Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Les démences représentent un problème de santé public majeur, notamment du fait du vieillissement des populations occidentales. Pourtant, le diagnostic étiologique de certitude d'un syndrome démentiel ne peut être obtenu que par l'analyse neuropathologique et/ou biochimique du tissu cérébral obtenu en post mortem. Les lésions cérébrales aboutissant au déclin cognitif ont des origines diverses (neurodégénératives, vasculaires, métaboliques...) et sont souvent associées. En analysant les données cliniques, neuropathologiques et biochimique issues de la cohorte autopsiques de patients déments suivis au Centre Mémoire de Ressources et de recherche du CHRU de Lille (127 cerveaux prélevés entre 1992 et 2009), nous avons étudié les corrélations entre l'expression clinique du syndrome démentiel et la nature des lésions cérébrales sous jacentes. Nous montrons que les fréquentes associations lésionnelles (lésions de maladie d'Alzheimer, de maladie à corps de Lewy, lésions vasculaires) ont des conséquences sur la pertinence du diagnostic étiologique du syndrome démentiel. Dans le domaine des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT), nous avons étudié les corrélations clinicopathologiques de 18 patients ayant présenté des troubles inauguraux du langage ou de la parole. Nous avons pu établir des corrélations entre les syndromes cliniques et certaines protéinopathies (tau, TDP-43) associées aux DLFT. L'enquête génétique a permis de mettre en évidence une nouvelle mutation du gène de la progranuline chez un patient. L'analyse pluridisciplinaire des démences permet au clinicien de progresser dans la prédiction des lésions cérébrales du vivant du patient. Cette démarche s'avère indispensable dans l'optique du développement de traitements curatifs des démences neurodégénératives.

Les épines dendritiques sont des petites protubérances remarquablement dynamiques à la surface des dendrites, correspondant à la partie postsynaptique des synapses excitatrices. En réponse à l'activité neuronale, leur géométrie et leur composition biochimique changent, modulant ainsi la force synaptique. Entres autres, la synthèse locale de nouvelles protéines et une modification de la composition protéique membranaire assurent ces changements. Nous avons montré que la ribonucléoprotéine Sam68 régule la traduction de l'ARNm du facteur d'élongation de la traduction eEF1A ; et que TLS, d'ordinaire nucléaire, est localisée dans les dendrites, près des synapses. Nous avons montré que les mutants de CHMP2B (membre du complexe endosomial ESCRT III et mutée dans une maladie neurodégénérative) affectent la morphologie des épines dendritiques, leur taille est réduite, et diminuent la proportion des courants synaptiques de grande amplitude.

La catégorisation est un ensemble d’opérations mentales qui permettent de classer les objets et les évènements. C’est un processus crucial pour de nombreuses situations, telles que la survie dans le monde animal, l’apprentissage chez l’enfant, ou encore le raisonnement abstrait et la résolution de problèmes. Les patients ayant des lésions du cortex préfrontal présentent des difficultés pour les tâches de catégorisation, et l’existence de ces difficultés est corrélée au handicap fonctionnel de ces patients. Dans une première partie, nous avons mis au point une tâche de catégorisation adaptée pour l’utilisation chez le patient, intitulée SimiCat. A l’aide de cette tâche, nous avons précisé les difficultés de catégorisation des patients et montré que les erreurs de type différenciations sont spécifiques des patients frontaux. La tâche SimiCat présente une très bonne valeur diagnostique pour distinguer les patients ayant une démence fronto-temporale de ceux ayant une maladie d’Alzheimer. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé l’IRM fonctionnelle pour préciser les bases cérébrales de deux processus clés pour la catégorisation : l’abstraction et la détection de similitudes. Nous avons montré que l’abstraction repose sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, alors que la détection de similitudes repose sur le cortex préfrontal ventrolatéral bilatéral. A l’aide de la morphométrie basée sur le voxel, nous avons montré que la variabilité des performances de catégorisation des sujets sains était corrélée au volume de la portion antérieure du gyrus temporal moyen et inférieur droit, avec un gradient postéro-antérieur selon le niveau