Résumé: L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil de choix en clinique pour la détection des maladies cardiovasculaires. Ses résolutions spatiale et temporelle élevées en font une technique fiable pour l'évaluation de la structure, de la fonction, de la perfusion ou encore de la viabilité du muscle du myocarde. Les modèles animaux, et plus particulièrement le rat et la souris transgénique, sont de plus en plus utilisés pour étudier les gènes et les mécanismes biologiques mis en cause dans les maladies cardiaques. L'IRM est devenue la méthode de référence pour l'étude non-invasive de ces modèles, et ce malgré des différences physiologiques comme la fréquence cardiaque élevée (jusqu'à 600 battements par minute chez la souris) ou la taille de l'animal qui rendent l'acquisition d'images plus ardue que dans le cadre clinique. Cependant, il est possible d'obtenir des images de bonne qualité grâce aux appareils dédiés à haut Champ, à des nouvelles stratégies de synchronisation des acquisitions et à l'utilisation de séquences d'impulsions optimisées pour l'imagerie du petit animal. Les travaux rapportés dans ce mémoire portent sur la mise en place de ces techniques sur l'appareil IRM 7 T du Centre d'Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS). Nous donnons un aperçu des possibilités offertes par l'IRM cardiaque chez le petit animal, puis nous présentons le matériel et les méthodes utilisées pour réaliser l'étude de la fonction cardiaque chez le rat avec l'imagerie cinématique. Dans cette étude, nous proposons l'utilisation d'une technique de débruitage afin d'améliorer l'évaluation quantitative des paramètres de la fonction cardiaque. Enfin, nous détaillons le développement de deux séquences d'impulsions appliquées à un modèle d'infarctus du myocarde chez le rat : une séquence d'inversion-récupération pour l'imagerie de rehaussement tardif au gadolinium et une séquence de préparation T2 pour l'imagerie de pondération T2. // Abstract: Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a clinically valuable tool for the detection of cardiovascular diseases. Its high temporal and spatial resolutions have established it as a reliable technique for assessment of cardiac structure, fonction, perfusion, and myocardial viability. Animal models, and particularly rats and transgenic mice, are increasingly used for the study of genes and biological mechanisms involved in heart diseases. MRI has become the gold-standard for the non-invasive examination of these models, despite physiological differences such as the rapid heart rate (up to 600 beats per minute for the mouse) and the animal size, that make its application more challenging than clinical imaging. However, high-quality images can be obtained with dedicated high-field MRI scanners, novel gating strategies and optimised pulse sequences. The work reported in this thesis consists in the implementation of these techniques on the dedicated 7 T MRI scanner at the Sherbrooke Molecular Imaging Center. We first provide an overview of the possibilities offered by cardiac MRI in small animals, then we present the material and methods for the study of cardiac function in rats with cine-imaging. In this study, we propose the use of a denoising technique as a way to improve the evaluation of global cardiac function parameters. Finally, we explain in detail the development of two pulse sequences for their application in a myocardial infarction model : an inversion-recovery sequence for late gadolinium enhancement imaging and a T2-prepared sequence for T2-weighted imaging.

