L’hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante (ADH), caractérisée par une élévation des taux plasmatiques en cholestérol total et LDL-C, est due à des altérations de 4 gènes : LDLR, APOB, PCSK9 et APOE. L’objectif principal de cette thèse est d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’ADH. L’identification de nouveaux gènes sera suivie de l’étude des mécanismes physiopathologiques liés à leurs mutations. Un deuxième objectif est de calculer le score génétique (GRS) chez tous les individus appartenant à 5 familles où une mutation FH a déjà été identifiée afin de déterminer si une forme polygénique expliquerait les cas de phénocopies observés. Parallèlement, nous avons mené une étude dans la population libanaise caractérisée par une fréquence élevée de dyslipidémie et qui représente un outil d’étude remarquable au plan génétique du fait de l’existence d’une forte homogénéité du fond génétique.Ce projet de recherche a permis de révéler un gène candidat pouvant être impliqué dans l’ADH : LRP6. De plus il a permis de remettre en question le rôle du récepteur LRP6 jusqu’à présent considéré comme un protagoniste important dans l’internalisation des LDL. Des études supplémentaires sont encore nécessaires afin de confirmer ou non l’implication de ce gène dans l’ADH et de déterminer son rôle exact dans le métabolisme du cholestérol. Concernant le score polygénique, nous avons montré que le GRS ne peut pas être considéré comme un outil de diagnostic pour différencier les sujets avec une hypercholestérolémie monogénique de ceux avec une hypercholestérolémie polygénique et ne peut pas être utilisé pour expliquer les cas de phénocopies / Atherosclerosis and its cardiovascular complications are the leading causes of morbidity and mortality in industrialized countries. Hypercholesterolemia is one of the major cardiovascular risk factors and it affects one in 20 subjects in the general population. Autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH), characterized by elevated plasma total cholesterol and LDL-C levels, is due to alterations in 4 genes: LDLR, APOB, PCSK9 and APOE. The fundamental work of Brown and Goldstein revealed the important role of the mutations in the LDLR gene in ADH and contributed to the development of a major class of cholesterol-lowering drugs: statins. Similarly, the discovery by Abifadel et al. in 2003 of the first hypercholesterolemic mutations of PCSK9 was the starting point of an adventure which resulted, 12 years later, in the development of a new class of cholesterol-lowering drugs: anti-PCSK9 antibodies. The main objective of this thesis is to discover new genes, major genetic factors and modifiers involved in ADH. The identification of new genes will be followed by the study of the pathophysiological mechanisms linked to their mutations. A second objective of this work is to calculate the genetic risk score (GRS) in all individuals belonging to 5 families where a mutation responsible of the hypercholesterolemic phenotype has been already identified in order to determine whether a polygenic form would explain the phenocopies observed in these families. In parallel to these two projects, we conducted a study in the Lebanese population which is characterized by a high incidence of dyslipidemia. In this population, it is interesting to conduct genetic studies because of the existence of a limited number of sub-populations that constitute "genetic isolates" with a high homogeneity of their genetic background, making it easier to study many hereditary diseases such as familial hypercholesterolemia. The results obtained in this project revealed a candidate gene that could be involved in ADH: LRP6. Moreover, it allowed us to question about the exact role of the LRP6 receptor until now considered as an important protagonist in the internalization of LDL particles. Further studies are still needed to confirm whether or not this gene is involved in ADH and to determine its exact role in cholesterol metabolism. Concerning the genetic score, we have shown that the GRS does not seem to be a reliable diagnostic tool to identify polygenic hypercholesterolemia at the individual level. The 6-SNP score did not give us a clear answer and thus we cannot use the GRS to identify phenocopies within ADH families

Les délétions et les duplications délétères (Variations de nombre de copies, CNV) sont identifiés dans environ 11% des individus référés dans des cliniques du neurodéveloppement pédiatrique. Certains CNVs récurrents ont été formellement associés avec des troubles du neurodéveloppement, mais la majorité des CNVs sont non-récurrents et donc trop rares pour être évalués par des études d’association. Dans cette optique, nous avons récemment développé une nouvelle approche pour estimer l’effet des CNVs non-documentés sur le quotient intellectuel non-verbal (QINV) et nous visons étendre cette approche pour l’appliquer sur une mesure de traits autistiques. Nous avons identifié les CNVs dans deux cohortes d’autisme du Simons Simplex Collection (SSC) et du MSSNG, dans leurs apparentés de premier-degré, dans une cohorte