d’abstraction de la catégorisation. Dans une troisième partie, nous avons mis au point une tâche de double amorçage sémantique que nous utiliserons pour étudier les processus de catégorisation automatique chez les patients ayant des lésions frontales et temporales. A partir de ces résultats, nous proposons un modèle d’organisation cérébrale pour la catégorisation, reposant sur les régions temporales antérieures, le cortex préfrontal ventrolatéral bilatéral et dorsolatéral gauche. Nos résultats permettent également de mieux comprendre les déficits de catégorisation des patients, ce qui permettra d’adapter leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. / Categorization is a set of mental processes that allow classifying objects and events. It is crucial in various contexts such as survival in animals, concept learning in children, abstract reasoning and problem solving. Patients with brain lesions involving the prefrontal cortex are impaired in categorization tasks. Categorization impairment correlates with functional autonomy in dementia. In the first part, we have developed a task, named SimiCat that we designed in order to assess categorization abilities in patients. With the help of this task, we showed that differentiation errors are specific of frontal patients. The SimiCat task has a good diagnostic value to distinguish behavior variant Frontotemporal dementia from Alzheimer disease.In the second part, we assessed the brain correlates of categorization. With functional MRI, we showed that abstraction involves the left dorsolateral prefrontal cortex, while similarity detection involves bilateral ventrolateral prefrontal cortex. With voxel-based morphometry we showed that variability in categorization performances correlates with the volume of the right anterior temporal lobe, with a caudo-rostral gradient according to abstraction. In the third part, we developed a double priming task that we will use to assess automatic categorization processes in patients with temporal and frontal lesions. Based on these results, we propose a model of brain organization for categorization. This model involves both anterior temporal lobes, as well as bilateral ventrolateral and left dorsolateral prefrontal cortices. Our results also contribute to a better understanding and management of patients suffering from categorization deficits.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives formant un continuum clinique, génétique et histopathologique. Des mutations dans le gène CHMP2B sont associées à la fois à des cas de SLA et de DFT. Le but de cette thèse a été de caractériser un nouveau modèle de souris transgéniques basé sur l'expression neuronale de la mutation humaine CHMP2Bintron5.Ces souris présentent une faiblesse musculaire progressive et des défauts de coordination motrice. Les motoneurones présentent des altérations au niveau distal. Les souris transgéniques développent des modifications du comportement alimentaire, un désintérêt social et des stéréotypies, tandis que les fonctions mnésiques sont préservées. Nous avons observé une accumulation d'agrégats protéiques dans les neurones ainsi qu'une astrocytose, reflétant le profil histopathologique des patients.Ainsi, l'expression neuronale de CHMP2Bintron5 induit chez les souris des symptômes caractéristiques de la SLA et de la DFT ainsi que l'apparition des marqueurs histopathologiques de ce syndrome. Cette lignée permettra l'étude des mécanismes communs impliqués dans le syndrome SLA-DFT. / The neurodegenerative diseases Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) form a clinical, genetic and histopathological continuum. Mutations in CHMP2B can cause ALS or DFT. The aim of this study was to characterize a new transgenic mouse model based on the neuronal expression of the human mutation CHMP2Bintron5.The mice develop a progressive muscle weakness and motor coordination defects, associated with a distal alteration of the motoneurons. Moreover, their feeding behavior is altered and they develop social disinterest and stereotypies, while mnesic functions are spared. We observed protein aggregates in neurons and an astrocytosis, mirroring the histopathological profile of patients.The neuronal expression of the mutant CHMP2Bintron5 triggers a motor phenotype associated with dementia symptoms and histopathological hallmarks of ALS and FTD. This transgenic line willallow the study of the common mechanisms implicated in the ALS-FTD syndrom.

