doses aplicadas para o propranolol e a mistura, mostraram significativa redução de toxicidade, tendo como organismo-teste D. similis. Para a bactéria V. fischeri apenas na dose de 5,0 kGy foi verificada a redução da toxicidade para o fármaco propranolol. Quanto à mistura dos fármacos, apenas as doses de 2,5 e 5,0 kGy apresentaram eficiência de remoção da toxicidade. A dose 5,0 kGy mostrou-se a melhor, apresentando redução de 79,94% para D. similis, e 15,64% para V. fischeri, quando expostas ao fármaco propranolol. Quanto à mistura, apresentou 81,59% e 26,93%, para D.similis e V.fischeri, respectivamente. / Environmental health has been damage due to incorrect disposal of products and by-products. Among emerging pollutants it is possible to account with several pharmaceuticals, causing those problems when disposed in the environment by effluents. Conventional processing techniques are insufficient in removal of the pharmaceuticals, for having resistant waste and low biodegradability. Thus the advanced oxidation processes have been studied as an alternative for the treatment of different types of effluents. The objective of this study was to apply the process of irradiation with electron beam in order to reduce the toxic effects of propranolol, and the mixture with fluoxetine hydrochloride in aqueous solution. Ecotoxicological tests conducted with propranolol, and the mixture with fluoxetine hydrochloride, for Daphnia similis microcrustacean, and the Vibrio fischeri bacterium. It was observed that D. similis was more sensitive to propranolol drug and to the mixture, when compared to bacterium V.fischeri. After being subjected to the treatment with ionizing radiation, all applied doses to the propranolol and the mixture, showed significant reduction of toxicity, for D. similis. Different were the results for V. fischeri, when only 5.0 kGy reduced toxicity to propranolol. The mixture of pharmaceuticals required 2.5 and 5.0 kGy for reducing toxicity. 5.0 kGy showed the best removal efficiency for toxicity: 79.94 % for D. similis and 15.64 % for V. fischeri, when exposed to propranolol. The mixture reduction eficacy were 81.59 % and 26.93 % for D.similis and V.fischeri, respectively.

A ampla utilização de medicamentos, a falta de gerenciamento na produção e no descarte desses produtos, bem como a dificuldade na remoção de resíduos de fármacos das águas residuais durante as fases do tratamento de efluentes tem causado a liberação destes micropoluentes nos recursos hídricos. O cloridrato de fluoxetina, conhecido comercialmente como Prozac®, tem sido muito utilizado em diversos países. Estudos demonstram sua presença no meio ambiente e o potencial de danos que este fármaco pode causar à biota. Desta forma, este trabalho estudou uma tecnologia de tratamento (POA - Processo Oxidativo Avançado) utilizando-se radiação ionizante, proveniente de um acelerador de elétrons, para a degradação do fármaco cloridrato de fluoxetina em solução aquosa e na mistura com esgoto doméstico. Após a irradiação foram feitas análises químicas na solução aquosa do fármaco com Espectrofotometria UV/VIS, Cromatografia Líquida Ultra Rápida (detectores UV/VIS e fluorescência) e quantificação do Carbono Orgânico Total (COT). Também foram empregados ensaios de toxicidade aguda (Daphnia similis e Vibrio fischeri) e crônica (Ceriodaphnia dubia). A eficiência na degradação do fármaco foi superior a 98,00% na menor dose de radiação (0,5 kGy), porém houve baixa taxa de mineralização para as doses aplicadas neste estudo. Para a Daphnia similis na dose de 0,5 kGy houve eficiência de 83,75% na redução da toxicidade do cloridrato de fluoxetina e 87,24% para 5,0 kGy, houve eficiência de 100,00% na redução da toxicidade para o esgoto doméstico e para a mistura (CF + esgoto) 79,32% na dose de 5,0 kGy. A eficiência para a Vibrio fischeri foi de 17,26% (melhor eficiência na dose de 5,0 kGy) e após a correção do pH das amostras a melhor eficiência foi para 20,0 kGy (26,78%), para o esgoto e para a mistura as eficiências ficaram em torno dos 20,00% para todas as doses de radiação aplicadas. Em relação a toxicidade crônica para Ceriodaphnia dubia a eficiência foi de 97,50% para 5,0 kGy. Verificou-se que a Ceriodaphnia dubia possui maior sensibilidade ao fármaco, seguido da bactéria Vibrio fischeri e por fim a Daphnia similis. / Extensive use of drugs, lack of management in the production and disposal of these products as well as the difficulty in removing residues of pharmaceuticals during wastewater treatment phases imply the release of these micropollutants in water resources. Fluoxetine hydrochloride, known commercially as Prozac®, have been often used in many countries. Studies demonstrate their presence in the environment