du neurodéveloppement et dans une population générale. Des modèles statistiques intégrant les scores des gènes inclus dans les CNVs ont été utilisés pour expliquer leur effet sur l’intelligence générale et sur la réciprocité sociale. Les délétions et les duplications diminuent le QINV et l’effet des duplications est 3 fois inférieur à celui des délétions. L’effet différentiel est aussi observé pour la réciprocité sociale avec un ratio d’altération de 2:1 pour les délétions et les duplications et cet effet est principalement expliqué par le QINV. Les estimés de notre modèle pour l’intelligence générale et la réciprocité sociale concordent bien avec des observations déjà publiés. Nos modèles entraînés sur des CNVs couvrant >4,500 gènes suggèrent que l’effet des CNVs sur la cognition et la réciprocité sociale est dû à leurs propriétés polygéniques. Ces modèles pourront aider dans l’interprétation des CNVs en clinique. / Deleterious deletions and duplications (copy number variations, CNVs) are identified in up to 11% of individuals referred to neurodevelopmental pediatric clinics. However, only few recurrent CNVs have been formally associated with neurodevelopmental disorders because the majority are too rare to perform individual association studies. We recently developed a new framework to estimate the effect size of undocumented CNVs on non-verbal intelligence quotient (NVIQ) and sought to extend this approach to another score measuring autistic traits. We identified CNVs in an autism sample from the Simons Simplex Collection (SSC) and MSSNG, in their first-degree relatives, in a neurodevelopmental cohort and in individuals from an unselected population. Statistical models integrating scores of the genes encompassed in the CNVs were used to explain their effect on general intelligence and on social responsiveness. Deletions and duplications decreased NVIQ and the effect of duplications was three-fold smaller than deletions. There was also a differential effect on social responsiveness: the ratio of the impairment conferred by deletions and duplications was 2:1 and this effect was mainly driven by NVIQ. Models estimates for general intelligence and social responsiveness were consistent with previously published observations. Our models, trained on CNVs encompassing >4,500 genes, suggest highly polygenic properties of CNVs with respect to cognition and social responsiveness. These models will help interpreting CNVs identified in the clinic.

Les maladies complexes telles que les maladies cardio-Vasculaires (MCV) sont influencées par des facteurs génétiques et environnementaux. L’estimation du risque cardio-Vasculaire chez un individu est généralement évaluée par la sommation des facteurs de risque reconnu des MCV (p. ex. l’âge, le sexe, le tabac, la pression artérielle et le cholestérol). Dernièrement, plusieurs bio-Marqueurs ont été examiné pour leur aptitude à améliorer la prédiction des maladies cardio-Vasculaires au-Delà des facteurs de risques traditionnels. L’intérêt de découvrir de nouveaux loci est incité notamment par les découvertes qui émergent des études d'association pangénomique (GWAS) qui permettent de tester l’association de variation génétique au risque de contracter une maladie commune. Les GWAS ont considérablement amélioré notre connaissance de l'architecture génétique des maladies cardio-Vasculaires, à ce jour plus de 50 variations génétiques sont formellement associées à des maladies cardio-Vasculaires, de même plus de 200 marqueurs génétiques seraient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (p. ex. le taux sanguin des lipides, la pression artérielle, l’indice de masse corporelle et le diabète de type 2). Le succès remarquable de ces études d’association, qui a permis l’identification de nombreux bio-Marqueurs, a conduit à une réévaluation des données génétiques dans le but de définir des informations cliniquement utiles pour limiter et mieux prédire les risques de maladies, grâce à une application plus efficace des stratégies de prévention. Dans cette thèse, nous examinons tout d'abord une nouvelle approche pour étudier l'architecture génétique de l'hypertension artérielle (HTA; facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires prématurées), puis nous avons constitué plusieurs modèles pour prédire le risque de développer une maladie coronarienne (MC; type le plus commun de MCV), enfin nous avons déterminé une base génétique commune du principal prédicteur de complications cliniques des maladies coronariennes – l'athérosclérose subclinique - afin d'ajouter une valeur pronostique supplémentaire en plus des scores de risque traditionnels à différents âges. Nous avons estimé l'héritabilité de la première mesure de la pression artérielle systolique (PAS) à ~25%/~45% et à ~30%/~37% pour la pression artérielle diastolique (PAD) chez les sujets d’origine Européenne (N = 8901) et d’origine Africaine (N = 2860) faisant respectivement partie de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), en accord avec les études antérieures. Par ailleurs, nous avons développé un moyen de combiner un score de risque