La dégénérescence frontotemporale est une pathologie rare, plaçant au premier plan les désordres comportementaux. Après analyse des troubles psycho-comportementaux et de leurs méthodes actuelles d’évaluation, nous avons élaboré et validé un nouvel outil, appelé DAPHNE (pour Desinhibition-Apathie-Persévérations-Hyeroralité-Négligence-Empathie) spécialement conçu pour dépister et quantifier la sévérité et la progression des troubles du comportement dans la variante frontale de dégénérescence frontotemporale (vfDFT), en pratique clinique courante. Cette validation a été effectuée de manière prospective, auprès d’une population de patients présentant une vfDFT suivis pendant 2 ans et également d’une population contrôle afin d’établir sa spécificité. DAPHNE, adaptée des critères révisés de vfDFT, présente d’excellentes caractéristiques psychométriques. Explorant six domaines et dix symptômes comportementaux, avec un système de cotation innovant en 5 points, elle permet à la fois le screening mais également une appréciation quantitative et une aide au diagnostic. Parallèlement à cela, nous avons étudié les liens entre les différents troubles psycho-comportementaux, les fonctions cognitives proprement dites et la cognition sociale chez les patients vfDFT. Plus particulièrement, nous nous sommes intéressés à l’évaluation des troubles émotionnels des patients DFT. À l’aide d’une tâche originale TABEAU, portant sur l’étude de la sensibilité esthétique des patients DFT, nous avons observé des liens entre émotion et troubles du comportement (trouble de l’identification de certaines émotions et émoussement affectif etc.). Si le jugement esthétique est préservé en apparence, le patient est en difficulté sur le plan des processus cognitifs du fait de difficultés d’abstraction et en difficulté sur le plan des processus émotionnels. Ce travail montre quel spectateur est le patient DFT vis à vis de l’art et vient compléter les données de la littérature qui portaient jusque-là sur l’expression artistique. Ce type d’approche cognitive permet donc d’avancer dans la compréhension des interactions entre émotions et troubles du comportement, qui font toute la singularité de cette maladie. Pris dans leur ensemble, nos résultats soulignent l’intérêt majeur de l’étude fine du comportement en pratique quotidienne. À l’ère des biomarqueurs, la clinique garde une place de choix pour le diagnostic et la compréhension des maladies neurodégénératives. / Frontotemporal degeneration is a rare disease with early decline in social behavior and personal conduct. We have first presented behavioral disorders and their current evaluation methods. We developed and validated then a new tool, named DAPHNE (Disinhibition-Apathy-Perseverations-Hyerorality-Neglect-Empathy) specially designed to detect and quantify the severity and the progression of behavioral disorders in the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), in clinical practice. This validation was performed prospectively, in patients with bvFTD with a follow-up of 2 years and also in AD, progressive supranuclear palsy and bipolar patients with cognitive disorders, in order to establish the specificity of this scale. DAPHNE, adapted from revised criteria of bvFTD, has excellent psychometric characteristics. Exploring six areas and ten behavioral symptoms, with an innovative scoring system in 5 points, it enables both the screening but also a quantitative assessment and a diagnostic support.As a second part of our works, we studied the links between the various psycho-behavioral disorders, cognitive functions and social cognition in bvFTD patients. Specifically, we focused on emotion assessment of FTD patients. Using an original task entitled TABEAU, based on the study of aesthetic sensibility of FTD patients, we observed the links between emotions and behavior disorders (such as trouble identifying certain emotions or emotional blunting). The aesthetic judgment seemed preserved. But the patient is in trouble in terms of cognitive processes due to abstraction problems and difficulties with emotional processes. This work shows what type of viewer is the FTD patient in front of a piece of art. It adds to the literature data that were previously based only on artistic expression. This cognitive approach improves the understanding of interactions between emotions and behavior disorders which make the singularity of this disease.Taken together, our results highlight the major interest of the detailed assessment of behavior in daily practice. In biomarkers’ era, clinical practice remains central in diagnosing and understanding of neurodegenerative diseases.

