Introdução: No Brasil há carência de instrumentos validados para a análise do curso da Demência Frontotemporal (DFT). Dessa forma, torna-se relevante a validação da Escala de Estadiamento e Progressão da Demência Frontotemporal (FTD-FRS). Em nosso meio, as escalas de estadiamento das demências, como a Clinical Dementia Rating (CDR), foram elaboradas para graduar a doença de Alzheimer (DA) e não incluem os sintomas específicos da DFT. Objetivos: 1. Realizar a tradução, adaptação transcultural e validação da FTD-FRS para o contexto brasileiro. 2. Avaliar a capacidade da FTD-FRS detectar alterações em pacientes com DFTvc, afasia progressiva primária (APP) e DA após 12 meses da avaliação inicial, em comparação com a escala CDR para DLFT, e com a CDR original. Métodos: Participaram do estudo 101 indivíduos com idade igual ou superior a 40 anos, com escolaridade formal acima de dois anos, sendo 31 pacientes com diagnóstico de DFT variante comportamental (DFTvc), doze pacientes com afasia progressiva primária (APP), 28 pacientes com doença de Alzheimer (DA), oito com comprometimento cognitivo leve (CCL) e 22 controles normais (CN). Foram entrevistados os familiares ou cuidadores que tinham contato frequente com o paciente. Os pacientes com DA, e com os subtipos de DFT foram pareados quanto à gravidade da doença, segundo a CDR. Resultados: Foi realizado o processo de adaptação transcultural da FTD-FRS. Consistiu em: tradução, retrotradução (realizadas por tradutores independentes), discussão com especialistas sobre a versão em português e equivalência com a versão original, e desenvolvimento da versão final. A consistência interna da FTD-FRS, estimada pelo alfa de Cronbach foi 0,975, e o coeficiente de correlação intra-classe, para a estabilidade no teste e reteste em seis meses foi de 0,977. A análise fatorial revelou a existência de quatro fatores que se correlacionaram significativamente com os domínios da CDR-DLFT. Os pacientes com DFTvc apresentaram progressão mais rápida em 12 meses do que os demais subtipos de demência na FTD-FRS, na CDR-DLFT e na CDR-original. Considerações finais: A FTD-FRS tem propriedades psicométricas adequadas para seu uso clínico no Brasil. Este instrumento pode auxiliar na caracterização de sintomas clínicos relevantes para o diagnóstico e estadiamento da DFT. Também pode documentar os resultados relacionados à intervenção terapêutica. Este estudo fornece aos clínicos e pesquisadores um instrumento válido para estadiamento e acompanhamentode de pacientes diagnosticados com DFT / Introduction: In Brazil there is a shortage of validated instruments for the analysis of the course of Frontotemporal Dementia (FTD). Thus, the validation of the Frontotemporal Dementia Staging and Progression Scale (FTD-FRS) becomes relevant. In our setting, dementia staging scales, such as the Clinical Dementia Rating (CDR), were designed to stage Alzheimer\'s disease (AD) and did not include the specific symptoms of FTD. Objectives: 1. To perform the translation, cross-cultural adaptation and validation of the FTD-FRS for the Brazilian context. 2. Evaluate the ability of the FTD-FRS to detect changes in patients with bvFTD, primary progressive aphasia (PPA) and AD after 12 months of the initial evaluation, compared to the CDR scale for FTLD, and with the original CDR. Methods: A total of 101 individuals aged 40 years and older, with formal schooling above two years of age, were included in the study. Twenty-one patients were diagnosed with bvFTD, twelve patients with PPA, 28 AD, eight with mild cognitive impairment (MCI) and 22 normal controls (NC). Family members or caregivers who had frequent contact with the patient were interviewed. Patients with AD and with FTD subtypes were matched for disease severity, according to CDR. Results: The process of cross-cultural adaptation of the FTD-FRS was carried out. It consisted of: translation, back-translation (carried out by independent translators), discussion with experts about the Portuguese version and equivalence with the original version, and development of the final version. The internal consistency of the FTD-FRS, estimated by the Cronbach\'s alpha was 0.975, and the intra-class correlation coefficient for the test and retest stability at six months was 0.977. Factor analysis revealed the existence of four factors that correlated significantly with the CDR-DLFT domains. Patients with bvFTD showed faster progression at 12 months than the other dementia subtypes in the FTD-FRS, CDR-DLFT and CDR-original version scales. Final considerations: FTD-FRS has psychometric properties suitable for clinical use in Brazil. This instrument may aid in the characterization of clinical symptoms relevant to the diagnosis and staging of FTD. It can also document the results related to therapeutic interventions. This study provides clinicians and researchers with a valid instrument for staging and follow-up of patients diagnosed with FTD

