A produção de energia elétrica por fontes de geração distribuída (GD) vem se tornando cada vez mais presente no sistema elétrico de potência. De modo geral, os sistemas de GD conectados à rede de distribuição operam controlando potências ativa e reativa, enquanto que no modo isolado, a frequência e a tensão. Sendo assim, após a ocorrência de um ilhamento deve haver alteração no modo de operação da GD para garantir a estabilidade da frequência e da tensão no subsistema ilhado. Ainda, se o modo de operação não for alterado após o ilhamento, os dispositivos de proteção podem atuar desligando a GD. Portanto, o tempo decorrido até a alteração do modo de operação desempenha um papel importante na indicação se a GD permanecerá ou não em funcionamento após a ocorrência do ilhamento. Neste trabalho, são determinados os tempos máximos para chaveamento dos modos de operação de um grupo motor gerador diesel (GMG) operando como GD, utilizando controladores clássicos (CCs) e controladores fuzzy (CFs). Foram analisadas as influências do desbalanço entre as potências geradas e consumidas, do tipo de carga conectada ao subsistema ilhado e do comprimento do alimentador nos tempos máximos. Para evidenciar possíveis vantagens da estratégia de controle não linear, é utilizada uma metodologia na qual o ajuste dos ganhos dos CFs é realizado a partir dos ajustes de referência dos CCs. Devido ao ganho variável que a estratégia não linear adiciona às ações de controle, a utilização de CFs nas malhas do GMG permitiu maiores tempos de chaveamento para determinadas faixas de operação, quando comparado com a utilização de CCs. / Distributed generation (DG) is becoming more present in the electrical power system. In general, when a DG is connected to the grid, the DG works with the active and reactive power control loops. Therefore, after an islanding occurrence, the DG must change the operation control mode from power control to voltage and frequency control to maintain the system stability. If the operation mode is not changed after islanding, the protective devices are sensitized and the DG is disconnected. Therefore, the time elapsed until the operation mode changes has an important role in the indication if the DG remains in operation or not after islanding. In this work, the maximum times for switching the operating control mode of a diesel generator set, working as a DG, are analysed using a classical control strategy (CC) and a fuzzy control strategy (FC). The influence of the power imbalance, load types and the feeder distance on the maximum available time to switch the operation control mode is investigated. To highlight the advantages of a nonlinear control strategy, is used a methodology in which the tuning of the FCs gains is performed from the CCs which are used as reference. Due to the variable gain added by the nonlinear strategy, the FC allowed higher switching times than the CC.

Na década de 1870, em Portugal, um grupo de jovens intelectuais passou a refletir sobre sua nação frente à nova conjuntura política, social e econômica europeia. As revoluções liberais com espírito republicano, o desenvolvimento de teorias sociais e as tentativas revolucionárias baseadas nessas teorias, como a Comuna de Paris em 1871, serviram como bases argumentativas da Geração de 70, que protagonizou um movimento interveniente, contrapondo-se à lógica do sistema monárquico. Antero Tarquínio de Quental (1842-1891) e Joaquim Teófilo Fernandes Braga (1843-1924) foram dois dos principais mentores na busca pela modernização portuguesa ao discutirem o processo de marginalização da nação, suas causas e possíveis soluções para a superação do atraso. Antero simpatizou com o ideal Socialista e o colocou como proposição política no debate público. Teófilo aderiu à Filosofia Positivista como o principal método para a constituição de uma nova sociedade. Os princípios refletidos e defendidos pelos autores foram substanciados pelos fenômenos políticos e sociais da Europa oitocentista, atribuindo às respectivas conclusões filosóficas a pretensão de romper com sistemas tradicionais de governo. Legitimava-se, assim, a República Socialista ou a República Positivista como duas frentes possíveis para superar as controvérsias do regime monárquico. Objetivou-se nesta pesquisa o estudo do pensamento político de Antero de Quental e de Teófilo Braga, compreender como os autores estruturaram seus respectivos projetos republicanos a partir da análise de textos publicados. O período de avaliação se concentrou entre os anos de 1865 e 1881, momento de acentuada mobilização política e intelectual dos letrados. / In the 1870s in Portugal, a group of young intellectuals began to reflect on their nation considering the new political, social and economic context in Europe. The liberal revolutions with a republican spirit, the development of social theories and revolutionary attempts based on these theories, such as the Paris Commune in 1871, served as argumentative basis for 70\'s Generation, who were the leaders of the movement that opposed the monarchy system. Antero Tarquinio de Quental (1842-1891) and Joaquim Teófilo Fernandes Braga (1843-1924) were among the main the mentors of the Portuguese modernization, debating the process of marginalization of the nation, its causes and as well as possible solutions to overcome its setbacks. Antero sympathized with the socialist ideal and made it a political proposal in the public debate. Teófilo accepted the Positivist Philosophy as a method to build a new society. The principles reflected and defended by the authors were articulated with the political and social phenomena of nineteenth-century Europe, attributing them the power to overcome traditional governments and justifying the Socialist Republic or the Positivist Republic as two possibilities against the monarchy regime. This research aims to analyse Antero and Teófilo\'s political perspectives, fowsing on how they structured their respective republican projects through the study of their published essays. The analysis will focus on the years 1865-1881, a period of strong political and intellectual activity of authors.