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Abkürzungsverzeichnis 5 Zusammenfassung 8 1 Einleitung 10 2 Theoretischer Hintergrund 12 2.1 Einsichtsfähigkeit 12 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 12 2.1.2 Begriffsdefinition 13 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 13 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 14 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 15 2.2 Alzheimer-Krankheit 19 2.2.1 Epidemiologie 19 2.2.2 Ätiologie 19 2.2.3 Pathophysiologie 20 2.2.4 Erkrankungsstadien 21 2.2.5 Diagnostik 22 2.2.5.1 Diagnosekriterien 22 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 23 2.2.5.3 Histopathologie 23 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 24 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 25 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 28 2.3.1 Epidemiologie 28 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 28 2.3.3 Diagnostik 29 2.3.4 Symptomvielfalt 30 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 31 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 33 4 Hypothesen 35 5 Material und Methoden 36 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 36 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 40 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 41 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 42 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 42 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 42 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 42 5.2.2 Eigene Messinstrumente 43 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 43 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 44 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 45 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 46 5.3 Beschreibung der Stichprobe 47 6 Ergebnisse 49 6.1 Deskriptive Befunde 49 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 49 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 50 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 54 6.1.4.1 Diebstahl 55 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 57 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 58 6.1.4.4 Sachbeschädigung 58 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 59 6.1.4.6 Bedrohung 60 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 60 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 60 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 61 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 62 6.2 Einsichtsfähigkeit 63 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 63 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 64 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 70 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 73 7 Diskussion 75 7.1 Stichprobendiskussion 75 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 77 7.3 Einsichtsfähigkeit 79 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 79 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 79 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 84 7.3.4 Methodendiskussion 86 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 86 8 Literaturverzeichnis 89 9 Tabellenverzeichnis 98 10 Anlagen 100 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 143 12 Curriculum Vitae 144 13 Danksagung 146

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 6 Zusammenfassung 9 1 Einleitung 11 2 Theoretischer Hintergrund 13 2.1 Einsichtsfähigkeit 13 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 13 2.1.2 Begriffsdefinition 14 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 14 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 15 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 16 2.2 Alzheimer-Krankheit 20 2.2.1 Epidemiologie 20 2.2.2 Ätiologie 20 2.2.3 Pathophysiologie 21 2.2.4 Erkrankungsstadien 22 2.2.5 Diagnostik 23 2.2.5.1 Diagnosekriterien 23 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 24 2.2.5.3 Histopathologie 24 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 25 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 26 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 29 2.3.1 Epidemiologie 29 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 29 2.3.3 Diagnostik 30 2.3.4 