and potential damage that this drug may cause the biota. Therefore, this paper studied a treatment technology (AOP - Advanced Oxidative Process) using ionizing radiation from an electron accelerator, for the degradation of the drug fluoxetine hydrochloride in aqueous solution and mixed with domestic sewage. After irradiation at aqueous solution chemical analyzes at the drug were done using spectrophotometry UV/VIS, Ultra Fast Liquid Chromatography (detectors UV/ VIS and fluorescence) and quantification of Total Organic Carbon (TOC). Acute toxicity tests (Daphnia similis and Vibrio fischeri) and chronic (Ceriodaphnia dubia) were employed. The efficiency for the degradation of the drug was greater than 98.00% at the lowest absorbed dose of radiation (0.5 kGy), however there was low rate of mineralization to the doses applied in this study. The efficiency reduction of toxicity was 83.75% using Daphnia similis at 0.5 kGy of absorbed dose and 87.24% at 5.0 kGy to fluoxetine hydrochloride, efficiency was 100.00% in reducing toxicity to domestic sewage and the mixture (CF + sewage) was 79.32% at a dose of 5.0 kGy. The efficiency to Vibrio fischeri was 17.26% (better efficiency at the dose of 5.0 kGy) and after correction of pH to a better performance was 20.0 kGy (26.78%), for sewage and mixture efficiencies were about 20,00% for all doses of radiation applied. In relation to chronic toxicity effects to Ceriodaphnia dubia efficiency was 97.50% at 5.0 kGy. It was verified that Ceriodaphnia dubia is more sensitive to the drug, followed by the bacterium Vibrio fischeri and finally Daphnia similis.

A fluoxetina, fármaco inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), tem sido amplamente utilizada no tratamento da depressão. Este antidepressivo possui diversos efeitos sobre o sistema cardiovascular podendo alterar a função cardíaca e a inibição da função de diversos receptores e canais iônicos diretamente envolvidos na regulação do tônus vasomotor. Crestani et al. (2011) demonstraram que ratos tratados cronicamente com fluoxetina exibem aumento da pressão arterial e redução do componente simpático do baroreflexo. Estes resultados sugerem aumento do tônus vasomotor e desequilíbrio de fatores responsáveis por sua regulação. A hipótese do trabalho é que o tratamento crônico com fluoxetina aumentará a reatividade vascular a estímulos contráteis e diminuirá para estímulos relaxantes. Portanto o objetivo do presente trabalho foi investigar se o tratamento crônico com fluoxetina promove alterações de reatividade no leito mesentérico arterial isolado de ratos e em artérias mesentéricas isoladas. Foram utilizados ratos Wistar (230-270 gr) divididos em 2 grupos: (I) veículo (água por 21 dias) e (II) fluoxetina crônico (fluoxetina 10 mg/kg/dia por 21 dias na água de beber). Protocolos de reatividade vascular da artéria mesentérica de resistência e do leito arterial mesentérico (LAM), de expressão gênica e proteica de componentes das vias de sinalização envolvidos nestas respostas foram realizados. O tratamento crônico com fluoxetina promoveu redução da resposta contrátil a fenilefrina. Este resultado foi associado a uma menor expressão de tirosina hidroxilase e recaptação de noradrenalina nas terminações simpáticas do LAM. A sinalização da ERK1/2 também foi diminuída. Em contraste, houve aumento da resposta contrátil ao cloreto de potássio, sem alteração da contração a estimulação elétrica periarterial. O tratamento com fluoxetina promoveu ainda aumento de óxido nítrico (NO), maior fosforilação do resíduo serina1177 da eNOS e sensibilidade dos canais para K+ ativados por ATP (KATP). Em conclusão, a fluoxetina promove redução da resposta contrátil no LAM devido ao aumento de NO e participação de canais para K+. Além disso, a regulação negativa da liberação de noradrenalina e da sinalização da ERK1/2 pode contribuir para a menor resposta contrátil no músculo liso vascular. O aumento da resposta relaxante na artéria mesentérica de resistência pode ser mediado pelo aumento de NO, maior fosforilação da eNOS e ativação de canais para KATP . / Fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) drug, has been widely used in the treatment of depression. This antidepressant has several effects on the cardiovascular system and may alter cardiac function and also inhibits the function of several receptors and ion channels directly involved in the regulation of vasomotor tone. Crestani et al. (2011) reported that rats chronically treated with fluoxetine exhibit increased blood pressure and reduced sympathetic component of the baroreflex. These results suggest increased vasomotor tone and imbalance of factors responsible for its regulation. We hypothesize that the chronic treatment with fluoxetine