Dans ce travail, nous décrivons les conséquences physiologiques et physiopathologiques de l'obésité, ainsi que les difficultés techniques et logistiques de la prise en charge clinique. Puis, nous étudions les caractéristiques de la prise en charge des patients obèses et obèses morbides aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation, ainsi que les modifications de la fonction respiratoire liées à l'obésité morbide et à la perte de poids. Aux urgences, nous démontrons que les patients obèses (IMC et#8805; 30 kg/m²) ont un capital veineux moins accessible et sont plus difficiles à perfuser que les non obèses. En physiologie clinique, nous avons pu confirmer l'absence de variation de la CRF en position couchée et démontrer pour la première fois l'effet de la perte de poids et de la position couchée sur les variations de la CRF. Au bloc opératoire, nous montrons que la préoxygénation des obèses morbides est optimisée par la ventilation non invasive (VNI), qui permet une augmentation rapide et importante de la fraction expirée en oxygène (FEo2) que la préoxygénation classique. Nous montrons aussi que la position assise à 45° associée à la VNI n'améliore pas la préoxygénation chez l'obèse morbide comparé à la VNI seule. Enfin, nous rapportons que les patients obèses médicaux en réanimation se caractérisent par une surmortalité, qui persiste un an après la sortie de l'hôpital, alors que les patients obèses chirurgicaux bénéficient d'un effet protecteur qui persiste jusqu'à un an. Nos travaux proposent la mise en place de nouvelles techniques afin d'optimiser les conditions de prise en charge spécifiques des patients obèses aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation. / To specifically address arising issues in managing obese patients, we have developed a physiological and a clinical approach. We first describe the physiological and pathophysiological consequences of obesity, as well as the technical and logistic difficulties in obese patient management. We then underline respiratory alterations in morbid obesity and study characteristics of obese and morbidly obese patients' care in the emergency department (ED), the operating room (OR) and the intensive care unit (ICU).In the ED, we demonstrate that obese patients (BMI ³ 30 kg/m2) are more difficult to perfuse than normal weight patients. In clinical physiology, as for alterations in respiratory function induced by obesity, we confirm the maintained functional residual capacity (FRC) in morbidly obese patients adopting a supine position and we further demonstrate for the first time, the effect of weight loss on postural changes in FRC, from the sitting to the supine position in a same individual.In the OR, we show that obese patient's pre-oxygenation can be optimized by using non-invasive ventilation (NIV), thus allowing a better and faster FeO2 increase than classical pre-oxygenation with spontaneous ventilation. We also demonstrate that combining a upright position at 45° to non invasive ventilation (NIV) does not improve pre-oxygenation in the morbidly obese patients. In the ICU, we show that medical obese patients show a higher mortality, whereas surgical obese patients benefit from a protective effect of obesity up to one year after hospital leave. In light of our data, we propose new techniques to specifically optimize obese patient management in the ED, OR and in the ICU.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les maladies neuromusculaires, sont susceptibles d’évoluer vers un syndrome restrictif. La faiblesse des muscles respiratoires ainsi que les déformations rachidiennes et thoraciques associées font entrer les patients dans un cercle vicieux qui aggrave progressivement le syndrome restrictif et mène les patients vers l’insuffisance respiratoire. À cette insuffisance respiratoire peuvent se rajouter d’autres facteurs comme la réduction chronique des mouvements de la cage thoracique, les perturbations du sommeil, le dysfonctionnement bulbaire et l’inefficacité de la toux. En conséquence, la dysfonction du système respiratoire peut être d’origine multiple et impose une évaluation précise et ciblée sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques pour chaque maladie non seulement pour proposer pour chacune un traitement adapté mais également pour apprécier les nouvelles thérapeutiques ciblées sur la réparation musculaire en émergence pour certaines pathologies neuromusculaires. Il parait donc nécessaire de mieux connaitre l’évolution de certaines pathologies, avec et sans les traitements classiques, et d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance respiratoire en combinant les outils