Symptomvielfalt 31 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 32 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 34 4 Hypothesen 36 5 Material und Methoden 37 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 37 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 41 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 42 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 43 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 43 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 43 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 43 5.2.2 Eigene Messinstrumente 44 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 44 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 45 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 46 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 47 5.3 Beschreibung der Stichprobe 48 6 Ergebnisse 50 6.1 Deskriptive Befunde 50 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 50 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 52 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 55 6.1.4.1 Diebstahl 56 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 58 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 59 6.1.4.4 Sachbeschädigung 59 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 60 6.1.4.6 Bedrohung 61 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 61 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 61 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 62 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 63 6.2 Einsichtsfähigkeit 64 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 64 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 65 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 71 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 74 7 Diskussion 76 7.1 Stichprobendiskussion 76 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 78 7.3 Einsichtsfähigkeit 80 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 80 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 80 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 85 7.3.4 Methodendiskussion 87 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 87 8 Literaturverzeichnis 90 9 Tabellenverzeichnis 99 10 Anlagen 101 10.1 Tabellen 102 10.2 Ethikantrag 105 10.3 Messinstrumente 107 10.3.1 Datenblatt 107 10.3.2 Fragebogen „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige/ Pflegende (nach Diehl 2006) 108 10.3.3 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 114 10.3.4 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (ABSE) 115 10.3.5 Interview zur emotionalen Motivation zum einsichtigen Handeln (IeMeH) 117 10.3.6 Interview zum eigenanamnestisch strafrechtlich relevanten Verhalten (IESV) 118 10.4 Syntax der Datenauswertung 119 10.5 Sexuelle Distanzlosigkeit bei vbFTD am Beispiel Patientengedicht 143 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 144 12 Danksagung 145

Das Tau-Protein ist ein Mikrotubuli-assoziiertes-Protein, welches an der Stabilisierung der Mikrotubuli beteiligt ist (Weingarten et al. 1975; Drubin 1986). Bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, den Tauopathien, kommt es zur pathologischen Phosphorylierung und Aggregation des Tau-Proteins im Gehirn der Betroffenen (Spillantini et al. 1997). Zu den Tauopathien zählen zahlreiche Erkrankungen, unter anderem die Alzheimersche Demenz, die chronisch-traumatische Enzephalopathie sowie einige Untergruppen der Frontotemporalen Demenz. Dabei kommt es zur Ablagerung von hyperphosphoryliertem und amyloidogen aggregiertem Tau-Potein, welches sich in Form von Tau-Protein Filmanten zu den Neurofibrillären Tangles (NFTs) zusammenlagert (Gendron und Petrucelli 2009). In dieser Arbeit wurde die Frontotemporale Demenz, genauer gesagt die Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom 17 (FTDP17) untersucht (Foster et al. 1997). Ursache der FTDP17 können unter anderem Mutationen im MAPT-Gen sein, welches das Tau-Protein kodiert (Boeve und Hutton 2008). Die hier untersuchte P301L-Mutation bewirkt den Austausch von Prolin gegen Leucin an der Aminosäureposition 301 [Ausgehend von der längsten Tau-Protein Isoform: 4R2N] in der Mikrotubuli-bindenden-Domäne des Tau-Proteins (Hutton et