Introdução: No Brasil há carência de instrumentos validados para a análise do curso da Demência Frontotemporal (DFT). Dessa forma, torna-se relevante a validação da Escala de Estadiamento e Progressão da Demência Frontotemporal (FTD-FRS). Em nosso meio, as escalas de estadiamento das demências, como a Clinical Dementia Rating (CDR), foram elaboradas para graduar a doença de Alzheimer (DA) e não incluem os sintomas específicos da DFT. Objetivos: 1. Realizar a tradução, adaptação transcultural e validação da FTD-FRS para o contexto brasileiro. 2. Avaliar a capacidade da FTD-FRS detectar alterações em pacientes com DFTvc, afasia progressiva primária (APP) e DA após 12 meses da avaliação inicial, em comparação com a escala CDR para DLFT, e com a CDR original. Métodos: Participaram do estudo 101 indivíduos com idade igual ou superior a 40 anos, com escolaridade formal acima de dois anos, sendo 31 pacientes com diagnóstico de DFT variante comportamental (DFTvc), doze pacientes com afasia progressiva primária (APP), 28 pacientes com doença de Alzheimer (DA), oito com comprometimento cognitivo leve (CCL) e 22 controles normais (CN). Foram entrevistados os familiares ou cuidadores que tinham contato frequente com o paciente. Os pacientes com DA, e com os subtipos de DFT foram pareados quanto à gravidade da doença, segundo a CDR. Resultados: Foi realizado o processo de adaptação transcultural da FTD-FRS. Consistiu em: tradução, retrotradução (realizadas por tradutores independentes), discussão com especialistas sobre a versão em português e equivalência com a versão original, e desenvolvimento da versão final. A consistência interna da FTD-FRS, estimada pelo alfa de Cronbach foi 0,975, e o coeficiente de correlação intra-classe, para a estabilidade no teste e reteste em seis meses foi de 0,977. A análise fatorial revelou a existência de quatro fatores que se correlacionaram significativamente com os domínios da CDR-DLFT. Os pacientes com DFTvc apresentaram progressão mais rápida em 12 meses do que os demais subtipos de demência na FTD-FRS, na CDR-DLFT e na CDR-original. Considerações finais: A FTD-FRS tem propriedades psicométricas adequadas para seu uso clínico no Brasil. Este instrumento pode auxiliar na caracterização de sintomas clínicos relevantes para o diagnóstico e estadiamento da DFT. Também pode documentar os resultados relacionados à intervenção terapêutica. Este estudo fornece aos clínicos e pesquisadores um instrumento válido para estadiamento e acompanhamentode de pacientes diagnosticados com DFT / Introduction: In Brazil there is a shortage of validated instruments for the analysis of the course of Frontotemporal Dementia (FTD). Thus, the validation of the Frontotemporal Dementia Staging and Progression Scale (FTD-FRS) becomes relevant. In our setting, dementia staging scales, such as the Clinical Dementia Rating (CDR), were designed to stage Alzheimer\'s disease (AD) and did not include the specific symptoms of FTD. Objectives: 1. To perform the translation, cross-cultural adaptation and validation of the FTD-FRS for the Brazilian context. 2. Evaluate the ability of the FTD-FRS to detect changes in patients with bvFTD, primary progressive aphasia (PPA) and AD after 12 months of the initial evaluation, compared to the CDR scale for FTLD, and with the original CDR. Methods: A total of 101 individuals aged 40 years and older, with formal schooling above two years of age, were included in the study. Twenty-one patients were diagnosed with bvFTD, twelve patients with PPA, 28 AD, eight with mild cognitive impairment (MCI) and 22 normal controls (NC). Family members or caregivers who had frequent contact with the patient were interviewed. Patients with AD and with FTD subtypes were matched for disease severity, according to CDR. Results: The process of cross-cultural adaptation of the FTD-FRS was carried out. It consisted of: translation, back-translation (carried out by independent translators), discussion with experts about the Portuguese version and equivalence with the original version, and development of the final version. The internal consistency of the FTD-FRS, estimated by the Cronbach\'s alpha was 0.975, and the intra-class correlation coefficient for the test and retest stability at six months was 0.977. Factor analysis revealed the existence of four factors that correlated significantly with the CDR-DLFT domains. Patients with bvFTD showed faster progression at 12 months than the other dementia subtypes in the FTD-FRS, CDR-DLFT and CDR-original version scales. Final considerations: FTD-FRS has psychometric properties suitable for clinical use in Brazil. This instrument may aid in the characterization of clinical symptoms relevant to the diagnosis and staging of FTD. It can also document the results related to therapeutic interventions. This study provides clinicians and researchers with a valid instrument for staging and follow-up of patients diagnosed with FTD

