We present a 56-year-old patient suffering from frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17). The history included a three-generation pedigree and the patient was found to be a mutation carrier. The diagnosis was hindered by late appearance of the hypokinetic movement disorder. For clinicians, it is important to consider rare neurodegenerative disease variants in early-onset familial dementia syndromes with behavioral, cognitive, and motor symptoms

Les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) représentent la deuxième étiologie neurodégénérative chez l’adulte de moins de 65 ans. Les DLFT sont constituées d’un ensemble hétérogène de phénotypes cliniques et sont fréquemment héréditaires. Leurs particularités neuropathologiques communes reposent sur une atrophie des lobes frontaux et/ou temporaux associée à la présence d’inclusions de protéines agrégées parmi lesquelles la protéine TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Actuellement, aucun marqueur protéique n’est validé pour diagnostiquer les DLFT du vivant du patient.Une cohorte de cas certains DLFT-TDP43 a été constituée grâce au développement d’outils spécifiques de diagnostic moléculaire. Une analyse des concentrations pondérales de protéine TDP43 dans le liquide cérébrospinal (LCS) a été réalisée dans cette cohorte, puis comparée à des cohortes bien caractérisées sur le plan clinique et neuropathologique. Finalement, les profils qualitatifs de la protéine TDP43 ont été étudiés dans différents compartiments accessibles du vivant du patient : les profils des formes solubles (LCS et plasma) et des formes intracellulaires (éléments figurés du sang) de la protéine TDP43 ont été comparés aux profils protéiques obtenus sur des tissus cérébraux présentant des inclusions de protéine TDP43. Les profils protéiques des culots plaquettaires présentent des similitudes avec le tissu cérébral et pourraient devenir un marqueur candidat pour le diagnostic probabiliste des DLFT / Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) syndrome is the second most common of presenile dementia. FTLD is a clinically heterogeneous syndrome and comprises many hereditary cases. Common neuropathological features rely on a degeneration of the frontal and/or anterior temporal lobes, associated to specific inclusions of aggregated proteins including TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Unfortunately, no practical protein marker is currently validated to improve FTLD diagnosis in living patients.A cohort of FTLD patients with definite TDP43 pathology was defined with the development of specific genetic testing. An analysis of TDP43 concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) was performed in this cohort and then compared to other cohorts well-characterized on clinical and neuropathological features. Finally, qualitative patterns of TDP43 were studied in compartments accessible from the patient’s living: profiles of soluble TDP43 protein (in CSF or in plasma) and intracellular TDP43 protein (in the formed elements of blood) were compared to protein patterns observed in brain tissues with TDP43 protein inclusions. Platelet samples exhibit similar characteristics to brain tissue and could become a candidate biomarker for FTLD probabilistic diagnosis

Progression and pattern of changes in different biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) like [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) and magnetic resonance imaging (MRI) have been carefully investigated over the past decades. However, there have been substantially less studies investigating the potential of combining these imaging modalities to make use of multimodal information to further improve understanding, detection and differentiation of various dementia syndromes. Further the role of preprocessing has been rarely addressed in previous research although different preprocessing algorithms have been shown to substantially affect diagnostic accuracy of dementia. In the present work common preprocessing procedures used to scale FDG-PET data were compared to each other. Further, FDG-PET and MRI information were jointly analyzed using univariate and multivariate techniques. The results suggest a highly differential effect of different scaling procedures of FDG-PET data onto detection and differentiation of various dementia syndromes. Additionally, it has been shown that combining multimodal information does further improve automatic detection and differentiation of AD and FTLD.