Com o advento da geração distribuída, a operação do sistema de distribuição tem se modificado. Características dinâmicas que antes eram observadas somente no sistema de transmissão agora também podem estar presentes em sistemas de distribuição, como por exemplo, problemas relacionados às oscilações eletromecânicas. Devido à perspectiva de crescimento de conexões de geradores eólicos, fica evidente a possibilidade do aumento na produção de energia elétrica através de geradores assíncronos distribuídos. No sistema de distribuição estão presentes vários tipos de cargas, sendo uma das mais representativas, as cargas do tipo motor de indução. Este tipo de carga, na ocorrência de curto-circuitos no sistema pode provocar atraso na recuperação da tensão do sistema, conhecido como problema Fault Induced Delayed Voltage Recovery (FIDVR). Depois que a falta é eliminada, a tensão pode permanecer em níveis significativamente reduzidos durante vários segundos. Esse atraso de tempo é geralmente causado pela alta concentração de motores de indução. Portanto, torna-se necessária a realização de estudos para analisar os impactos que esse tipo de fonte de energia pode trazer para o sistema elétrico bem como o impacto das cargas sobre o gerador eólico. Assim, este trabalho faz uma análise da influência de cargas do tipo motor de indução sobre o comportamento dinâmico de um DFIG conectado a um sistema de distribuição. Um gerador síncrono convencional também foi utilizado para fazer uma comparação com o DFIG. Como os dois geradores estão atuando com regulação de tensão, seria intuitivo pensar que as respostas dos dois na presença de cargas do tipo motor de indução, fossem semelhantes. No entanto, este trabalho mostra que diante do mesmo cenário, as máquinas têm comportamentos diversos e a reação é diferente dependendo do tipo de carga conectada ao sistema. Foi verificado que, quando existe o problema FIDVR devido à presença de cargas do tipo motor de indução, as oscilações na velocidade do DFIG são amplificadas. Já para o gerador síncrono, a carga do tipo motor de indução possui pouca influência nas oscilações eletromecânicas. / With the advent of distributed generation, the operation of the distribution system has been modified. Dynamic characteristics that were previously observed only in the transmission system can now also be present in distribution systems, such as problems related to electromechanical oscillations. Due to growth prospects of wind generator connections, it is evident the possibility of increasing the production of electricity through asynchronous distributed generators. In the distribution system several types of loads are present, being one of the most representative the loads of type induction motor. This type of load, the occurrence of short-circuits in the system can cause delay in the recovery of the system voltage, known as Fault Induced Delayed Voltage Recovery (FIDVR) problem. After the fault is eliminated, the voltage can remain at significantly reduced levels for several seconds. This time delay is usually caused by the high concentration of induction motors. So, it is necessary to perform studies to analyze the impacts that this type of energy source can bring to the electrical system as well as the impact of the loads on the wind generator. Thus, this thesis makes an analysis of the influence of induction motor loads on the dynamic behavior of a DFIG connected to a distribution system. A conventional synchronous generator was also used to make a comparison with the DFIG. As the two generators are working with voltage regulation, it would be intuitive to think that the responses of the two in the presence of induction motor loads would be similar. However, this thesis shows that in the same scenario, the machines have different behaviors and the reaction is different according to the type of load connected to the system. It was verified that when there is the FIDVR problem due to the presence of the induction motor, the oscillations in the speed of the DFIG are amplified. For the synchronous generator, the induction motor has little influence on the electromechanical oscillations.