will increase vascular reactivity to contractile stimulus and will reduce to relaxant stimulus. Therefore the objective of this study was to investigate whether chronic treatment with fluoxetine promotes changes on the reactivity of isolated mesenteric arterial bed and resistance mesenteric arteries from rats. Wistar rats (230-270 g) were used and divided in two groups: (I) vehicle (water for 21 days) and (II) chronic fluoxetine (fluoxetine 10 mg/ kg/ day for 21 days in drinking water). Protocols of vascular reactivity were performed on resistance mesenteric arteries and mesenteric arterial bed (MAB). In addition, gene and protein expression of the signaling pathways involved in these responses was evaluated. Chronic treatment with fluoxetine decreased contractile response to phenylephrine. This result was associated with reduced tyrosine hydroxylase expression as well as noradrenaline (NA) reuptake in MAB sympathetic nerve endings. Similarly, ERK 1/2 signaling was decreased. In contrast, fluoxetine treatment increased contractile response to potassium chloride (KCl) without changing the electric field stimulation-(EFS)-induced contraction. Fluoxetine treatment also increased nitric oxide (NO), the phosphorylation levels of eNOS at serine1177 residue and KATP channels sensitivity. In conclusion, fluoxetine promotes reduction of the contractile response in MAB due to increase in NO and K+ channels contribution. In addition, negative regulation of NA release and ERK 1/2 signaling may contribute to decrease smooth muscle contractile response. Increased resistance mesenteric artery relaxant response may be mediated by increased NO, eNOS phosphorylation and KATP channels activation.

O organismo está sujeito a diversos estímulos estressantes que afetam processos fisiológicos. Embora as alterações de pressão arterial e frequência cardíaca sejam comuns frente à exposição ao estresse, elas podem variar de acordo com os diferentes estressores, tipo de estresse, duração, frequência e intensidade do estímulo aversivo utilizado. O estresse é capaz de alterar em animais a regulação autonômica e reflexos respiratórios, como a atividade do barorreflexo, quimiorreflexo e variabilidade da frequência cardíaca. Além disso, o estresse também é capaz de alterar o comportamento, que são melhorados com o uso de antidepressivos, como a fluoxetina. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar se o mesmo tipo de estressor (homotípico) ou diferentes estressores (heterotípico) modulam as respostas cardiovasculares e respiratórias ativadas pelo barorreflexo e quimiorreflexo, respectivamente, além da variabilidade da frequência cardíaca. Além disso, verificar se o tratamento com crônico ou agudo com fluoxetina é capaz de prevenir as alterações ocasionas pelo estresse crônico. Para isto, foram utilizados ratos Wistar, pesando entre 350 a 500g que foram submetidos ao estresse crônico repetido (ECR, homotípico) ou estresse crônico variado (ECV, heterotípico) durante 14 dias consecutivos. Sete dias antes do início dos protocolos de estresse crônico foi iniciado o tratamento com fluoxetina agudo, onde os animais só receberam fluoxetina no dia do experimento ou crônico, em que os animais receberam fluoxetina todos os dias até o dia do experimento, completando 21 dias de tratamento. Os animais ECR e ECV apresentaram uma menor preferência por sacarose, demonstrando comportamento de anedonia, que foi prevenida com o tratamento crônico com fluoxetina. Adicionalmente, ambos os protocolos de estresse demonstraram uma tendência ao aumento nos níveis de corticosterona basais, no entanto os resultados não foram significativos. Ambos os grupos de estresse crônico também apresentaram uma diminuição no peso corporal, entretanto os animais do grupo controle e ECR tratados cronicamente com fluoxetina apresentaram uma diminuição pronunciada do peso corporal quando comparados com seus controles. O ECR aumentou os componentes taquicárdico e bradicárdico do barorreflexo, adicionalmente, o tratamento crônico com fluoxetina preveniu o aumento dos componentes simpático e parassimpático do barorreflexo, porém induziu a redução desses componentes no grupo controle. O tratamento agudo com fluoxetina diminuiu apenas o componente bradicárdico de todos os grupos estressados e controle. Ambos os protocolos de estresse crônico promoveram uma diminuição na modulação simpato-vagal e no ganho do barorreflexo espontâneo, indicando uma hiperatividade simpática, que foi reduzida pelo tratamento crônico e agudo com fluoxetina. Entretanto o tratamento agudo aumentou o número de sequências barorreflexas do tipo UP (aumentos sucessivos de pressão arterial). O ECR e ECV também atenuaram a magnitude da resposta pressora frente à ativação