Lima-Silva TB. Funcionalidade e desempenho cognitivo na demência frontotemporal variante comportamental. [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2012. Resumo Introdução: Existem poucos estudos sobre alterações funcionais na Demência Frontotemporal variante comportamental (DFTvc). Subtipos de demência menos estudados, como a DFTvc, vêm ganhando destaque, por também apresentarem importância epidemiológica. Objetivou-se no presente estudo: 1. Caracterizar o desempenho funcional e cognitivo de pacientes com diagnóstico prévio de DFTvc, atendidos em ambulatórios de Neurologia e Psiquiatria e compará-los a pacientes com Doença de Alzheimer (DA) e controles saudáveis; 2. Examinar a correlação entre o desempenho em escalas funcionais (DAFS-BR, DAD e PFAQ) e o desempenho cognitivo; 3. Avaliar a acurácia diagnóstica da DAFS-BR para a detecção da DFTvc e da DA. Métodos: Participaram 96 indivíduos com idade igual ou superior a 45 anos, com escolaridade formal acima de dois anos. Destes, 31 haviam recebido o diagnóstico de DFTvc, 31 de DA e 34 eram adultos saudáveis pareados aos pacientes com DFTvc e DA para idade e escolaridade. Foram aplicados: questionário sociodemográfico e de variáveis clínicas; Escala de Depressão Geriátrica (Geriatric Depression Scale - GDS) de 15 itens, Escala de Ansiedade Geriátrica (Geriatric Anxiety Inventory - GAI), Addenbrooke Cognitive Examination-Revised (ACE-R) que engloba as questões do Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Executive Interview (EXIT-25), Direct Assessment of Functional Status (DAFS-BR). O protocolo dos acompanhantes conteve a Escala Cornell de Depressão em Demência, Pfeffer Functional Activities Questionnaire (PFAQ), Disability Assessment for Dementia (DAD), Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) e a Escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR). Resultados: Pôde-se observar que o grupo com DFTvc apresentou pior desempenho em Alimentação na DAFS-BR e nos domínios de Iniciação e Planejamento/Organização na DAD, comparado aos idosos com DA, sugerindo que a dependência na DFTvc é mais acentuada. A pontuação mais elevada na PFAQ, sugeriu que a dependência na DFTvc é mais acentuada. Foram encontradas correlações significativas entre o desempenho cognitivo e funcional. Os dados de acurácia para a DAFS-BR sugeriram que a escala pode auxiliar na identificação das demências, apresentando limitações no diagnóstico diferencial entre os subtipos. Considerações finais: Os resultados apresentados sugerem que indivíduos com DFTvc apresentam maior prejuízo funcional, quando comparados com participantes com DA e adultos saudáveis. Os resultados apresentados destacaram a importância da avaliação funcional de pacientes com suspeita de DFTvc, devido à relevância destas alterações para o diagnóstico e manejo clínico deste subtipo de demência. / Summary Introduction: There are but a few research studies on functional impairment in behavioral variant Frontotemporal Dementia. Less studied dementia subtypes, such as bvFTD, have been gaining prominence due to their epidemiological significance. The objectives of the present research were to: 1. Characterize the functional and cognitive performance of patients previously diagnosed with bvFTD treated at outpatient clinics of Neurology and Psychiatry, and compare their performance with that of patients with AD and normal controls; 2. Examine the correlation between performance in the functional scales (DAFS-BR, DAD e PFAQ) and cognitive performance; and 3. Evaluate the diagnostic accuracy of the DAFS-BR for detecting bvFTD and AD. Methodology: The sample consisted of 96 individuals aged 45 or older, with at least two years of formal education. Of these, 31 had been diagnosed with bvFTD, 31 with AD, and 34 were healthy adults paired with the patients with bvFTD and AD for age and education. The following instruments were used: sociodemographic and clinical questionnaire; 15-item Geriatric Depression Scale (GDS); Geriatric Anxiety Inventory (GAI); Addenbrooke Cognitive Examination-Revised (ACE-R), which includes the questions of the Mini Mental State Examination (MMSE); Executive Interview (EXIT-25); and the Direct Assessment of Functional Status Revised (DAFS-BR). The protocol for caregivers included the Cornell Scale for Depression in Dementia, Pfeffer Functional Activities Questionnaire (PFAQ), Disability Assessment for Dementia (DAD), Neuropsychiatric Inventory (NPI) and the Clinical Dementia Rating scale (CDR). Results: Individuals in the bvFTD group had lower performance in the ´Eating skills´ item of the DAFS-BR, and in ´Initiation´ and in ´Planning/Organization´ in the DAD, suggesting a higher level of dependence in bvFTD, and Higher scores in the PFAQ suggested that dependence in bvFTD is more pronounced. Significant correlations were found between cognitive and functional performances. The accuracy data for the DAFS-BR indicated that the scale can help identify dementia however, it has limitations in the differential diagnosis among subtypes. Final Considerations: The results suggest that individuals with bvFTD display greater functional impairment when compared to individuals with AD and to healthy adults. These results highlight the importance of assessing functionality status among patients suspected to have bvFTD. These deficits are relevant for the diagnosis and clinical management of this subtype of dementia.