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Le terme dégénérescence lobaire frontotemporale ou FTLD définit un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisé par des troubles du langage, du comportement et/ou moteurs qui résultent principalement d’une dégénérescence du cortex frontal et temporal. Cette hétérogénéité tant au niveau clinique, génétique que neuropathologique rend cette pathologie très complexe et il existe aujourd’hui un véritable problème de diagnostic différentiel des FTLD. Le diagnostic final des FTLD repose ainsi sur l’examen neuropathologique, la nature des lésions observées et leurs constituants moléculaires. La caractérisation de ces lésions a permis d’établir une classification des FTLD qui ne cesse d’évoluer avec la découverte de nouveaux acteurs moléculaires. À l’instar de nombreuses maladies neurodégénératives, les FTLD sont caractérisées par la présence de protéines agrégées dans les régions cérébrales affectées. Cependant, contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA), ces agrégats ne sont pas toujours constitués des mêmes protéines. Ainsi, approximativement 40% des cas de FTLD présentent des agrégats composés de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées, et forment le groupe FTLD-Tau. Lorsqu’aucune pathologie Tau n’est détectée, les patients présentent généralement des inclusions neuronales cytoplasmiques ou intranucléaires immunoréactives pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43), et constituent la sous-classe FTLD-TDP. Plus rarement, la protéine FUS (Fused in Sarcoma, FTLD-FUS) ou des protéines liées au système ubiquitine protéasome peuvent également s’agréger (FTLD-UPS). La génétique représente également une composante majeure des FTLD avec 10 à 15% des cas correspondant à des formes héréditaires dominantes. Les premières mutations furent découvertes sur le gène MAPT. Le gène de la progranuline (GRN) fut ensuite identifié comme fréquemment associé aux FTLD. Plus récemment, une répétition anormale d’héxanucléotides GGGGCC au sein du gène C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) a été montrée comme étant responsable d’un grand nombre de cas familiaux de FTLD. De manière moins fréquente, d’autres gènes tels que VCP (valosin containing protein) ou CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) peuvent aussi être associés à des cas familiaux de FTLD. Des années avant la découverte des principaux acteurs moléculaires des FTLD, des études ont décrit une perte partielle ou totale des protéines Tau physiologiques dans le tissu cérébral. A l’origine, ce phénomène fut observé dans un groupe de démences appelées DLDH pour démences sans signe histopathologique distinctif (plus tard appelé FTLD-ni pour no inclusion). En 2006, la majorité de ces cas a été reclassée en tant que FTLD-U (présence de lésions immunoréactives pour l’ubiquitine). En revanche, aucune étude ne s’est intéressée à cette perte de Tau depuis celle de Zhukareva et collègues en 2003. Au regard des récentes avancées sur la compréhension de la base moléculaire et génétique des FTLD, la pertinence de cette perte de Tau reste ainsi encore à déterminer. Dans ce contexte, ce travail de recherche a pour principal objectif d’étudier l’expression des protéines Tau au sein du tissu cérébral d’individus sains ou atteints de différents troubles neurodégénératifs (MA, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, FTLD-TDP et FTLD-FUS sporadiques) en utilisant la technique d’immunoempreinte. De manière remarquable, nous avons mis en évidence une réduction significative de Tau, et ce, spécifiquement chez les patients FTLD-TDP-GRN. Ainsi, nos résultats démontrent que ces cas, appelés FTLD-TDP-GRNltau (pour low Tau protein level), caractérisés par une altération synaptique et une astrogliose très importante, pourraient constituer un groupe distinct dans la classification des FTLD [...] / FTLD is a clinical syndrome mainly characterized by progressive deterioration in behavior, personality and/or language resulting from progressive frontal and temporal degeneration. In addition, movement disorder can also be frequently observed. Given this phenotype variability, FTLD clinical diagnosis remains difficult and uneasy to establish with certainty.The final diagnosis relies on neuropathological examination of the brain, the characteristics of these brain lesions and their molecular basis. Indeed, as many neurodegenerative diseases, FTLD are characterized by the presence of protein aggregates in the affected brain