Introduction : Malgré une réanimation bien conduite, un certain nombre de patients en choc septique présentent une tachycardie persistante. Dans ce contexte, cette élévation de la fréquence cardiaque peut être le reflet d’un certain degré de dysautonomie. L’objectif de cette thèse est d’évaluer, sur un modèle expérimental de choc septique, l’impact d’un ralentissement de la fréquence cardiaque soit par un β-bloquant cardiosélectif aux effets anti inflammatoires (esmolol, travail 1) soit par l’ivabradine, un inhibiteur des canaux if sans effets anti-inflammatoires majeurs en situation aiguë, (travail 2) sur les fonctions cardiaque, vasculaire et le profil inflammatoire systémique et tissulaire. Matériels et Méthodes : Le choc septique était induit par une ligature et ponction cæcale (CLP) chez des rats Wistar. Les rats du travail 1 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes : Contrôle, Esmolol (débuté à 4 heures), Noradrénaline (débuté à 18 heures), Esmolol + Noradrénaline. Les rats du travail 2 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes Contrôle, Ivabradine (débutée à 4 heures). Un groupe Sham était réalisé dans chaque travail. Les évaluations étaient réalisées à 18 heures de la chirurgie et portaient sur la fonction cardiaque (micro PET et Millar pour le travail 1, échocardiographie pour le travail 2) in vivo, ex vivo sur la vasoréactivité (par myographie) ainsi que sur les profils inflammatoires systémique et tissulaire (cardiaque et vasculaire). Résultats : Dans les deux travaux, comparé au groupe Sham, la CLP induisait un tableau de choc septique incluant dysfonction cardiaque et hypovasoréactivité aux vasopresseurs Dans le travail 1, l’adjonction d’esmolol réduisait la fréquence cardiaque et améliorait l’inotropisme myocardique ainsi que la vasoréactivité mésentérique. Ces effets étaient associés à une réduction des cytokines inflammatoires systémiques et à une diminution de l’expression de NF-κB dans le cœur et les vaisseaux. Dans le travail 2, l’ivabradine réduisait aussi efficacement la fréquence cardiaque mais sans aucun impact sur la fonction myocardique ou la vasoréactivité. Aucun effet n’était retrouvé sur les mêmes paramètres inflammatoires. Conclusion : Dans le choc septique expérimental, l’adjonction d’un traitement β-bloquant permet une amélioration des fonctions cardiaques et vasculaires via des effets anti-inflammatoires. Néanmoins, la réduction isolée de la fréquence cardiaque semble n’apporter aucun bénéfice en termes de fonction cardiovasculaire ainsi que sur les paramètres inflammatoires. L’objectif de réduction systématique de la fréquence cardiaque n’apparaît donc pas comme un objectif intéressant dans la prise en charge du choc septique et les effets bénéfiques de l’Esmolol sont essentiellement anti-inflammatoires. / Introduction: Despite adequate initial resuscitation, some septic shock patients continue to display persistent tachycardia likely due to autonomic dysregulation. The purpose of the present study was to determine the consequences of heart rate reduction by a β-blocker (study 1) or by Ivabradine (study 2) on cardiac function, vasoreactivity and inflammatory pattern in) an experimental model of septic shock. Material and Methods: Septic shock was induced in Wistar rats by cecal ligation and puncture. In the first study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: control, esmolol, norepinephrine (started at H18), and esmolol (started at H4) + norepinephrine (started at H18). In the second study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: Control and Ivabradine (administered per os four hours after the surgery). A Sham- operated group was included in each study. Assessment at 18 hours included hemodynamics, in vivo cardiac function (by Micro-PET and Millar in study 1 and echocardiography in study 2) and ex vivo vasoreactivity by myography. Circulating cytokine levels were measured by ELISA while cardiac and vascular inflammatory protein expressions were assessed by Western blotting. Results: In both studies compared to sham animals, CLP animals developed hypotension, cardiac depression and vascular hyporesponsiveness to vasopressor treatment. In study 1, esmolol infusion decreased the heart rate with increased cardiac contractility and restored mesenteric vasoreactivity. These effects were associated with a decrease in systemic inflammatory cytokines as well as NF-κB activation both at the cardiac and vessel level. In study 2, compared to the CLP group, adjunction of Ivabradine also decreased the heart rate but without any impact on cardiac contractility or vasoreactivity. Adjunction of Ivabradine to CLP rats had no impact on the same tested inflammatory parameters. Conclusion: Adjunction of selective β1-blockade in experimental septic shock enhances cardiac contractility and vascular responsiveness to catecholamines whereas isolated heart rate reduction by Ivabradine does not. These protective cardiovascular effects in study 1 appear to be attributed to the anti- inflammatory effects of esmolol while in study 2, Ivabradine does not affect any of the above parameters. It is likely that heart rate reduction is not a promising target in septic shock and that the observed benefits of esmolol are mostly likely attributable to its anti-inflammatory effects.