Lima-Silva TB. Funcionalidade e desempenho cognitivo na demência frontotemporal variante comportamental. [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2012. Resumo Introdução: Existem poucos estudos sobre alterações funcionais na Demência Frontotemporal variante comportamental (DFTvc). Subtipos de demência menos estudados, como a DFTvc, vêm ganhando destaque, por também apresentarem importância epidemiológica. Objetivou-se no presente estudo: 1. Caracterizar o desempenho funcional e cognitivo de pacientes com diagnóstico prévio de DFTvc, atendidos em ambulatórios de Neurologia e Psiquiatria e compará-los a pacientes com Doença de Alzheimer (DA) e controles saudáveis; 2. Examinar a correlação entre o desempenho em escalas funcionais (DAFS-BR, DAD e PFAQ) e o desempenho cognitivo; 3. Avaliar a acurácia diagnóstica da DAFS-BR para a detecção da DFTvc e da DA. Métodos: Participaram 96 indivíduos com idade igual ou superior a 45 anos, com escolaridade formal acima de dois anos. Destes, 31 haviam recebido o diagnóstico de DFTvc, 31 de DA e 34 eram adultos saudáveis pareados aos pacientes com DFTvc e DA para idade e escolaridade. Foram aplicados: questionário sociodemográfico e de variáveis clínicas; Escala de Depressão Geriátrica (Geriatric Depression Scale - GDS) de 15 itens, Escala de Ansiedade Geriátrica (Geriatric Anxiety Inventory - GAI), Addenbrooke Cognitive Examination-Revised (ACE-R) que engloba as questões do Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Executive Interview (EXIT-25), Direct Assessment of Functional Status (DAFS-BR). O protocolo dos acompanhantes conteve a Escala Cornell de Depressão em Demência, Pfeffer Functional Activities Questionnaire (PFAQ), Disability Assessment for Dementia (DAD), Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) e a Escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR). Resultados: Pôde-se observar que o grupo com DFTvc apresentou pior desempenho em Alimentação na DAFS-BR e nos domínios de Iniciação e Planejamento/Organização na DAD, comparado aos idosos com DA, sugerindo que a dependência na DFTvc é mais acentuada. A pontuação mais elevada na PFAQ, sugeriu que a dependência na DFTvc é mais acentuada. Foram encontradas correlações significativas entre o desempenho cognitivo e funcional. Os dados de acurácia para a DAFS-BR sugeriram que a escala pode auxiliar na identificação das demências, apresentando limitações no diagnóstico diferencial entre os subtipos. Considerações finais: Os resultados apresentados sugerem que indivíduos com DFTvc apresentam maior prejuízo funcional, quando comparados com participantes com DA e adultos saudáveis. Os resultados apresentados destacaram a importância da avaliação funcional de pacientes com suspeita de DFTvc, devido à relevância destas alterações para o diagnóstico e manejo clínico deste subtipo de demência. / Summary Introduction: There are but a few research studies on functional impairment in behavioral variant Frontotemporal Dementia. Less studied dementia subtypes, such as bvFTD, have been gaining prominence due to their epidemiological significance. The objectives of the present research were to: 1. Characterize the functional and cognitive performance of patients previously diagnosed with bvFTD treated at outpatient clinics of Neurology and Psychiatry, and compare their performance with that of patients with AD and normal controls; 2. Examine the correlation between performance in the functional scales (DAFS-BR, DAD e PFAQ) and cognitive performance; and 3. Evaluate the diagnostic accuracy of the DAFS-BR for detecting bvFTD and AD. Methodology: The sample consisted of 96 individuals aged 45 or older, with at least two years of formal education. Of these, 31 had been diagnosed with bvFTD, 31 with AD, and 34 were healthy adults paired with the patients with bvFTD and AD for age and education. The following instruments were used: sociodemographic and clinical questionnaire; 15-item Geriatric Depression Scale (GDS); Geriatric Anxiety Inventory (GAI); Addenbrooke Cognitive Examination-Revised (ACE-R), which includes the questions of the Mini Mental State Examination (MMSE); Executive Interview (EXIT-25); and the Direct Assessment of Functional Status Revised (DAFS-BR). The protocol for caregivers included the Cornell Scale for Depression in Dementia, Pfeffer Functional Activities Questionnaire (PFAQ), Disability Assessment for Dementia (DAD), Neuropsychiatric Inventory (NPI) and the Clinical