do quimiorreflexo, que foi prevenida com ambos os tratamentos com fluoxetina. Os protocolos de estresse diminuíram os parâmetros basais de ventilação minuto (VE), volume corrente (VT) e aumentou a frequência respiratória (fR), além de aumentar a magnitude da frequência respiratória frente (?fR) a ativação do quimiorreflexo. No mesmo sentido, os tratamentos com fluoxetina aumentaram a magnitude da ?fR, porém apenas o tratamento crônico com fluoxetina preveniu as alterações no parâmetros basais respiratórios de VT e fR. Os achados do presente estudo demonstram que o estresse crônico provoca comportamento do tipo depressivo, além de alterar as respostas autonômicas de barorreflexo e quimiorreflexo e variabilidade cardiocirculatória (PAS e IP), o que pode desencadear patologias no sistema cardiovascular e respiratório. Adicionalmente, nosso trabalho é um dos primeiros a demonstrar que o tratamento crônico com fluoxetina previne a maioria das alterações ocasionadas pelo estresse crônico frente a essas alterações autonômicas / The body is submitted to various stressful stimuli that may affect many physiological processes. Although blood pressure and heart rate oscilations are common during exposure to stress, they can vary according to the different stressors type, duration, frequency and intensity of the aversive stimulus. Several studies suggest that stress can alter the autonomic regulation and respiratory reflexes, such as the baroreflex, chemoreflex activities and heart rate variability. In addition to cardiovascular disorders, chronic stress can also induce behavioral changes that are similar to depression in humans and are reversed by antidepressants, such as fluoxetine. In this way, the present study aimed to assess whether the same type of stressor (homotypic) or different stressors (heterotypic) are able to alter cardiovascular and respiratory responses activated by baroreflex and chemoreflex, respectively. We also aimed to verify the heart rate variability and if the chronic treatment with fluoxetine is able to prevent occasional alterations by chronic stress. For this purpose, male Wistar rats were used, weighing between 350 -500g. They underwent repeated chronic stress (RCS, homotypic) or unpredictable chronic stress (UCS, heterotypic) for 14 consecutive days. Seven days before starting the stress protocols was started the chronic or acute treatment with fluoxetine, until the day of the experiment, completing 21 days of treatment. The RCS and UCS animals have a lower preference for sucrose, demonstrating anhedonia behavior, which was prevented by chronic treatment with fluoxetine. Additionally, both stress protocols showed a tendency to increase basal levels of corticosterone, but the results were not significant. Our results showed that both stress groups have a decrease in body weight, however the control animals and RCS chronically treated with fluoxetine showed a marked decrease in body weight compared to their controls. The RCS increased tachycardia and bradycardia baroreflex components, however chronic treatment with fluoxetine prevented the increase of the sympathetic and parasympathetic components of the baroreflex, but induced a reduction of these components in the control group. Acute treatment with fluoxetine only decreased bradycardic component of all stressed and control groups. Both chronic stress protocols showed a decrease in sympathovagal modulation and spontaneous baroreflex gain, indicating a sympathetic hyperactivity that was decreased by chronic and acute treatment with fluoxetine. Acute fluoxetine treatment increased baroreflexs sequences up. The RCS and UCS also attenuated the magnitude of pressor response, which was prevented by both treatments with fluoxetine. Stress protocols decreased the baseline parameters of VE, VT and increased fR, and increase the magnitude of the respiratory frequency (?fR) by chemoreflex activation. Both treatment with fluoxetine further increased the magnitude of ?fR, but only chronic treatment with fluoxetine prevented the alterations in respiratory baseline parameters VT and fR. The findings of this study demonstrate that chronic stress causes the depressive-like behavior, and change the autonomic responses of baroreflex and chemoreflex and cardiocirculatory variability (PAS and IP), which can trigger diseases in the cardiovascular and respiratory system. In addition, our work is one of the first to show that chronic treatment with fluoxetine prevents most of the changes caused by chronic stress face these autonomic changes