La sérotonine (5-HT) est une monoamine découverte initialement dans le sang et les intestins, puis dans le système nerveux central (SNC). Son action est relayée par de nombreux récepteurs et par un transporteur de haute affinité. Dans le SNC, elle est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que la régulation du cycle veille/sommeil, le contrôle de la température corporelle, de la pression artérielle, de la prise alimentaire et du comportement sexuel ou maternel. A la périphérie, la 5-HT est stockée majoritairement dans les plaquettes sanguines. Elle participe alors à la régulation de l'hémostase, des fonctions cardiaques ou encore de la motilité gastro-intestinale. L'implication du système sérotoninergique dans une telle diversité de fonctions laisse supposer que la synthèse de 5-HT fait l'objet d'une régulation fine. L'enzyme limitante de la voie de biosynthèse de la sérotonine est la tryptophane hydroxylase (TPH).<br /><br />Pour préciser le rôle de la sérotonine in vivo, l'invalidation constitutive du gène Tph par recombinaison homologue chez la souris a été réalisée au laboratoire. Cette approche nous a permis de montrer l'existence d'un second gène Tph, nommé Tph2, dont l'expression est spécifiquement neuronale dans les noyaux du raphé et dans les neurones myentériques. Le gène Tph1, non neuronal, est exprimé dans la glande pinéale et dans les cellules entérochromaffines et pourvoit à la production de la quasi-totalité de la sérotonine circulante. <br /><br />Les souris Tph1-/- générées au laboratoire, avec un taux de 5-HT réduit uniquement à la périphérie, développent à l'âge adulte une cardiomyopathie dilatée (CMD). La CMD entraîne progressivement une grave insuffisance cardiaque, causée par un défaut de la commande électrique cardiaque, ainsi que de la réponse mécanique du myocarde. Contrairement à tous les modèles animaux d'insuffisance cardiaque décrits à ce jour, les souris Tph1-/- n'ont aucune réserve contractile et sont incapables de répondre à une stimulation adrénergique qui sollicite la pompe cardiaque. L'importance du taux de sérotonine dans la circulation sanguine, et plus particulièrement dans le compartiment plasmatique, a été démontrée dans le développement de la CMD. Le faible taux de sérotonine circulante entraîne des modifications de l'expression d'au moins deux composants sérotoninergiques au niveau cardiaque : le récepteur 5-HT2B et le SERT.<br /><br />Dans une seconde partie de notre travail, l'analyse des souris mutées Tph1-/-, issues de mères avec un taux réduit de sérotonine circulante, a révélé le rôle essentiel de la sérotonine maternelle sur l'ontogenèse embryonnaire. De plus, l'âge d'apparition et la cinétique de progression de la cardiopathie observée chez la souris Tph1-/- adulte dépendent i) de leur taux individuel de sérotonine plasmatique ii) de leur fond génétique et iii) du génotype de leur mère.

L'objectif général de notre travail de thèse a été d'évaluer le rapport bénéfice/risque cardiovasculaire de l'exercice immergé. L'exercice immergé est contraignant pour le système cardiovasculaire. Il est potentiellement responsable d'une majoration de la perméabilité et/ou du gradient de pression de la barrière alvéolo-capillaire. Cet effet passe par le biais d'un accroissement des charges cardiaque et respiratoire, une sécrétion de peptides natriurétiques et une hémodilution. L'exposition au froid, la consommation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens et la réalisation d'un exercice de forte intensité majorent le risque de survenue d'un oedème pulmonaire d'immersion. L'exercice immergé a également des effets bénéfiques. La pratique d'un sport aquatique aurait le même effet anti-hypertenseur que les activités réalisées en ambiance sèche. Par ailleurs, des différences de sollicitation endothéliale pourraient exister, en fonction des modalités d'exercice ou de la position du sujet. L'exercice immergé pourrait être plus efficace sur la perte de poids et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires métaboliques, par le biais des sécrétions endocrines qu'il induit. Enfin, le réchauffement cutané associé à l'immersion dans une eau thermiquement neutre semble cardio-protecteur. / The aim of our PhD was to hold up the knowledge about risks and benefits of immersed exercise.Immersed exercise is a stress for cardiovascular system. It may result in an increase in permeability and/or pressure gradient, at the level of alveolar-capillary membrane. These effects result from an increase in cardiac and respiratory load, a natriuretic peptide secretion, and hemodilution. Exposure to cold, non-steroïdal anti-inflammatory drugs, and high intensity exercise increase the risk of a pulmonary oedema of immersion occurrence. Immersed exercise also have beneficial effects. Our observatsion suggest that immersed exercise have the hypotensive effects as ambient air exercise. Differences in endothelial stimulation may exist, depending on exercise modalities. Immersed exercise may even be more efficient on weight loss and cardiovascular risk factors control than ambient air exercise, through alterations in endocrine secretions. At the end, the global warming of the skin related to immersion in thermoneutral water appears to be cardio-protective.