Dementia Rating scale (CDR). Results: Individuals in the bvFTD group had lower performance in the ´Eating skills´ item of the DAFS-BR, and in ´Initiation´ and in ´Planning/Organization´ in the DAD, suggesting a higher level of dependence in bvFTD, and Higher scores in the PFAQ suggested that dependence in bvFTD is more pronounced. Significant correlations were found between cognitive and functional performances. The accuracy data for the DAFS-BR indicated that the scale can help identify dementia however, it has limitations in the differential diagnosis among subtypes. Final Considerations: The results suggest that individuals with bvFTD display greater functional impairment when compared to individuals with AD and to healthy adults. These results highlight the importance of assessing functionality status among patients suspected to have bvFTD. These deficits are relevant for the diagnosis and clinical management of this subtype of dementia.

The aim of this thesis was to identify genetic factors involved in frontotemporal lobar degeneration (FTLD), a neurodegenerative disorder clinically characterised by a progressive change in personality, behaviour and language. FTLD is a genetically complex disorder and a positive family history is found in up to 40% of the cases. In 10-20% of the familial cases the disease can be explained by mutations in the gene encoding the microtubule associated protein tau (MAPT). In the first study we describe the clinical and neuropathological features of a Finnish family with FTLD caused by a mutation in MAPT. We also provide evidence that the pathogenic mechanism of this mutation is through altered splicing of MAPT transcripts. Recently, mutations in the gene encoding progranulin (PGRN) were identified as a major cause of FTLD. In the second study we describe a Swedish family with FTLD caused by a frameshift mutation in PGRN. We provide a clinical and neuropathological description of the family, as well as evidence that the pathogenicity of this mutation is through nonsense-mediated decay of the mutant mRNA transcripts and PGRN haploinsufficiency. In the third study we describe a novel PGRN splice site mutation and a previously described PGRN frameshift mutation, found in a mutation screen of 51 FTLD patients. We describe the clinical and neuropathological characteristics of the mutation carriers and demonstrate that haploinsufficiency is the pathogenic mechanism of the two mutations. In the fourth study we investigate the prevalence of PGRN and MAPT gene dosage alterations in 39 patients with FTLD. No gene dosage alterations were identified, indicating that variations in copy number of the PGRN and MAPT genes are not a common cause of disease, at least not in this FTLD patient collection.

A descoberta de que a expansão da repetição do hexanucleotídeo GGGGCC no gene C9ORF72 é uma das principais causas da Demência Frontotemporal (DFT) e da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) foi um importante avanço para o entendimento dessas doenças. Essa mutação é responsável por grande parte dos casos hereditários e esporádicos. O indivíduo acometido pode se manifestar clinicamente como ELA, DFT e como a combinação fenotípica ELA-DFT. No entanto, vários outros fenótipos clínicos já foram descritos, como o de doenças que cursam com parkinsonismo atípico, ou mesmo formas que se assemelham à Doença de Parkinson e à Doença de Alzheimer. O objetivo do trabalho foi fazer uma revisão dos fenótipos associados à mutação do gene C9ORF72 descritos na literatura e descrever os casos associados à mutação identificados nos ambulatórios do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). A revisão foi feita a partir de artigos publicados entre 2011 e 2014, buscados na base de dados eletrônica PubMed. Foram selecionados 99 artigos em inglês, em que a mutação do gene C9ORF72 foi objetivo de estudo e, a partir destes, foram selecionados 44 artigos que apresentavam uma descrição individualizada dos fenótipos de um total de 219 pacientes. Nessa revisão, foram identificados 31 fenótipos. No HCRP, os pacientes com sintomas sugestivos eram encaminhados para coleta de sangue após consentimento informado. A extração do DNA a partir do material fornecido pelos pacientes foi realizada no Centro de Medicina Genômica do HCRP de forma automatizada e a amplificação dos fragmentos de interesse foi obtida pela reação de cadeia em polimerase (PCR) e pelo método qualitativo Repeat-Primed PCR (RPPCR). Foram identificados 17 pacientes com a mutação e as manifestações clínicas desses pacientes foram descritas. Foram identificados 6 fenótipos, dentre eles ELA, ELA-DFT, variante comportamental da DFT, Afasia Progressiva associada à ELA, Esquizofrenia e Esclerose Lateral Primária. Conclui-se que a variabilidade da apresentação clínica incial dos indivíduos com a mutação é extensa. Ainda não se sabe o que faz com que a mutação se manifeste de uma forma ou de outra. Saber o real tamanho da expansão do gene que causa essas doenças e ter um maior conhecimento sobre a penetrância do gene são fundamentais para aconselhamento genético das famílias acometidas. / Hexanucleotide repeat expansion GGGGCC in the C9ORF72 gene is one of the main causes of Frontotemporal Dementia (FTD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) being an important step towards the understanding of these disorders. This mutation is responsible for much of hereditary and sporadic cases. The affected subject may manifest ALS, FTD and ALS-FTD phenotype. However, several other clinical phenotypes have been described as atypical parkinsonism or forms that resemble Parkinson\'s disease and even Alzheimer\'s disease. The objective was to review phenotypes associated with C9ORF72 mutation described in literature and describe cases associated with the mutation identified in outpatient clinics of the Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). The review was made from articles published between 2011 and 2014 searched on electronic database PubMed. We selected 99 papers in English in which mutation of the gene C9ORF72 was analyzed, and 44 were selected. We described phenotypes of 219 patients. We found 31 different phenotypes. In HCRP, patients with suggestive symptoms were selected to collect blood after informed consent. DNA extraction from the blood was done by an automated way in Genomic Medical Center in HCRP. Amplification of fragments of interest was obtained by polymerase chain reaction (PCR) and the qualitative method Repeat-primed PCR (RP-PCR). We identified 17 patients with mutation and their clinical manifestations were described. Six phenotypes were described including ALS, ALS-FTD, behavioral variant FTD, progressive aphasia associated with ALS, schizophrenia and Primary Lateral Sclerosis. We conclude variability of initial clinical presentation of patients with mutation is extensive. It is not known why this mutation manifests itself in different ways. Its important to understand how repeat expansion size causes distinct diseases, and to achieve a greater knowledge of the gene penetrance for genetic counseling of affected families.

The aim of this thesis was to identify genetic factors involved in frontotemporal lobar degeneration (FTLD), a neurodegenerative disorder clinically characterised by a progressive change in personality, behaviour and language. FTLD is a genetically complex disorder and a positive family history is found in up to 40% of the cases. In 10-20% of the familial cases the disease can be explained by mutations in the gene encoding the microtubule associated protein tau (MAPT). In the first study we describe the clinical and neuropathological features of a Finnish family with FTLD caused by a mutation in MAPT. We also provide evidence that the pathogenic mechanism of this mutation is through altered splicing of MAPT transcripts. Recently, mutations in the gene encoding progranulin (PGRN) were identified as a major cause of FTLD. In the second study we describe a Swedish family with FTLD caused by a frameshift mutation in PGRN. We provide a clinical and neuropathological description of the family, as well as evidence that the pathogenicity of this mutation is through nonsense-mediated decay of the mutant mRNA transcripts and PGRN haploinsufficiency. In the third study we describe a novel PGRN splice site mutation and a previously described PGRN frameshift mutation, found in a mutation screen of 51 FTLD patients. We describe the clinical and neuropathological characteristics of the mutation carriers and demonstrate that haploinsufficiency is the pathogenic mechanism of the two mutations. In the fourth study we investigate the prevalence of PGRN and MAPT gene dosage alterations in 39 patients with FTLD. No gene dosage alterations were identified, indicating that variations in copy number of the PGRN and MAPT genes are not a common cause of disease, at least not in this FTLD patient collection.