O organismo está sujeito a diversos estímulos estressantes que afetam processos fisiológicos. Embora as alterações de pressão arterial e frequência cardíaca sejam comuns frente à exposição ao estresse, elas podem variar de acordo com os diferentes estressores, tipo de estresse, duração, frequência e intensidade do estímulo aversivo utilizado. O estresse é capaz de alterar em animais a regulação autonômica e reflexos respiratórios, como a atividade do barorreflexo, quimiorreflexo e variabilidade da frequência cardíaca. Além disso, o estresse também é capaz de alterar o comportamento, que são melhorados com o uso de antidepressivos, como a fluoxetina. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar se o mesmo tipo de estressor (homotípico) ou diferentes estressores (heterotípico) modulam as respostas cardiovasculares e respiratórias ativadas pelo barorreflexo e quimiorreflexo, respectivamente, além da variabilidade da frequência cardíaca. Além disso, verificar se o tratamento com crônico ou agudo com fluoxetina é capaz de prevenir as alterações ocasionas pelo estresse crônico. Para isto, foram utilizados ratos Wistar, pesando entre 350 a 500g que foram submetidos ao estresse crônico repetido (ECR, homotípico) ou estresse crônico variado (ECV, heterotípico) durante 14 dias consecutivos. Sete dias antes do início dos protocolos de estresse crônico foi iniciado o tratamento com fluoxetina agudo, onde os animais só receberam fluoxetina no dia do experimento ou crônico, em que os animais receberam fluoxetina todos os dias até o dia do experimento, completando 21 dias de tratamento. Os animais ECR e ECV apresentaram uma menor preferência por sacarose, demonstrando comportamento de anedonia, que foi prevenida com o tratamento crônico com fluoxetina. Adicionalmente, ambos os protocolos de estresse demonstraram uma tendência ao aumento nos níveis de corticosterona basais, no entanto os resultados não foram significativos. Ambos os grupos de estresse crônico também apresentaram uma diminuição no peso corporal, entretanto os animais do grupo controle e ECR tratados cronicamente com fluoxetina apresentaram uma diminuição pronunciada do peso corporal quando comparados com seus controles. O ECR aumentou os componentes taquicárdico e bradicárdico do barorreflexo, adicionalmente, o tratamento crônico com fluoxetina preveniu o aumento dos componentes simpático e parassimpático do barorreflexo, porém induziu a redução desses componentes no grupo controle. O tratamento agudo com fluoxetina diminuiu apenas o componente bradicárdico de todos os grupos estressados e controle. Ambos os protocolos de estresse crônico promoveram uma diminuição na modulação simpato-vagal e no ganho do barorreflexo espontâneo, indicando uma hiperatividade simpática, que foi reduzida pelo tratamento crônico e agudo com fluoxetina. Entretanto o tratamento agudo aumentou o número de sequências barorreflexas do tipo UP (aumentos sucessivos de pressão arterial). O ECR e ECV também atenuaram a magnitude da resposta pressora frente à ativação do quimiorreflexo, que foi prevenida com ambos os tratamentos com fluoxetina. Os protocolos de estresse diminuíram os parâmetros basais de ventilação minuto (VE), volume corrente (VT) e aumentou a frequência respiratória (fR), além de aumentar a magnitude da frequência respiratória frente (?fR) a ativação do quimiorreflexo. No mesmo sentido, os tratamentos com fluoxetina aumentaram a magnitude da ?fR, porém apenas o tratamento crônico com fluoxetina preveniu as alterações no parâmetros basais respiratórios de VT e fR. Os achados do presente estudo demonstram que o estresse crônico provoca comportamento do tipo depressivo, além de alterar as respostas autonômicas de barorreflexo e quimiorreflexo e variabilidade cardiocirculatória (PAS e IP), o que pode desencadear patologias no sistema cardiovascular e respiratório. Adicionalmente, nosso trabalho é um dos primeiros a demonstrar que o tratamento crônico com fluoxetina previne a maioria das alterações ocasionadas pelo estresse crônico frente a essas alterações autonômicas / The body is submitted to various stressful stimuli that may affect many physiological processes. Although blood pressure and heart rate oscilations are common during exposure to stress, they can vary according to the different stressors type, duration, frequency and intensity of the aversive stimulus. Several studies suggest that stress can alter the autonomic regulation and respiratory reflexes, such as the baroreflex, chemoreflex activities and heart rate variability. In addition to cardiovascular disorders, chronic stress can also induce behavioral changes that are similar to depression in humans and are reversed by antidepressants, such as fluoxetine. In this way, the present study aimed to assess whether the same type of stressor (homotypic) or different stressors (heterotypic) are able to alter cardiovascular and respiratory responses activated