al. 1998; Spillantini et al. 1998). Hierdurch kommt es zu einer eingeschränkten Bindung des Tau-Proteins an die Mikrotubuli, was die Bildung und Ablagerung von NFTs im Gehirn der betroffenen Personen bedingt (Spillantini et al. 1998)(Spillantini et al. 1998). Ziel dieser Arbeit war es die Progression der Tau-Protein-Pathologie systematisch an einem P301L-Mausmodell zu untersuchen. Dafür wurden weibliche und männliche Mäuse zu 2 verschiedenen Alterszeitpunkten in 14 neuroanatomischen Gebieten untersucht. Folgende Hypothese wurde dazu aufgestellt: Hypothese 1: Bei weiblichen sowie bei älteren Mäusen (6-11 Monate) des P301L-Mausmodells kommt es zu einer stärkeren Ausprägung von pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein und von Tau-Protein-Aggregaten. Zusätzlich wurden 3 mögliche Einflussfaktoren auf die Ausbreitung der Tau-Protein-Pathologie untersucht. Es wurde zunächst Aggrecan, ein Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan und Bestandteil der Perineuronalen Netze, betrachtet (Yamaguchi 2000; Morawski et al. 2012a). Perineuronalen Netzen wird eine protektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen zuteil (Morawski et al. 2010; Morawski et al. 2012b; Suttkus et al. 2016). Als weiterer Einflussfaktor wurde die AMP-related-Kinase 5 (ARK5) untersucht, welche zu den AMP aktivierten Protein-Kinasen zählt (Suzuki et al. 2003). Es handelt sich um eine Serin-Threonin-Kinase, welche an der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt ist (Lasagna-Reeves et al. 2016). Als drittes wurde Gigaxonin, ein E3-Ubiquitin-Ligase-Adapter-Protein, betrachtet (Bomont et al. 2000). Gigaxonin ist am proteasomalen Abbau zahlreicher Intermediär- und Neurofilamente beteiligt und ist Bindungspartner anderer Mikrotubuli-assoziierten-Proteine (Bomont 2016; Ding et al. 2006; Ding et al. 2002). Hypothese 2: Perineuronale Netze wirken protektiv gegenüber der übermäßigen und der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins. Aggrecan dient als Marker der Perineuronalen Netze. Dementsprechend gibt es in Gebieten mit hoher Aggrecan Expression eine verminderte pathologische Phosphorylierung und Tau-Protein-Aggregation. Hypothese 3: Die AMP-related-Kinase 5 (ARK5) ist an der pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt. In Gebieten mit starker Expression der ARK5 kann auch eine übermäßige sowie pathologische Phosphorylierung des Tau-Proteins festgestellt werden. Hypothese 4: Gigaxonin ist als E3-Ubiquitin-Ligase-Adapter-Protein am proteasomalen Abbau des Tau-Proteins beteiligt und mit ihm ko-lokalisiert. Es wurden 2 Alterszeitpunkte (2 Monate und 6-11 Monate) in weiblichen und männlichen transgenen (hTauP301L +/+/ mTau-/-, tg) Mäusen betrachtet. Als Vergleichsgruppen wurden Wildtyp- (mTau+/+, wt) und Knockout- (mTau-/-, ko) Mäuse untersucht. Die Ausbreitung der Tau-Protein-Pathologie wurde systematisch in 14 neuroanatomischen Gebieten mittels Immunhistochemie erforscht. Es wurde die Menge an Gesamttau-Protein, phosphoryliertem und pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein bestimmt. Zur Quantifizierung wurden Westernblots und ELISAs durchgeführt, wobei im ELISA zusätzlich die Menge an Tau-Protein-Aggregaten gemessen werden konnte. Die wichtigsten Ergebnisse der durchgeführten Versuche werden im Folgenden vorgestellt: Gesamttau-Protein: Für das Gesamttau-Protein ergab sich eine einheitliche Verteilung zwischen den verschiedenen transgenen Maustypen. Es gab keinen Unterschied im Gesamttau-Protein-Gehalt zwischen weiblichen und männlichen bzw. zwischen alten und jungen transgenen Mäusen. Im Westernblot wurde signifikant mehr Tau-Protein bei transgenen Mäusen im Gegensatz zu Wildtyp-Tieren detektiert (p<0,05). Im ELISA zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterschied in der Expression des Gesamttau-Proteins bei transgenen (53,3 ng/ml) bzw. Wildtyp-Mäusen (47,4 ng/ml). Phosphoryliertes Tau-Protein: Es wurde in 6 der 14 untersuchten Gebiete signifikant mehr phosphoryliertes Tau-Protein bei transgenen weiblichen Mäusen im Vergleich zur gleichaltrigen männlichen Vergleichsgruppe gemessen. In ebenfalls 6 Gebieten wurde signifikant mehr phosphoryliertes Tau-Protein bei alten weiblichen Mäusen im Vergleich mit jungen weiblichen