A descoberta de que a expansão da repetição do hexanucleotídeo GGGGCC no gene C9ORF72 é uma das principais causas da Demência Frontotemporal (DFT) e da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) foi um importante avanço para o entendimento dessas doenças. Essa mutação é responsável por grande parte dos casos hereditários e esporádicos. O indivíduo acometido pode se manifestar clinicamente como ELA, DFT e como a combinação fenotípica ELA-DFT. No entanto, vários outros fenótipos clínicos já foram descritos, como o de doenças que cursam com parkinsonismo atípico, ou mesmo formas que se assemelham à Doença de Parkinson e à Doença de Alzheimer. O objetivo do trabalho foi fazer uma revisão dos fenótipos associados à mutação do gene C9ORF72 descritos na literatura e descrever os casos associados à mutação identificados nos ambulatórios do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). A revisão foi feita a partir de artigos publicados entre 2011 e 2014, buscados na base de dados eletrônica PubMed. Foram selecionados 99 artigos em inglês, em que a mutação do gene C9ORF72 foi objetivo de estudo e, a partir destes, foram selecionados 44 artigos que apresentavam uma descrição individualizada dos fenótipos de um total de 219 pacientes. Nessa revisão, foram identificados 31 fenótipos. No HCRP, os pacientes com sintomas sugestivos eram encaminhados para coleta de sangue após consentimento informado. A extração do DNA a partir do material fornecido pelos pacientes foi realizada no Centro de Medicina Genômica do HCRP de forma automatizada e a amplificação dos fragmentos de interesse foi obtida pela reação de cadeia em polimerase (PCR) e pelo método qualitativo Repeat-Primed PCR (RPPCR). Foram identificados 17 pacientes com a mutação e as manifestações clínicas desses pacientes foram descritas. Foram identificados 6 fenótipos, dentre eles ELA, ELA-DFT, variante comportamental da DFT, Afasia Progressiva associada à ELA, Esquizofrenia e Esclerose Lateral Primária. Conclui-se que a variabilidade da apresentação clínica incial dos indivíduos com a mutação é extensa. Ainda não se sabe o que faz com que a mutação se manifeste de uma forma ou de outra. Saber o real tamanho da expansão do gene que causa essas doenças e ter um maior conhecimento sobre a penetrância do gene são fundamentais para aconselhamento genético das famílias acometidas. / Hexanucleotide repeat expansion GGGGCC in the C9ORF72 gene is one of the main causes of Frontotemporal Dementia (FTD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) being an important step towards the understanding of these disorders. This mutation is responsible for much of hereditary and sporadic cases. The affected subject may manifest ALS, FTD and ALS-FTD phenotype. However, several other clinical phenotypes have been described as atypical parkinsonism or forms that resemble Parkinson\'s disease and even Alzheimer\'s disease. The objective was to review phenotypes associated with C9ORF72 mutation described in literature and describe cases associated with the mutation identified in outpatient clinics of the Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). The review was made from articles published between 2011 and 2014 searched on electronic database PubMed. We selected 99 papers in English in which mutation of the gene C9ORF72 was analyzed, and 44 were selected. We described phenotypes of 219 patients. We found 31 different phenotypes. In HCRP, patients with suggestive symptoms were selected to collect blood after informed consent. DNA extraction from the blood was done by an automated way in Genomic Medical Center in HCRP. Amplification of fragments of interest was obtained by polymerase chain reaction (PCR) and the qualitative method Repeat-primed PCR (RP-PCR). We identified 17 patients with mutation and their clinical manifestations were described. Six phenotypes were described including ALS, ALS-FTD, behavioral variant FTD, progressive aphasia associated with ALS, schizophrenia and Primary Lateral Sclerosis. We conclude variability of initial clinical presentation of patients with mutation is extensive. It is not known why this mutation manifests itself in different ways. Its important to understand how repeat expansion size causes distinct diseases, and to achieve a greater knowledge of the gene penetrance for genetic counseling of affected families.

This research involves an examination of the olfactory ability of individuals with Frontotemporal Dementia, Alzheimer's disease, and geriatric individuals with cognitive complaints owing to Major Depressive Disorder or Generalized Anxiety Disorder. The purpose of this study was to determine if olfactory differences were useful in differentiating between demented and non-demented individuals. Due to the pathway of the olfactory tract, it can be expected that there would be equal olfactory deficits in those diagnosed with Frontotemporal Dementia and Alzheimer's disease, and that these deficits would be worse than those found in geriatric individuals with Major Depressive Disorder or Generalized Anxiety Disorder. Five hypotheses were investigated. The first utilized an ANCOVA and found that the olfaction of the demented group was worse than that of the non-demented, psychiatric group. The second utilized a series of Discriminant Function Analyses and F-tests and determined that olfaction best classified demented and non-demented individuals. The third implemented a Mixed Model ANOVA to assess for lateralized smell deficits within the demented group and between the demented and non-demented groups and found no main effects of lateralization or interaction effects. The fourth hypothesis investigated the relationship between smell and commonly used neuropsychological tests in a Frontotemporal Dementia sample, and found that there was no difference between the relationship of tests measuring the frontal and temporal lobes to those measuring other cerebral areas. The fifth hypothesis replicated Hypothesis 4 in an Alzheimer's disease sample and found that there was a significant difference between the relationship of tests measuring the frontal and temporal lobes to those measuring other cerebral areas. Primarily, this study demonstrated that dementia patients present with significantly more olfactory deficits than a psychiatric sample with subjective cognitive complaints. Additionally, olfaction correctly distinguished the Dementia Group from the Psychiatric Group with 81.6% accuracy, 90.2% sensitivity and 67.6% specificity. Alone, these classification statistics are quite impressive, appearing equivalent, or possibly superior to the classification statistics of commonly used neuropsychological tests of memory, executive functioning, and visuospatial ability. This study concluded that adding an olfactory measure to an assessment battery provides clinically relevant data, and enhances the diagnostic accuracy of the battery. However, though this study found the Alberta Smell Test was a valuable addition to a test battery, the absence of lateralized findings demonstrated the unirhinal format, by which the Alberta Smell Test is administered, does not provide diagnostically relevant information above and beyond the information a clinician will gain from birhinal assessment.