by baroreflex and chemoreflex, respectively. We also aimed to verify the heart rate variability and if the chronic treatment with fluoxetine is able to prevent occasional alterations by chronic stress. For this purpose, male Wistar rats were used, weighing between 350 -500g. They underwent repeated chronic stress (RCS, homotypic) or unpredictable chronic stress (UCS, heterotypic) for 14 consecutive days. Seven days before starting the stress protocols was started the chronic or acute treatment with fluoxetine, until the day of the experiment, completing 21 days of treatment. The RCS and UCS animals have a lower preference for sucrose, demonstrating anhedonia behavior, which was prevented by chronic treatment with fluoxetine. Additionally, both stress protocols showed a tendency to increase basal levels of corticosterone, but the results were not significant. Our results showed that both stress groups have a decrease in body weight, however the control animals and RCS chronically treated with fluoxetine showed a marked decrease in body weight compared to their controls. The RCS increased tachycardia and bradycardia baroreflex components, however chronic treatment with fluoxetine prevented the increase of the sympathetic and parasympathetic components of the baroreflex, but induced a reduction of these components in the control group. Acute treatment with fluoxetine only decreased bradycardic component of all stressed and control groups. Both chronic stress protocols showed a decrease in sympathovagal modulation and spontaneous baroreflex gain, indicating a sympathetic hyperactivity that was decreased by chronic and acute treatment with fluoxetine. Acute fluoxetine treatment increased baroreflexs sequences up. The RCS and UCS also attenuated the magnitude of pressor response, which was prevented by both treatments with fluoxetine. Stress protocols decreased the baseline parameters of VE, VT and increased fR, and increase the magnitude of the respiratory frequency (?fR) by chemoreflex activation. Both treatment with fluoxetine further increased the magnitude of ?fR, but only chronic treatment with fluoxetine prevented the alterations in respiratory baseline parameters VT and fR. The findings of this study demonstrate that chronic stress causes the depressive-like behavior, and change the autonomic responses of baroreflex and chemoreflex and cardiocirculatory variability (PAS and IP), which can trigger diseases in the cardiovascular and respiratory system. In addition, our work is one of the first to show that chronic treatment with fluoxetine prevents most of the changes caused by chronic stress face these autonomic changes

Fluoxetine (FLX), the active ingredient of Prozac™, is a member of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) class of anti-depressant drugs and is present in aquatic environments worldwide. Previous studies reported that FLX is an endocrine disruptor in fish, bioconcentrating in tissues including the brain. Evidence implicates that serotonin influences the activity of the hypothalamo-pituitary-interrenal (HPI) stress axis, thus exposure to FLX may disrupt the teleost stress response. This study examined in vitro cortisol production in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) head kidney/interrenal cells exposed to FLX and 14C-pregnenolone metabolism in head kidney microsome preparations of FLX-exposed trout. Results indicated that cells exposed in vitro to increasing concentrations of FLX had lower cortisol production and cell viability (versus control) and microsomes isolated from trout exposed to 54 μg/L FLX had higher pregnenolone metabolism versus those of control and low FLX-exposed (0.54 μg/L) trout.

Fluoxetine (FLX), the active ingredient of Prozac™, is a member of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) class of anti-depressant drugs and is present in aquatic environments worldwide. Previous studies reported that FLX is an endocrine disruptor in fish, bioconcentrating in tissues including the brain. Evidence implicates that serotonin influences the activity of the hypothalamo-pituitary-interrenal (HPI) stress axis, thus exposure to FLX may disrupt the teleost stress response. This study examined in vitro cortisol production in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) head kidney/interrenal cells exposed to FLX and 14C-pregnenolone metabolism in head kidney microsome preparations of FLX-exposed trout. Results indicated that cells exposed in vitro to increasing concentrations of FLX had lower cortisol production and cell viability (versus control) and microsomes isolated from trout exposed to 54 μg/L FLX had higher pregnenolone metabolism versus those of control and low FLX-exposed (0.54 μg/L) trout.