Mäusen gemessen. Generell wurden im Hippocampus fast keine Zellen dieses Phosphorylierungstyps detektiert (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 0,0 positive Zellen/ 0,1mm²), während der Hypothalamus (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 14,93 positive Zellen/ 0,1mm²) sowie der Nucleus Edinger Westphal (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 19,05 positive Zellen/ 0,1mm²) am stärksten betroffen waren. Pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein: In 5 von 14 untersuchten Gebieten konnten bei transgenen weiblichen Mäusen signifikant mehr pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein als bei ihrer gleichaltrigen männlichen Vergleichsgruppe gemessen werden. In 7 Gebieten hatten alte weibliche Mäuse signifikant mehr pathologisch phosphoryliertes Tau-Protein als ihre jüngere Vergleichsgruppe. Auch hier waren im Hippocampus fast keine Zellen welche diesen Phosphorylierungsstatus aufwiesen (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 0,0 positive Zellen/ 0,1mm²), während im Hypothalamus (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 11,2 positive Zellen/ 0,1mm²) und im Nucleus Edinger-Westphal (bei alten transgenen weiblichen Mäusen: 18,57 positive Zellen/ 0,1mm²) eine sehr starke Expression stattfand. Tau-Protein-Aggregate: Bei der Bestimmung der Tau-Protein-Aggregate hatten transgene Mäuse im Durchschnitt 13,2 ng/ml, Wildtyp Mäuse 2,4 ng/ml und Knockout Mäuse 0 ng/ml. Es konnte ein signifikanter Unterschied zwischen allen 3 Mausgruppen gemessen werden. Innerhalb der transgenen Mausgruppen hatten weibliche Mäuse signifikant mehr Tau-Protein-Aggregate (26,9 ng/ml) als ihre gleichaltrige männliche Vergleichsgruppe (1,7 ng/ml) (p<0,05). Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine: Für keines der untersuchten Proteine bzw. Enzyme ließ sich eine Ko-Lokalisation mit pathologisch phosphoryliertem Tau-Protein nachweisen. Für Gigaxonin konnte jedoch im Westernblot ein signifikant höherer Wert bei transgenen Mäusen im Gegensatz zu Tau-Protein-Knockout-Mäusen gemessen werden. Mithilfe dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ältere Mäuse des P301L-Mausmodells mehr phosphoryliertes und aggregiertes Tau-Protein exprimieren als junge Mäuse. Es wurde ebenso belegt, dass auch bei diesem P301L-Mausmodell weibliche Mäuse stärker betroffen sind als männliche Mäuse. In dieser Arbeit konnten eine Vielzahl von neuroanatomischen Gebieten mit signifikanten pathologischen Tau-Protein Phosphorylierungen und Aggregationen identifiziert werden, welche nun in weiterführenden Studien genauer untersucht werden können.  :1 Einleitung 1 1.1 Tau-Protein 1 1.1.1 Aufbau 1 1.1.2 Funktion 3 1.1.3 Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine 4 1.1.4 Tauopathien 6 1.2 Frontotemporale Demenz 9 1.2.1 Epidemiologie, Symptome, Diagnostik und Therapie 9 1.2.2 Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus assoziiert mit Chromosom 17 11 1.2.3 P301L-Mutation 11 1.3 Untersuchte neuroanatomische Gebiete 12 2 Aufgabenstellung 15 3 Materialien und Methoden 16 3.1 P301L-Mausmodell 17 3.2 Immunhistochemie 18 3.2.1 Gewebefixierung 20 3.2.2 Mikrotomschnitte 20 3.2.3 Avidin-Biotin-Komplexmethode 20 3.2.4 Auswertung am AxioScan.Z1 23 3.3 Westernblot 24 3.3.1 Gewebepräparation 26 3.3.2 Gelelektrophorese 26 3.3.3 Proteintransfer 27 3.3.4 Proteindetektion 27 3.3.5 Bestimmung der Proteingesamtmenge 29 3.3.6 Auswertung 29 3.4 ELISA 30 3.4.1 Gewebepräparation 30 3.4.2 ELISA 30 3.4.3 Auswertung 33 3.5 Statistische Methoden 33 4 Ergebnisse 34 4.1 Immunhistochemie 34 4.1.1 Tau-Protein 34 IV 4.1.2 Tau-Protein modifizierende Enzyme und Proteine 43 4.2 Westernblot 44 4.2.1 Tau-Protein 44 4.2.2 Gigaxonin 45 4.3 ELISA 46 4.3.1 Gesamttau-Protein 47 4.3.2 Aggregiertes Tau-Protein 47 5 Diskussion 50 5.1 Diskussion der Methoden 50 5.1.1 Diskussion des P301L-Mausmodells 50 5.1.2 Diskussion der Immunhistochemie 51 5.1.3 Diskussion des Westernblots 52 5.1.4 Diskussion des ELISAs 53 5.2 Diskussion der Tau-Protein-Expression 54 5.2.1 Diskussion der Tau-Protein-Antikörper 54 5.2.2 Regionale und Altersabhängige Expression des Tau-Proteins 56 5.2.3 Geschlechtsabhängige Expression des Tau-Proteins 59 5.3 Diskussion der Tau-Protein modifizierenden Enzyme und Proteine 61 5.3.1 Aggrecan 61 5.3.2 ARK5 62 5.3.3 Gigaxonin 63 5.4 Limitationen und Ausblick 63 6 Zusammenfassung 65 7 Literaturverzeichnis 69 8 Anlagen 78 8.1 Auswertung der Immunhistochemie 78 8.2 Auswertung der Westernblots 88 8.2.1 Tau-Protein Westernblots 88 8.2.2 Gigaxonin-Westernblot 91 8.3 Auswertung der ELISAs 92 8.3.1 Gesamttau-Protein 92 8.3.2 Tau-Protein-Aggregate 93 9 Selbstständigkeitserklärung 96 10 Danksagung 97