regions. However, in contrast to the well-characterized nature of protein inclusions in Alzheimer’s disease (AD), proteinaceous aggregates in FTLD can be composed of different proteins. Thus, approximatively 40% of FTLD cases display aggregates made of abnormally and hyperphosphorylated Tau proteins and constitute the FTLD-Tau subclass. However, most of FTLD brains are negative for Tau inclusions and exhibit neuronal cytoplasmic and/or nuclear inclusions immunoreactive for transactive response DNA binding protein 43 (TDP-43) and constitute the FTLD-TDP subclass). To a lesser extent, another protein called FUS (Fused in Sarcoma protein) is found in aggregates that are Tau and TDP-43 negative. This subclass is thus named FTLD-FUS. Finally, inclusions negative for Tau, TDP-43 or FUS are observed in rare cases of FTLD and associated with ubiquitin-proteasome system related proteins (FTLD-UPS).Gene mutations also play an important role in FTLD with 30 to 50% of patients reporting a positive family history of FTD and 10 to 15% of patients corresponding to dominantly inherited form. Firstly described are the MAPT mutations. Mutations in the progranulin gene GRN were then found to be the most frequent mutations associated with FTLD. More recently, two studies demonstrated that expanded hexanucleotide GGGGCC repeats in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72) gene was responsible for a large proportion of FTLD. Less frequently mutations in the valosin containing protein (VCP) gene or charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) gene are also found associated with FTLD.Prior to the discovery of the main molecular actors of FTLD, studies described a partial or total loss of soluble or physiological Tau protein expression in both grey and white matter. This loss of Tau was originally found in a subset of dementia called DLDH for Dementia Lacking Distinctive Histopathology (renamed later FTLD-ni for FTLD with no inclusion). In 2006, most of these cases were reclassified as FTLD-U (presenting with ubiquitin positive inclusions). However, additional investigation with specific regards to this loss of Tau expression has not been reported since Zhukareva et al. in 2003. With the progress in genetics and neuropathology of FTLD, the question of whether this reduction of Tau expression is seldom remains ill-defined.This work takes place in this context whose primary goal was to investigate human brain Tau protein expression in Control, AD, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, sporadic FTLD-TDP and sporadic FTLD-FUS brains using western blot analysis. Remarkably, we demonstrated a huge reduction of all six human brain Tau isoforms only in a subset of FTLD-TDP brains with mutation on the GRN gene. Thus, our data clearly suggest that these specific cases, referred to as FTLD-TDP-GRNltau (for low levels of Tau protein), could be part of the current classification as a distinct entity with more severe synaptic dysfunction and astrogliosis. Beside this, we also performed a comparative proteomic study between the different FTLD sub-classes in order to find common physiopathological mechanisms.

Les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux maladies neurodégénératives dévastatrices. La mutation du gène C9ORF72 a été identifiée comme la cause commune la plus fréquente de ces deux pathologies (c9FTD/ALS). Plusieurs hypothèses pourraient expliquer les mécanismes conférant un effet toxique à la mutation et amenant à une neurodégénérescence. Nous nous sommes intéressés à l'effet de la perte de fonction du gène C9ORF72. Pour étudier sa relation avec la DFT et la SLA, nous avons développé un modèle murin en utilisant un micro ARN interférence de synthèse pour diminuer les transcrits du gène C9orf72 murin et ainsi obtenir des souris avec un knockdown ubiquitaire de C9orf72. Nous avons montré que les souris miR-C9orf72 développent une atteinte de type DFT tout en présentant une motricité normale, ce qui exclut une atteinte de type SLA. Les souris miR-C9orf72 ne présentent pas d'agrégation cytoplasmique de protéine TDP43, un trait de DFT-SLA. Cependant, nous avons observé une augmentation du nombre de cellules corticales contenant une accumulation de p62 chez ces souris. Ces structures sont aussi positives pour le marqueur de lysosomes Lamp1 dans les neurones et les microglies suggérant un stress cellulaire. De ce fait, nous émettons l'hypothèse que la perte de fonction de C9ORF72 est un élément requis pour causer le déséquilibre cellulaire