classiques d’évaluation de la fonction respiratoire avec des nouvelles techniques d’évaluation qui pourraient être complémentaires.Cette thèse a, par conséquent, pour objectif de renforcer les connaissances sur les dysfonctions respiratoires de certaines pathologies neuromusculaires en utilisant des outils classiques d’évaluation et de proposer nouvelles méthodes d’exploration de la fonction respiratoire des patients neuromusculaires. Ainsi, nous avons exploité les données de deux filières de patients neuromusculaires suivies régulièrement : la Dystrophie Facioscapulohumérale (DFSH) et la Dystrophie Musculaire de Duchenne de Boulogne (DDB). L’analyse de la DFSH nous paraissait importante car l’insuffisance respiratoire est très peu connue et décrite dans cette pathologie. Si, au contraire, l’évolution de la DDB est bien connue, l’effet de la ventilation noninvasive (VNI) sur l’évolution de la fonction respiratoire a été, en revanche, très peu décrit alors que de nouveaux essais thérapeutiques vont bientôt être proposés à ces patients, dont certains sont déjà sous VNI. Ensuite, pour mieux prédire le degré d’amélioration du syndrome restrictif qu’une thérapeutique de réparation musculaire pourrait potentiellement apporter, nous avons développé une mesure des volumes pulmonaires à l’aide d’une assistance des muscles inspiratoire et/ou expiratoire. Nous avons aussi développé et validé une méthode non-invasive et non-volitionnelle de mesure indirecte de la force du diaphragme, de manière à obtenir des résultats indépendants de la motivation du patient, à partir d’un examen indolore pour le patient.De ce fait, cette thèse a pu faire progresser les connaissances sur l’évolution de la fonction respiratoire de certaines pathologies neuromusculaires grâce à l’analyse des mesures classiques de la fonction respiratoire. Elle a aussi validé des nouvelles mesures d’explorations fonctionnelles indépendantes de la force volontaire du patient. / Neuromuscular disorders are liable to induce a restrictive syndrome. The weakness of respiratory muscles andthe associated spinal deformities lead the patients into a vicious circle, which progressively worsens the restrictivesyndrome and evolves into respiratory failure. This respiratory failure may be associated to additional factors such aschronic reduction of thoracic cage motion, sleep disordered breathing, bulbar dysfunction and ineffective cough. Therefore,dysfunction of respiratory system may have multiples origins and requires precise evaluations targeted on thecomprehension of the physiopathologic mechanisms for each disease, as they may not only allow to adapt specificallytreatment, but also to assess the new therapeutics targeted for muscle restoration that are emerging for some neuromusculardiseases. Accordingly, it is essential to acquire knowledge about the specific evolution of the different disorder, with andwithout classic treatments, and also to improve the understanding of the physiopathologic mechanisms of respiratoryfailure, combining the classic evaluation tools of respiratory function with new evaluation techniques which could provideadditional information.This thesis aims to increase the knowledge of respiratory dysfunction of some neuromuscular disorders using classicevaluation tools and also to propose new exploration methods of respiratory function for neuromuscular patients.Thus, we explored data of two specific neuromuscular disorders patients, regularly followed: FacioscapulohumeralMuscular Dystrophy (FSHD) and Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). The analysis of FSHD seemed important asrespiratory failure is not well known and described for this disease. On the other hand, while the evolution of DMD is wellknown, the impact of noninvasive ventilation (NIV) on the evolution of respiratory function has been poorly described,whereas new therapeutic trials will be soon proposed to these patients, some of which are already under NIV.Next, to better predict the improvement of the restrictive syndrome that could be potentially obtained with muscle repairtherapies, we developed a measure of pulmonary volumes, using assistance for inspiratory and/or expiratory muscles.We also developed and validated a painless, noninvasive, non-volitional and indirect method of measurement of thediaphragmatic force, in order to obtain results independent of patients’ motivation.Hence, this thesis was able to advance knowledge of the evolution of respiratory function of some neuromuscular diseases,using traditional evaluation tools of respiratory function. Moreover, it validated new pulmonary function measuresindependent of patient’s voluntary efforts.