CHMP2B est une sous-unité du complexe ESCRT-III, un complexe cytosolique très conservé, responsable du remodelage des membranes biologique, dans divers processus cellulaires. Des mutations de CHMP2B sont associées à une forme familiale de démence frontotemporale. Une étude précédente a mis en évidence que les mutants pathogènes de CHMP2B altèrent la morphologie des épines dendritiques, un phénomène potentiellement à l'origine de la maladie. Ce travail de recherche a pour objectif de décrire le rôle de CHMP2B, et du complexe ESCRT-III, dans la structure et le fonctionnement des épines dendritiques. Dans des lignées cellulaires, nous avons démontré que CHMP2B a la propriété de s'associer préférentiellement à la membrane plasmique, de se polymériser en filaments hélicoïdaux et de former de longs et fins tubes membranaires. Ce résultat indique que CHMP2B est directement impliqué dans le remodelage de la membrane plasmique. Dans les neurones, CHMP2B se concentre dans des régions sous-membranaires proches de la PSD. Une analyse biochimique a montré que CHMP2B et CHMP4B sont associées à d'autres sous-unités, pour former un complexe ESCRT-III postsynaptique particulièrement stable. Nous avons identifié par spectrométrie de masse que ce complexe interagit également avec des protéines d'échafaudage postsynaptiques et des protéines de remodelage du cytosquelette d'actine. La déplétion de CHMP2B par RNAi, dans des neurones en culture, affecte la complexité de l'arborisation dendritique, la morphologie des épines dendritiques et empêche le gonflement des épines associé à la LTP. Des expériences de récupération, avec des mutants pontuels, indiquent que le rôle de CHMP2B dans le maintien de l'arborisation dendritique est dépendant à la fois de de son association avec ESCRT-III et la bicouche phospholipidique. Nous proposons une nouvelle fonctionnalité pour un complexe ESCRT-III contenant CHMP2B, dans les processus de remodelage de la membrane postsynaptique associés à la maturation et à la plasticité des épines dendritiques. / CHMP2B is a subunit of ESCRT-III, a highly conserved cytosolic protein machinery, responsible for membrane remodeling in diverse cellular mechanisms. Mutations in CHMP2B are responsible for a familial form of frontotemporal dementia. A previous study highlighted that FTD-related mutants of CHMP2B impair the morphological maturation of dendritic spines, a process that may underlie neurodegeneration in this disease. The goal of this research work id directed towards understanding the role of CHMP2B and ESCRT-III in dendritic spines structure and function. In cell lines, we demonstrated that CHMP2B associates preferentially with the plasma membrane, polymerizes in helical filaments and forms long and thin membrane protrusions. This result indicates that CHMP2B is directly involved in plasma membrane remodeling. In neurons, CHMP2B concentrates in specific sub-membrane microdomains close to the PSD. Biochemical analysis revealed that CHMP2B and CHMP4B associate with other subunits to form a remarkably stable postsynaptic ESCRT-III complex. Mass-spectrometry indicated that this complex also interacts with postsynaptic scaffolds and proteins involved in actin cytoskeleton remodelling. RNAi depletion of CHMP2B, in cultured neurons, alters stability of dendrite branching and morphology of dendritic spines, and impairs spine head growth, normally associated with LTP. Rescue experiments, with point mutants, indicated that CHMP2B activity in dendrite branching is dependent on its capacity to both bind phospholipids and oligomerization with ESCRT-III. We propose a novel functionality for an ESCRT-III complex containing CHMP2B, in maturation-dependent and plasticity-dependent processes of dendritic spine morphogenesis.