Hintergrund: Das MitraClip-Verfahren stellt eine therapeutische Option für Patienten mit symptomatischer Mitralklappeninsuffizienz und erhöhtem Operationsrisiko dar. Es ist anzunehmen, dass die Mitralklappeninsuffizienz eine Verschlechterung der Rechtsherzfunktion durch Volumen- und Drucküberladung mit verursacht. Forschungsfragen: Unsere Studie adressiert folgende Fragen: 1. Welche genauen Auswirkungen hat die alleinige Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz auf den Verlauf der Rechtsherzfunktion? Dieser Aspekt wurde bisher nicht ausreichend untersucht. 2. Ist es notwendig, eine gleichzeitige interventionelle oder operative Korrektur für eine koexistierende schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz durchzuführen? Methodik: 62 Patienten mit hochgradiger Mitralklappeninsuffizienz und gleichzeitiger mittel- bis hochgradiger Trikuspidalklappeninsuffizienz wurden rekrutiert. Alle Patienten unterzogen sich einer ausführlichen 2D- und 3DEchokardiographie vor und 6 Monate nach der MitraClip-Implantation. Die Funktion des rechten Ventrikels (RV) wurde anhand von TAPSE, TASV, RVFAC und MPI bewertet. Der rechtsventrikuläre systolische Druck (RVSP) wurde zur Einschätzung einer pulmonalen Hypertonie und somit der RV-Nachlast herangezogen. Weitere Parameter umfassten den Schweregrad der Trikuspidalklappeninsuffizienz sowie die Dimensionen und Volumina des rechten Ventrikels und des rechten Atriums. Ergebnisse: 6 Monate nach MitraClip-Implantation zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Funktion des rechten Ventrikels. Es verbesserten sich folgende Rechtsherzfunktionsparameter signifikant:RVFAC (33,1 ± 10,7 vs. 39,2 ± 9,6, p < 0,0001) und TASV (9,4 ± 2,4 vs. 10,6 ± 2,6, p = 0,01), ebenso wie der RVSP (52,3 ± 12,3 vs. 43,9 ± 11,8, P<0.0001). Die Dimensionen und Volumina des rechten Atriums und Ventrikels zeigten keine signifikanten Veränderungen, außer einer Verringerung der RVOT-Dimension. Der Schweregrad der Trikuspidalklappeninsuffizienz verringerte sich im Durchschnitt signifikant. Die Veränderung in der Mitralklappeninsuffizienz war der einzige signifikante Prädiktor für Veränderungen in der Trikuspidalklappeninsuffizienz. Schlussfolgerung: Die Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz mittels MitraClip geht im Durchschnitt mit einer signifikanten Verbesserung der Rechtsherzparameter einher, insbesondere in Bezug auf die Funktion der rechten Herzkammer. Gleichzeitig zeigt sich häufig eine Reduktion des Schweregrads der Trikuspidalklappeninsuffizienz. Dies legt nahe, dass ein schrittweises Vorgehen in Bezug auf die Behandlung der residualen Trikuspidalklappeninsuffizienz zunächst gerechtfertigt erscheint.

Le choc septique est associé non seulement à une réponse immunitaire excessive et inappropriée contre l'infection, mais aussi à une augmentation de l'activité nerveuse sympathique, à une augmentation des catécholamines circulantes et à un dysfonctionnement autonome. Le blocage de la bêta 1-adrénergique a montré une protection cardiovasculaire et une amélioration de la survie pendant le choc septique dans les études expérimentales et cliniques, ce qui semble être dû à ses effets anti-inflammatoires. Cependant, les effets de la réduction du rythme cardiaque (HRR) d'un bloqueur des adrénorécepteurs bêta 1 sur la fonction cardiovasculaire et les voies inflammatoires restent peu clairs. En utilisant un médicament pur de réduction du rythme cardiaque, Ivabradine, dans un modèle de choc septique polymicrobien induit par CLP, nous avons constaté que la réduction de la fréquence cardiaque : 1) n'était associé à aucune amélioration des fonctions cardiaques ou vasculaires; 2) n'avait aucun impact sur les niveaux circulants de TNF-a, IL-6 ou IL-10; 3) n'a eu aucune influence sur l'expression d'iNOS et NF-κB cardiovasculaires, les rapports P-akt / akt et P-eNOS / eNOS et la dégradation d'IκBα dans ce contexte aigu. En utilisant un bloqueur bêta 1-adrénergique, Esmolol, dans un modèle de choc septique polymicrobien induit par CLP, nous avons constaté que de faibles doses d'Esmolol, ne diminuant pas la fréquence cardiaque 1) a aussi amélioré la fonction cardiaque évaluée par