Les lésions spinales cervicales sont au premier rang de l'épidémiologie des lésions spinales. Ce type de lésion porte atteinte aux commandes motrices bulbo-spinales respiratoires et entraîne des insuffisances respiratoires mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'étude de la récupération spontanée de la fonction respiratoire et le développement de stratégies réparatrices constituent un enjeu majeur. Les stratégies thérapeutiques par greffe de cellules engainantes olfactives sont les plus prometteuses. Nous exposons l'effet de la transplantation de cellules gliales olfactives d'origine nasale au niveau spinal dans le cadre d'une hémi-contusion spinale cervicale chez le rat adulte et de la récupération de la fonction respiratoire. Nous montrons également, pour la première fois, qu'une lésion spinale a un impact sur les foyers de neurogenèse du cerveau et qu'un phénomène de neuroprotection se met en place dans la medulla du tronc cérébral suite à une lésion spinale. Nos travaux se replaçent dans une thématique clinique très actuelle, riche en publications. Il est impératif de prendre en compte les conséquences sus-lésionnelles d'une lésion spinale notamment pour la médecine régénératrice. / Cervical spinal cord injuries are the most frequent type of spinal cord injury. It interrupts motor bulbospinal respiratory pathway inducing respiratory deficits bringing into play the vital diagnostic of patients. The study of spontaneous recovery of respiratory function and the development of reparing strategies are a major issue. Therapeutic strategies by olfactory enseathing cells are the most promising. We show the effect of nasal olfactory enseathing cells transplantation at the spinal level considering a cervical spinal cord hemicontusion in adult rat and the recovery of respiratory function. We also demonstrate, for the first time, that spinal cord injury has an impact on adult brain neurogenesis niches and that a neuroprotective phenomenon appears after spinal cord injury in the medulla of the brainstem. Our results concerns an actual clinical research theme, well-referenced in publications. It is of high importance to consider supralesional consequences of spinal cord injury, especially for the regenerative medicine

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) touche un garçon sur 3500, contraint à l'usage du fauteuil roulant à l'âge de 10 ans, et entraîne le décès à une vingtaine d'années. Cette maladie demeure incurable, et les pistes thérapeutiques envisagées nécessitent d'être validées en amont, dans les modèles murins, puis au stade pré-clinique, dans les modèles canins.L'un d'eux, le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), est le plus largement utilisé, et présente l'intérêt de partager, avec le patient qu'il modélise, de nombreuses similitudes génotypiques et phénotypiques. Les différentes fonctions touchées doivent donc pouvoir faire l'objet de mesures objectives et quantitatives, à l'aide d'outils dédiés. Par ailleurs, une problématique inhérente à l'utilisation de ce modèle est sa grande variabilité sur le plan phénotypique.L'objectif du travail mené ici a été de développer des outils d'évaluation du chien GRMD, afin de mieux connaître et maîtriser cette hétérogénéité clinique.La mesure de force de flexion du tarse a permis de démontrer que la force tétanique maximale pouvait être utilisée comme indice d'évaluation à différents stades de la maladie, sans que le déficit de force musculaire puisse être relié à l'atteinte motrice globale. De plus, la relaxation s'est avérée altérée chez les chiens GRMD, en corrélation avec leur atteinte motrice.La locomotion, évaluée par accélérométrie tri-dimensionnelle, a pu montrer des altérations multiples, mesurées par différentes variables. Certaines variables sont altérées de manière précoce, tandis que d'autres anomalies s'installent durant les premiers mois, traduisant l'aggravation de la fonction locomotrice.La dysfonction respiratoire, évaluée par spirométrie en respiration de Tidal, et cinématique diaphragmatique sur images radioscopiques, a également pu être objectivée par différents indices. Une moindre mobilité diaphragmatique, une rétraction caudale du diaphragme, et un effondrement du débit expiratoire en fin d'expiration, s'installent au cours des premiers mois.Afin de contrôler l'hétérogénéité clinique ainsi mesurée, une recherche de marqueurs prédictifs de l'évolution clinique a été menée. Différents indices histologiques et cliniques ont été évalués sur leur valeur pronostique à un stade précoce. La fréquence des cycles locomoteurs à 2 mois et le défaut de relaxation à 4 mois se sont avérés prédictifs de formes accélérées.Enfin, les différents outils mis en place ont été évalués dans le cadre du suivi d'animaux au cours d'un essai thérapeutique, qui a, de plus, permis de disposer d'une population de référence sous traitement immunosuppresseur. Une amélioration fonctionnelle des animaux traités a pu être démontrée par nombre des indices mesurés.Ces résultats démontrent que les outils développés sont utilisables au cours d'essais pré-cliniques, et permettent, malgré l'hétérogénéité clinique qu'ils mesurent, de démontrer un bénéfice fonctionnel. Plus largement, ces données permettent d'optimiser l'utilisation pré-clinique du modèle GRMD.