génétique (SRC) – somme des effets génétiques parmi un ensemble de marqueurs – avec une évaluation indépendante du risque clinique, en utilisant un système d'équations log-Linéaire. Nous avons employé cet outil à la prédiction de la maladie coronarienne (MC) dans la cohorte ARIC. L'ajout d'un score de risque génétique (SRG) à un score de risque clinique (SRC) améliore à la fois la discrimination et l'étalonnage des maladies coronariennes dans la cohorte ARIC, et révèle par la même comment cette information génétique influence l'évaluation des risques ainsi que l’approche clinique. Enfin, parmi 1561 cas et 5068 contrôles (de la présence ou non de calcifications coronaires), faisant partie de plusieurs ensembles de données cliniques et génétiques disponibles via la base de données NCBI de Génotypes et Phénotypes (dbGAP), nous avons constaté qu’une augmentation d'un écart-Type dans le score de risque génétique de 49 bio-Marqueurs de MC est associée à 28 % d’augmentation de risque de développer une athérosclérose coronarienne subclinique diagnostiquée à un stade avancé (p=1.43x10-16). Cette augmentation du risque est significative dans chaque catégorie d'âge (de 15 ans en 15 ans) (0,01 > p > 9.4x10-7) et a été remarquablement similaire dans toutes les catégories d'âge (test d'hétérogénéité p = 0.98). (...) / Complex diseases such as cardiovascular disease (CVD) are influenced by both genetic and environmental factors. Estimation of an individual’s cardiovascular risk usually involves measurement of risk factors correlated with risk of CVD (e.g. age, sex, smoking, blood pressure, and total cholesterol). Lately, several biomarkers have been evaluated for their ability to improve prediction of cardiovascular disease beyond traditional risk factors. The interest in novel loci is propelled notably by emerging discoveries from the advent of genome-Wide association studies (GWAS) of genetic variants associated with risk for common diseases. GWAS has greatly enhanced our knowledge of the genetic architecture of cardiovascular disease, yielding over 50 variants confirmed to be associated with CVD to date, as well as over 200 associated with traditional cardiovascular risk factors (e.g. lipids, blood pressure, body mass index, and type 2 diabetes mellitus). This recent and continuing success in discovering increasing numbers of robustly associated genetic markers has led to reassessment of whether genetic data can provide clinically useful information by refining risk prediction and moderating disease risk through a more efficient application of prevention strategies. In this thesis, we first address novel approach to survey the genetic architecture of hypertension (i.e. major risk factor for premature CVD), then construct risk prediction models for coronary artery disease (CAD; i.e. most common type of CVD) and finally establish a common genetic basis of the strongest predictor of clinical complications of CAD, subclinical atherosclerosis, to add incremental prognostic value above traditional risk scores across a range of ages. We show that, for first visit measurements, the heritability is ~25%/~45% and ~30%/~37% for systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in European (N=8,901) and African (N=2,860) ancestry individuals from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, respectively, in accord with prior studies. Then we present a means to combine a polygenic risk score - genetic effects among an ensemble of markers - with an independent assessment of clinical risk using a log-Link function. We apply the method to the prediction of coronary heart disease (CHD) in the ARIC cohort. The addition of a genetic risk score (GRS) to a clinical risk score (CRS) improves both discrimination and calibration for CHD in ARIC and subsequently reveal how this genetic information influences risk assessment and thus potentially clinical management. Finally, Among 1561 cases and 5068 controls, from several clinical and genetic datasets available through the NCBI's database of Genotypes and Phenotypes (dbGAP), we found a one SD increase in the genetic risk score of 49 CAD SNPs was associated with a 28% increased risk of having advanced subclinical coronary atherosclerosis (p = 1.43 x 10-16). This increase in risk was significant in every 15-Year age stratum (.01 > p > 9.4 x 10-7) and was remarkably similar across all age strata (p test of heterogeneity = 0.98). We obtained near identical results and levels of significance when we restricted the genetic risk score to 32 SNPs not associated with traditional risk factors. Accordingly, common variation largely recapitulates the known heritability of blood pressure traits. The vast majority of this heritability varies by chromosome, depending on its length, and is largely concentrated in intronic and intergenic regions of the genome but widely distributed across the common allele frequency spectrum. Respectively, our proposed method to combine genetic information at established susceptibility loci with a nongenetic risk prediction tool facilitates the standardized incorporation of a GRS in risk assessment. (...)