échocardiographie et la vasoréactivité évaluée par myographie ; 2) les bénéfices ont été associés avec la modulation des voies inflammatoire au niveau systémique et tissulaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement clinique du choc septique avec des bloqueurs adrénergiques bêta 1. / Septic shock is associated with not only an excessive and an inappropriate immune response against infection, but also with increased sympathetic nerve activity, elevated circulating catecholamines and autonomic dysfunction. Beta 1-adrenergic blockade has shown to provide cardiovascular protection and survival improvement during septic shock in experimental and clinical studies, which seems due to its anti-inflammatory effects. However, the effects of heart rate reduction (HRR) of a beta 1-adrenoreceptor blocker on cardiovascular function and inflammatory pathways remain unclear. By using a pure heart rate-lowering drug, Ivabradine, in a polymicrobial septic shock model induced by CLP, we found isolated heart rate reduction 1) was not associated with any improvement in cardiac or vascular functions; 2) has no impact on circulating levels of TNF-a, IL-6 or IL-10; 3) had no influence in cardiovascular iNOS and NF-κB expression, P-akt/akt and P-eNOS/eNOS ratio and IκBα degradations in this acute setting. By using a beta 1-adrenergic blocker, Esmolol, in a polymicrobial septic shock model induced by CLP, we found that a low dose of Esmolol, which didn’t induce HRR, also 1) improved cardiac function evaluated by echocardiography and vasoreactivity tested by myograph; 2) beneficial effects were associated with the modulation of inflammatory pathways at both the systemic and the tissue levels. These results open up new perspectives in clinical treatment of septic shock with beta 1 adrenergic blockers

L'analyse quantitative de la fonction contractile myocardique constitue un enjeu majeur pour le dépistage, le traitement et le suivi des maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) s'impose comme une modalité privilégiée pour l'exploration dynamique du coeur, renseignant, d'une part, sur l'évolution des parois (ciné IRM), et permettant, d'autre part, d'accéder à des informations cinématiques au sein du myocarde (IRM de marquage). L'exploitation quantitative de ces données est néanmoins actuellement limitée par la quasi-absence de méthodologies fiables, robustes et reproductibles d'estimation de mouvement non rigide à partir de séquences d'images acquises dans cette modalité. Cette thèse se propose de démontrer que les techniques de recalage non rigide statistique constituent un cadre approprié pour l'estimation des déformations myocardiques en IRM, leur quantification à des fins diagnostiques, et leur modélisation en vue d'établir une référence numérique de normalité. <br /><br />Ses contributions concernent :<br />- l'élaboration d'une méthode robuste non supervisée d'estimation des déplacements myocardiques à partir de séquences d'IRM de marquage. Elle permet l'obtention de mesures de mouvement fiables en tout point du myocarde, à tout instant du cycle cardiaque et sous incidence de coupe arbitraire.<br />- le développement d'un outil de quantification dynamique des déformations à l'échelle du pixel et du segment myocardique, intégrant une étape de segmentation automatique du coeur par recalage d'images ciné IRM acquises conjointement aux données de marquage. Pour le coeur sain, la comparaison des mesures obtenues à des valeurs de référence issues d'une synthèse approfondie de la littérature médicale démontre une excellente corrélation. Pour des coeurs pathologiques, les expériences menées ont montré la pertinence d'une analyse quantitative multiparamétrique pour localiser et caractériser les zones atteintes.<br />- la construction d'un modèle statistique (atlas) de contraction d'un coeur sain. Cet atlas fournit des modèles quantitatifs de référence locaux et segmentaires pour les paramètres de déformation. Son intégration, en tant que modèle de mouvement, au processus de recalage des données d'IRM de marquage conduit en outre à une description très compacte des déplacements myocardiques sans perte de précision notable.