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) touche un garçon sur 3500, contraint à l'usage du fauteuil roulant à l'âge de 10 ans, et entraîne le décès à une vingtaine d'années. Cette maladie demeure incurable, et les pistes thérapeutiques envisagées nécessitent d'être validées en amont, dans les modèles murins, puis au stade pré-clinique, dans les modèles canins.L'un d'eux, le chien GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy), est le plus largement utilisé, et présente l'intérêt de partager, avec le patient qu'il modélise, de nombreuses similitudes génotypiques et phénotypiques. Les différentes fonctions touchées doivent donc pouvoir faire l'objet de mesures objectives et quantitatives, à l'aide d'outils dédiés. Par ailleurs, une problématique inhérente à l'utilisation de ce modèle est sa grande variabilité sur le plan phénotypique.L'objectif du travail mené ici a été de développer des outils d'évaluation du chien GRMD, afin de mieux connaître et maîtriser cette hétérogénéité clinique.La mesure de force de flexion du tarse a permis de démontrer que la force tétanique maximale pouvait être utilisée comme indice d'évaluation à différents stades de la maladie, sans que le déficit de force musculaire puisse être relié à l'atteinte motrice globale. De plus, la relaxation s'est avérée altérée chez les chiens GRMD, en corrélation avec leur atteinte motrice.La locomotion, évaluée par accélérométrie tri-dimensionnelle, a pu montrer des altérations multiples, mesurées par différentes variables. Certaines variables sont altérées de manière précoce, tandis que d'autres anomalies s'installent durant les premiers mois, traduisant l'aggravation de la fonction locomotrice.La dysfonction respiratoire, évaluée par spirométrie en respiration de Tidal, et cinématique diaphragmatique sur images radioscopiques, a également pu être objectivée par différents indices. Une moindre mobilité diaphragmatique, une rétraction caudale du diaphragme, et un effondrement du débit expiratoire en fin d'expiration, s'installent au cours des premiers mois.Afin de contrôler l'hétérogénéité clinique ainsi mesurée, une recherche de marqueurs prédictifs de l'évolution clinique a été menée. Différents indices histologiques et cliniques ont été évalués sur leur valeur pronostique à un stade précoce. La fréquence des cycles locomoteurs à 2 mois et le défaut de relaxation à 4 mois se sont avérés prédictifs de formes accélérées.Enfin, les différents outils mis en place ont été évalués dans le cadre du suivi d'animaux au cours d'un essai thérapeutique, qui a, de plus, permis de disposer d'une population de référence sous traitement immunosuppresseur. Une amélioration fonctionnelle des animaux traités a pu être démontrée par nombre des indices mesurés.Ces résultats démontrent que les outils développés sont utilisables au cours d'essais pré-cliniques, et permettent, malgré l'hétérogénéité clinique qu'ils mesurent, de démontrer un bénéfice fonctionnel. Plus largement, ces données permettent d'optimiser l'utilisation pré-clinique du modèle GRMD. / Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) affects one boy over 3500 at birth. The affected individuals are wheelchair-bound at about 10 years, and death occurs in the early twenties. DMD remains incurable, and therapeutic strategies need to be validated in murine models, and, subsequently, at the preclinical stage, in canine models.Among the existing canine models, the GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) dog is the most widely used. The strong genotypic and phenotypic similarities it shares with DMD patients make this model of great interest. The many affected functions must therefore be reliably measured using dedicated tools, providing objective and quantitative evaluation. Moreover, the wide phenotypic heterogeneity peculiar to this model may compromise its use in preclinical studies.The aim of the present work was to develop evaluation tools for the GRMD dog, in order to better know and handle this clinical variability.The measurement of the contraction force generated by tarsal flexion has shown that the maximal tetanic force could be used as an evaluation index, at different stages of the disease. However, no correlation with the global motor impairment could be found. Conversely, the relaxation has shown to be altered in GRMD dogs, and correlated with the motor impairment.The