Les délétions et les duplications délétères (Variations de nombre de copies, CNV) sont identifiés dans environ 11% des individus référés dans des cliniques du neurodéveloppement pédiatrique. Certains CNVs récurrents ont été formellement associés avec des troubles du neurodéveloppement, mais la majorité des CNVs sont non-récurrents et donc trop rares pour être évalués par des études d’association. Dans cette optique, nous avons récemment développé une nouvelle approche pour estimer l’effet des CNVs non-documentés sur le quotient intellectuel non-verbal (QINV) et nous visons étendre cette approche pour l’appliquer sur une mesure de traits autistiques. Nous avons identifié les CNVs dans deux cohortes d’autisme du Simons Simplex Collection (SSC) et du MSSNG, dans leurs apparentés de premier-degré, dans une cohorte du neurodéveloppement et dans une population générale. Des modèles statistiques intégrant les scores des gènes inclus dans les CNVs ont été utilisés pour expliquer leur effet sur l’intelligence générale et sur la réciprocité sociale. Les délétions et les duplications diminuent le QINV et l’effet des duplications est 3 fois inférieur à celui des délétions. L’effet différentiel est aussi observé pour la réciprocité sociale avec un ratio d’altération de 2:1 pour les délétions et les duplications et cet effet est principalement expliqué par le QINV. Les estimés de notre modèle pour l’intelligence générale et la réciprocité sociale concordent bien avec des observations déjà publiés. Nos modèles entraînés sur des CNVs couvrant >4,500 gènes suggèrent que l’effet des CNVs sur la cognition et la réciprocité sociale est dû à leurs propriétés polygéniques. Ces modèles pourront aider dans l’interprétation des CNVs en clinique. / Deleterious deletions and duplications (copy number variations, CNVs) are identified in up to 11% of individuals referred to neurodevelopmental pediatric clinics. However, only few recurrent CNVs have been formally associated with neurodevelopmental disorders because the majority are too rare to perform individual association studies. We recently developed a new framework to estimate the effect size of undocumented CNVs on non-verbal intelligence quotient (NVIQ) and sought to extend this approach to another score measuring autistic traits. We identified CNVs in an autism sample from the Simons Simplex Collection (SSC) and MSSNG, in their first-degree relatives, in a neurodevelopmental cohort and in individuals from an unselected population. Statistical models integrating scores of the genes encompassed in the CNVs were used to explain their effect on general intelligence and on social responsiveness. Deletions and duplications decreased NVIQ and the effect of duplications was three-fold smaller than deletions. There was also a differential effect on social responsiveness: the ratio of the impairment conferred by deletions and duplications was 2:1 and this effect was mainly driven by NVIQ. Models estimates for general intelligence and social responsiveness were consistent with previously published observations. Our models, trained on CNVs encompassing >4,500 genes, suggest highly polygenic properties of CNVs with respect to cognition and social responsiveness. These models will help interpreting CNVs identified in the clinic.

Plusieurs insertions/délétions (indels) génétiques ont été identifiées en lien avec des troubles du neurodéveloppement, notamment le trouble du spectre de l’autisme (TSA) et la déficience intellectuelle (DI). Bien que ce soit le deuxième type de variant le plus courant, la détection et l’identification des indels demeure difficile à ce jour, et on y retrouve un grand nombre de faux positifs. Ce projet vise à trouver une méthode pour détecter des indels de haute qualité ayant une forte probabilité d’être des vrais positifs. Un « ensemble de vérité » a été construit à partir d’indels provenant de deux cohortes familiales basé sur un diagnostic d’autisme. Ces indels ont été filtrés selon un ensemble de paramètres prédéterminés et ils ont été appelés par plusieurs outils d’appel de variants. Cet ensemble a été utilisé pour entraîner trois modèles d’apprentissage automatique pour identifier des indels de haute qualité. Par la suite, nous avons utilisé ces modèles pour prédire des indels de haute qualité dans une cohorte de population générale, ayant été appelé par une technologie d’appel de variant. Les modèles ont pu identifier des indels de meilleure qualité qui ont une association avec le QI, malgré que cet effet soit petit. De plus, les indels prédits par les modèles affectent un plus petit nombre de gènes par individu que ceux ayant été filtrés par un seuil de rejet fixe. Les modèles ont tendance à améliorer la qualité des indels, mais nécessiteront davantage de travail pour déterminer si ce serait possible de prédire les indels qui ont un effet non-négligeable sur le QI. / Genetic insertions/deletions (indels) have been linked to many neurodevelopmental disorders (NDDs) such as autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID). However, although they are the second most common type of genetic variant, they remain to this day difficult to identify and verify, presenting a high number of false positives. We sought to find a method that would appropriately identify high-quality indels that are likely to be true positives. We built an indel “truth set” using indels from two diagnosis-based family cohorts that were filtered according to a set of threshold values and called by several variant calling tools in order to train three machine learning models to identify the highest quality indels. The two best performing models were then used to identify high quality indels in a general population cohort that was called using only one variant calling technology. The machine learning models were able to identify higher quality indels that showed a association with IQ, although the effect size was small. The indels predicted by the models also affected a much smaller number of genes per individual than those predicted through using minimum thresholds alone. The models tend to show an overall improvement in the quality of the indels but would require further work to see if it could a noticeable and significant effect on IQ.