La dysfonction ventriculaire gauche reste sous-diagnostiquée en pratique clinique actuelle car les paramètres conventionnels d’échographie ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter des modifications fines de la fonction cardiaque. L’introduction récente de l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle tracking echocardiography) a permis par ses capacités descriptives de la mécanique cardiaque, de revisiter la contraction cardiaque et, de ce fait, de proposer une nouvelle approche échographique de l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche.<p><p>A travers trois études, nous avons montré que l’analyse des indices de déformation permet d’objectiver des modifications de fonction ventriculaire gauche indétectables en échocardiographie conventionnelle dans des situations complexes à fraction d’éjection conservée, en dépit de l’augmentation modérée de la fréquence cardiaque qui leur est associée. Les situations que nous avons étudiées sont les suivantes :l’adaptation physiologique à l’hypoxie au niveau de la mer et en altitude, et les situations pathologiques que sont le syndrome de mal d’altitude chronique, et la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich.<p><p>L’intégration de nos résultats et des informations disponibles dans la littérature permet de suggérer que l’utilisation de toutes les ressources offertes par l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques permet d’améliorer l’évaluation de la fonction cardiaque au-delà de la fraction d’éjection, en offrant une meilleure identification de situations pathologiques mais également une meilleure compréhension de situations physiologiques et pathologiques. <p><p>L’utilisation généralisée des indices de déformation pour l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche en pratique clinique connaît néanmoins d’importantes limitations que nous abordons dans la discussion de ce travail. Au terme d’investigations complémentaires et de standardisation de la technique, l’incorporation d’un algorithme d’évaluation échographique de la fonction cardiaque à FEVG conservée combinant les paramètres échographiques conventionnels et les indices de déformation pourra être évalué de façon prospective pour sa translation en pratique clinique, avec pour finalité la proposition d’une définition mieux adaptée de l’insuffisance cardiaque à FEVG conservée.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La pollution de l’air liée au trafic automobile constitue un problème de santé majeure et est reconnue comme un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires. La contribution de la phase particulaire des émissions de moteur Diesel dans ces effets sanitaires a été bien établie. Cependant, les études portant sur la phase gazeuse sont peu nombreuses alors que l’évolution des systèmes de dépollution permettant un abattement des particules Diesel, ont conduit à un accroissement des polluants de la phase gazeuse tels que le Dioxyde d’azote (NO2),un polluant majeur et toxique. Par conséquent, l’objectif général de ce travail a été d’évaluer la part imputable de la phase gazeuse, et plus spécifiquement du NO2, dans les effets cardiovasculaires induits par des émissions Diesel représentatives du parc automobile actuel. Dans un premier temps, une étude comparative a été réalisée chez le rat Wistar exposé par inhalation au NO2 seul ou à des émissions Diesel, produisant du NO2, et prélevées en amont et en aval d’un filtre à particules(Fap). Afin de comprendre les mécanismes d’action mis en jeu, la fonction mitochondriale et le stress oxydant ont été évalués, parallèlement aux mesures de fonction cardiaque après une exposition unique (une seule exposition de 3h) et après une exposition répétée (3h/jour, 5jr/semaine pendant 3 semaines). Dans un deuxième temps, une étude portant plus spécifiquement sur les effets du NO2sur la fonction vasculaire et ses conséquences éventuelles dans un modèle d’hypertension artérielle a été réalisée en utilisant deux modèles expérimentaux : un modèle physiologique (rat Wistar) et un modèle d’hypertension artérielle (rat SHR). L’évaluation de la fonction vasculaire a été réalisée par une approche ex vivo à partir d’artères coronaires isolées après des expositions uniques et répétées chez le rat Wistar et uniquement après une exposition unique chez le rat SHR. Pour ce dernier, des expositions répétées ont également été réalisées pour explorer la fonction mitochondriale. Nos résultats montrent que l’exposition unique aux émissions, en amont et en aval du Fap induisent une légère altération de la fonction cardiaque, qui est cependant plus importante lors des expositions à 5 ppm de NO2 mais réversible. Après trois semaines d’expositions répétées, la dysfonction cardiaque persiste puisque le lendemain de la dernière exposition, les diamètres ventriculaires restent élevés, que ce soit après les expositions aux émissions Diesel, amont et aval, et au NO2. La dysfonction cardiaque est accompagnée d’une altération de la vasorelaxation des artères exposées au NO2. En parallèle à ces altérations, nous avons observé une dysfonction mitochondriale, plus particulièrement lors des expositions au NO2 indépendamment d’un stress oxydant myocardique ou systémique. L’exposition au NO2 aggrave la dysfonction mitochondriale préexistante