qui mènera à une sensibilité accrue aux produits toxiques produits par l'expansion GGGGCC. Ainsi, ce nouveau modèle pourra servir comme outil pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de la pathologie et identifier des cibles thérapeutiques spécifiques aux c9FTD/ALS. / The GGGGCC intronic repeat expansion within C9ORF72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). The precise mechanisms through which the C9ORF72 mutation causes “c9FTD/ALS” have not yet been elucidated, but several hypotheses have been proposed. For my PhD project, in order I investigated the role of a partial loss of function of C9orf72 in ALS and FTD disease pathogenesis. For this, we have generated C9orf72 knock-down mice by targeting the RNA mouse orthologue of C9ORF72. We found that by knocking down C9orf72 intrinsically, mice develop social interaction deficits and depression like behavior, which relate to FTD-like anomalies. When looking for ALS-like abnormalities, we found that C9ORF72 knock-down mice have conserved spatial memory and normal motility through all their lifespan. However, they develop a lessening of strength that appears late and is maintained without aggravation. They do not present axonal loss or signs of muscle atrophy and/or wasting. Further analysis showed that C9orf72 knock-down mice present neuromuscular junction deficits at an old age that aggravate with further aging. These findings suggest that C9ORF72 partial loss of function leads disease pathogenicity course to a more likely FTD-like phenotype, and that gain of function toxicities caused by the expansion may be needed to trigger motor neuron disease and massive neurodegeneration.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Progression and pattern of changes in different biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) like [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) and magnetic resonance imaging (MRI) have been carefully investigated over the past decades. However, there have been substantially less studies investigating the potential of combining these imaging modalities to make use of multimodal information to further improve understanding, detection and differentiation of various dementia syndromes. Further the role of preprocessing has been rarely addressed in previous research although different preprocessing algorithms have been shown to substantially affect diagnostic accuracy of dementia. In the present work common preprocessing procedures used to scale FDG-PET data were compared to each other. Further, FDG-PET and MRI information were jointly analyzed using univariate and multivariate techniques. The results suggest a highly differential effect of different scaling procedures of FDG-PET data onto detection and differentiation of various dementia syndromes. Additionally, it has been shown that combining multimodal information does further improve automatic detection and differentiation of AD and FTLD.

Die Liquordiagnostik im Rahmen von Demenzerkrankungen ist trotz neuer diagnostischer Möglichkeiten im Bereich der PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-Bildgebung weiterhin von hoher klinischer Relevanz. Insbesondere für die Alzheimer-Erkrankung existieren validierte Biomarker, die die Diagnose untermauern und bei der diagnostischen Abgrenzung anderer Demenzätiologien hilfreich sein können.Während unauffällige Liquorbefunde mit negativen Demenz- und Destruktionsmarkern die überwiegende Mehrzahl neurodegenerativer Demenzursachen mit hoher diagnostischer Sicherheit ausschließen, stellen in der klinischen Praxis vor allem überlappende Biomarkerprofile bei primär neurodegenerativen Demenzursachen ein substanzielles Problem bei der Befundinterpretation dar. Deshalb bedarf die Liquorbefundinterpretation stets einer kontextualisierten Betrachtung unter Würdigung der klinischen Symptomatik und Verlaufscharakteristika des entsprechenden demenziellen Syndroms. Außerdem stellen auchMischbefunde eine häufige diagnostische Herausforderung dar, ür deren Interpretation es profunder Kenntnisse im Bereich von Präanalytik, möglicher Liquorbefundkonstellationen und natürlich der verschiedenen in Betracht kommenden Demenzätiologien bedarf. Auch Liquorbiomarker für Synukleinopathien, Tauopathien sowie TDP43(Transactive response DNA binding protein 43 kDa)-Proteinopathien sind Gegenstand aktueller Untersuchungen, wenngleich diese noch nicht den Weg in die klinische Routinediagnostik gefunden haben.

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