locomotion was evaluated using three-dimensional accelerometry. This method allowed the measurement of several variables, some of which being early impaired, and some others being altered in a more progressive fashion, reflecting the degradation of the locomotor function.The respiratory impairment has been evaluated by diaphragmatic kinematics using radioscopic acquisitions and by Tidal-breathing spirometry. The diaphragm was shown to be less mobile, and to be caudally displaced. The end-expiration flows were decreased. These abnormalities progressed during the first months.In order to better handle the clinical heterogeneity, some markers able to predict the clinical evolution were looked for. The prognostic value of many histological and clinical indexes at an early stage has been evaluated. The stride frequency at the age of 2 months, as well as the relaxation impairment at the age of 4 months succeeded in predicting severe accelerated forms.Finally, the developed tools have been tested in the context of a clinical follow-up during a therapeutic trial. This trial also aimed to provide a reference-group of GRMD dogs treated with immunosuppressive drugs. Several indexes have demonstrated a clinical improvement of the treated animals.These results show that the developed tools are useable during preclinical trials and allow to quantitatively highlight a functional improvement, despite the clinical heterogeneity. More widely, these data will lead to an optimization of the preclinical use of GRMD dogs.

La prévalence du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a augmenté de façon dramatique dans les dernières années chez les patients atteints de fibrose kystique. Quoique le rôle du SARM dans la pathogénèse de l’atteinte respiratoire de la fibrose kystique ne soit pas clairement déterminé, certaines études récentes ont suggéré une association entre la persistance du SARM et le déclin accéléré de la fonction respiratoire. Cependant, l’importance clinique des diverses souches qui colonisent les patients atteints de fibrose kystique n’a pas encore été élucidée. Les objectifs de ce mémoire étaient de déterminer les effets d’une colonisation persistante par un SARM sur le statut clinique et respiratoire des enfants atteints de fibrose kystique. Également, nous tenions à étudier les caractéristiques des différentes souches de SARM dans cette population. Nous avons réalisé une étude rétrospective en analysant les données cliniques ainsi que les mesures de la fonction respiratoire chez les enfants atteints de fibrose kystique suivis à la Clinique de fibrose kystique du CHU Sainte-Justine entre 1996 et 2008 et ayant une colonisation persistante par un SARM. Afin de déterminer les souches qui colonisent cette population, nous avons effectué une caractérisation moléculaire des isolats du SARM. Nous avons identifié 22 patients avec une colonisation persistante par un SARM. Les résultats n’ont démontré aucun changement significatif en ce qui concernait le taux de déclin de la fonction respiratoire avant ou après l’acquisition du SARM. Cependant, la colonisation persistante par un SARM était associée à une augmentation du nombre d’hospitalisations pour une exacerbation pulmonaire. La plupart de nos patients étaient colonisés par le CMRSA-2, une souche épidémique au Canada. La présente étude suggère que la souche épidémique CMRSA-2 pouvait affecter l’évolution clinique des enfants atteints de fibrose kystique. / Over the last several years, the prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has increased dramatically among cystic fibrosis (CF) patients. Although the exact role of MRSA in the pathogenesis of lung disease has not been clearly established, some studies suggest an association between persistent infection with MRSA and a more rapid rate of decline in lung function. It is uncertain whether all MRSA strains that infect CF patients are clinically important. The objectives of this thesis is to determine the effects of persistent MRSA on the clinical status and the lung function in children followed at the CF clinic at CHU Sainte-Justine and to characterize the MRSA strains in this population. We reviewed lung function measurements from subjects with persistent MRSA followed at our clinic between years 1996 and 2008. The first isolate from each patient was further characterized by molecular analysis. The results of the present study showed no significant difference for the rate of decline in lung function prior to and after MRSA colonization. However MRSA colonization was associated with an increased number of severe respiratory exacerbations requiring hospitalization. CMRSA-2, an epidemic clone in Canada, was found in the majority of our patients. This study suggests that persistent colonization with CMRSA-2 may affect the clinical outcome of children with cystic fibrosis.