au cours de l’hypertension artérielle, ce qui suggère l’aggravation de la fonction cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats démontre l’effet de la phase gazeuse, notamment du NO2 sur la fonction mitochondriale dans les deux modèles expérimentaux témoignant de l’importance de la prise en considération de l’action de la phase gazeuse dans les systèmes de dépollution à venir. / Air pollution from car traffic is a major health issue and is recognized as an importantrisk factor for cardiovascular disease. The contribution of the particulate phase of Diesel engine emissions to these health effects has been well established. However, studies on the gas phase are few in number, while the evolution of the depollution systems allowing a reduction of the Diesel particles, led to an increase in pollutants of the gas phases such as nitrogen dioxide (NO2) a major and toxic pollutant. consequently, the general objective of this work was to evaluate the attributable part of the gaseous phase, and more specifically NO2, in the cardiovascular effects induced by Diesel emissions representative of the current fleet. In a first step, a comparative study was conducted in the Wistar rat exposed by inhalation to NO2 alone or to Diesel emissions, producing NO2, and taken upstream and downstream of a particulate filter (PF). In order to understand the mechanisms of action involved, mitochondrial function and oxidative stress were evaluated, in parallel with cardiacfunction measurements after a single exposure (a single exposure of 3 h) and after repeated exposure (3 h / day, 5 days / week for 3 weeks). Second, a more specific study on the effects of NO2 on vascular function and its possible consequences in a hypertension model was carried out using two experimental models: a physiological model (Wistar rat) and a model of hypertension (SHR). Evaluation of the vascular function was performed by an ex vivo approach from isolated coronary arteries following single and repeated exposures in the Wistar rat and only after a single exposure in the SHR. For the latter, repeated exposures were also performed to explore mitochondrial function. Our results show that single exposure to emissions upstream and downstream of PF induces a slight alteration of cardiac function, which is more important at 5 ppm NO2 but reversible. After three weeks of repeated exposure, cardiac dysfunction persists as ventricular diameters remain high the day after the last exposure, both after exposures to upstream and downstream Diesel emissions and to NO2. Cardiac dysfunction is accompanied by an alteration in the vasorelaxation of the arteries exposed to NO2. In parallel with these alterations, weobserved mitochondrial dysfunction, particularly during NO2 exposures independently of myocardial or systemic oxidative stress. Exposure to NO2 aggravates pre-existingmitochondrial dysfunction during hypertension, suggesting worsening of cardiovascular function. All these results demonstrate the effect of the gaseous phase, in particular NO2, on the mitochondrial function in the two experimental models, indicating the importance of taking into account the action of the gas phase in the depollution systems to come up.

Dans le but de vérifier l’impact d’un changement soudain dans l’agrégation érythrocytaire sur certains paramètres cardiovasculaires, une transfusion par échange sanguin du tiers du volume a été effectuée avec du sang hyperagrégeant chez le rat de souche Brown Norway. La pression caudale, le volume cardiaque systolique, la fraction d’éjection, le débit cardiaque, le rythme cardiaque et la résistance périphérique à l’écoulement sanguin ont été observés non-intrusivement sur 19 jours suite à la transfusion. Les rats ont été sacrifiés plus d’un mois suivant la transfusion et une étude ex vivo de la réponse à deux agents dilatateurs (l’acétylcholine et le nitroprussiate de sodium) a été menée sur les artérioles mésentériques. Des variations des paramètres cardiovasculaires, soit le débit, le volume systolique et la résistance périphérique, ont été remarquées dans les trois premiers jours posttransfusion. Une résistance du muscle vasculaire lisse au monoxyde d’azote a été notée chez les rats transfusés au sang hyperagrégeant alors qu’aucune dysfonction endothéliale n’était apparente en réponse à l’acétylcholine. / The aim of this study was to evaluate the effects of an acute change in erythrocyte aggregation on cardiovascular parameters by exchanging one third of the blood volume with hyperaggregating blood in the Brown Norway rat model. Values of caudal pressure, systolic cardiac volume, ejection fraction, cardiac output, heart rate and peripheral resistance to blood flow were observed non-invasively over 19 days after transfusion. The rats were sacrificed after more than a month following the procedure and an ex vivo study in response to pharmacological agents (acetylcholine and sodium nitroprussiate) was performed on mesenteric arterioles. Variations in cardiac output, systolic volume and peripheral resistance were noted for the first three days post-transfusion. The vascular smooth muscles of rats transfused with the hyperaggregating erythrocytes seemed to have developed a resistance to nitric oxide but no endothelial dysfunction was observed in response to acetylcholine.