Introdução: A demência frontotemporal (DFT) inclui a variante comportamental da demência frontotemporal (vcDFT), a variante semântica da afasia progressiva primária (vsAPP), e a variante não fluente da APP (vnfAPP). Os genes em que são encontradas mutações causadoras de DFT mais frequentemente são: GRN (que codifica a progranulina), MAPT (que codifica a proteína tau) e C9orf72. Métodos: Foram incluídos probandos diagnosticados com vcDFT, vsAPP ou vnfAPP, com base com os critérios diagnósticos mais recentes, e um grupo de indivíduos cognitivamente normais. Os éxons 2-12 de GRN e os éxons 1, 9-13 de MAPT foram sequenciados pelo método de Sanger, e foi realizada dosagem de progranulina no plasma. Resultados: foram incluídos 62 probandos, sendo 44 com vcDFT, 9 com vsAPP, e 9 com vnfAPP. Antecedente familiar de demência foi positivo em 45,1% dos probandos, e de DFT, em 24,1%. Os 60 indivíduos do grupo controle tinham idade média de 60,8±8,5 anos. Foram identificadas seis mutações nulas em GRN (p.Q130X, p.V200Gfs*18, p.Q257Pfs*26, p.Q300X, p.S301Cfs*60 e p.D317Afs*11) e uma mutação patogênica em MAPT (p.N279K). A dosagem média de progranulina plasmática nos pacientes com mutações de GRN foi de 29,8±11,9ng/ml Conclusões: A frequência de mutações patogênicas em GRN nesta casuística foi de 9,6%, e a de mutações em MAPT foi de 1,6%. Entre casos familiais de DFT, a frequência de mutações em GRN foi de 33,3%, e em MAPT foi de 6,7%. Duas das mutações encontradas em GRN (p.Q130X e p.D317Afs*11) ainda não foram descritas em casos de DFT. O valor de corte de 70ng/ml identificou as mutações nulas de GRN com sensibilidade e especificidade de 100% / Introduction: Frontotemporal dementia (FTD) encompasses behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), and nonfluent variant PPA (nfvPPA). The genes in which FTD-causing mutations are most frequently found are: GRN (which encodes progranulin), MAPT (which encodes tau protein) and C9orf72. Methods: We included probands diagnosed with bvFTD, svPPA or nfvPPA, based on the most recent diagnostic criteria, and a group of cognitively normal individuals. GRN exons 2-12 and MAPT exons 1, 9-13 were sequenced by the Sanger method, and plasma progranulin levels were measured. Results: we included 62 probands (44 with bvFTD, 9 with svPPA, and 9 with nfvPPA). Family history of dementia was positive in 45.1% of probands, and of DFT, in 24.1%. The control group of 60 individuals had a mean age of 60.8±8.5 years. Six null GRN mutations were identified in (p.Q130X, p.V200Gfs*18, p.Q257Pfs*26, p.Q300X, p.S301Cfs*60 e p.D317Afs*11) and one MAPT pathogenic mutation (p.N279K). The mean plasma progranulin level in patients with GRN mutations was 29.8±11,9ng/ml. Conclusions: The frequency of pathogenic mutations in GRN was 9.6%, and of MAPT mutations was 1.6%. Among cases of familial FTD, the frequency of GRN mutations was 33.3%, and of MAPT mutations was 6.7%. Two of the mutations found in GRN (p.Q130X and p.D317Afs*11) are novel. The cutoff value of 70ng/ml identified null GRN mutations with sensitivity and specificity of 100%