La prévalence du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a augmenté de façon dramatique dans les dernières années chez les patients atteints de fibrose kystique. Quoique le rôle du SARM dans la pathogénèse de l’atteinte respiratoire de la fibrose kystique ne soit pas clairement déterminé, certaines études récentes ont suggéré une association entre la persistance du SARM et le déclin accéléré de la fonction respiratoire. Cependant, l’importance clinique des diverses souches qui colonisent les patients atteints de fibrose kystique n’a pas encore été élucidée. Les objectifs de ce mémoire étaient de déterminer les effets d’une colonisation persistante par un SARM sur le statut clinique et respiratoire des enfants atteints de fibrose kystique. Également, nous tenions à étudier les caractéristiques des différentes souches de SARM dans cette population. Nous avons réalisé une étude rétrospective en analysant les données cliniques ainsi que les mesures de la fonction respiratoire chez les enfants atteints de fibrose kystique suivis à la Clinique de fibrose kystique du CHU Sainte-Justine entre 1996 et 2008 et ayant une colonisation persistante par un SARM. Afin de déterminer les souches qui colonisent cette population, nous avons effectué une caractérisation moléculaire des isolats du SARM. Nous avons identifié 22 patients avec une colonisation persistante par un SARM. Les résultats n’ont démontré aucun changement significatif en ce qui concernait le taux de déclin de la fonction respiratoire avant ou après l’acquisition du SARM. Cependant, la colonisation persistante par un SARM était associée à une augmentation du nombre d’hospitalisations pour une exacerbation pulmonaire. La plupart de nos patients étaient colonisés par le CMRSA-2, une souche épidémique au Canada. La présente étude suggère que la souche épidémique CMRSA-2 pouvait affecter l’évolution clinique des enfants atteints de fibrose kystique. / Over the last several years, the prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has increased dramatically among cystic fibrosis (CF) patients. Although the exact role of MRSA in the pathogenesis of lung disease has not been clearly established, some studies suggest an association between persistent infection with MRSA and a more rapid rate of decline in lung function. It is uncertain whether all MRSA strains that infect CF patients are clinically important. The objectives of this thesis is to determine the effects of persistent MRSA on the clinical status and the lung function in children followed at the CF clinic at CHU Sainte-Justine and to characterize the MRSA strains in this population. We reviewed lung function measurements from subjects with persistent MRSA followed at our clinic between years 1996 and 2008. The first isolate from each patient was further characterized by molecular analysis. The results of the present study showed no significant difference for the rate of decline in lung function prior to and after MRSA colonization. However MRSA colonization was associated with an increased number of severe respiratory exacerbations requiring hospitalization. CMRSA-2, an epidemic clone in Canada, was found in the majority of our patients. This study suggests that persistent colonization with CMRSA-2 may affect the clinical outcome of children with cystic fibrosis.