Abstração é um processo que consiste em encontrar similaridades em artefatos e omitir detalhes desnecessários em um particular momento. Em geral, tal processo resulta em simplificação, substituindo situações do mundo real complexas e excessivamente detalhadas por modelos compreensíveis que admitem resolução. Na computação, existem estilos de programação que fornecem ao programador uma visão particular sobre a organização e execução de um programa. Cada estilo viabiliza formas de representação e tratamento de abstrações aderentes ao conjunto de conceitos, valores, percepções e práticas compartilhadas por uma comunidade. Em particular, o fenômeno de reescrita de termos viabiliza transformações entre espaços de abstração. Como instância de tal fenômeno, macros constituem um padrão sintático que especifica uma transformação simbólica ou algorítmica sobre uma sequência de símbolos associada. Na ocorrência de uma instância de tal padrão sintático, este é substituído pela aplicação de sua transformação correspondente. Dada a importância da disponibilização de estruturas de representação mais convenientes às necessidades dos usuários, o objetivo principal desta tese é tratar da utilização de sistemas de reescrita como mecanismos de abstração em transformações textuais. Para tal, técnicas de projeto e aspectos de implementação de tais sistemas são apresentados, com enfoque em macros. / Abstraction is a process of finding similarities in artifacts and omitting unnecessary details at a particular moment. In general, such a process results in simplification, replacing complex and overly detailed real-world situations with understandable models that admit resolution. In computing, there are programming styles that give the programmer a particular insight into the organization and execution of a program. Each style enables forms of representation and treatment of abstractions adhering to the set of concepts, values, perceptions and practices shared by a community. In particular, the term rewriting phenomenon enables transformations along spaces of abstraction. As an instance of such a phenomenon, macros constitute a syntactic pattern that specifies a symbolic or algorithmic transformation over an associated symbol sequence. In the occurrence of an instance, the matched syntactic pattern is replaced by the application of its corresponding transformation. Given the importance of making representation structures more convenient to users\' needs, this thesis aims at addressing the use of rewriting systems as abstraction mechanics in textual transformations. To this end, design techniques and implementation aspects of such systems are presented, focusing on macros.

Deficiência intelectual (DI), associada ou não a outras alterações congênitas, é a razão mais frequente de procura por aconselhamento genético pelas famílias. Até alguns anos atrás, a realização de cariótipo, triagem para doenças metabólicas e fra(x) elucidavam apenas ∼40% dos casos de pacientes com DI idiopática. Com o surgimento de arrays genômicos, as causas moleculares por trás de outros ∼20% dos quadros de DI foram elucidadas; porém, mesmo com esse avanço, muitos pacientes ainda permanecem sem causa molecular clara que justifique o fenótipo. O sequenciamento do exoma (WES) é hoje um dos recursos disponíveis para o diagnóstico e possível elucidação das causas genéticas por trás da deficiência intelectual idiopática, abrindo caminho também à identificação de novos genes. O presente trabalho realizou o sequenciamento de exoma de 8 probandos que tinham em comum a deficiência intelectual esporádica, acompanhada ou não de outros sinais clínicos, e de seus genitores não afetados (trios). Esses pacientes foram previamente triados para a síndrome do X frágil, e submetidos a exame de array CGH para investigação de perdas e ganhos de segmentos cromossômicos, ambos com resultados negativos. O objetivo desse estudo foi detectar alterações e possivelmente novos genes associados com a DI, usando pipelines de padrões de herança mendeliano. Treze alterações em 9 genes foram detectadas por sequenciamento de exoma e confirmadas por sequenciamento Sanger: 8 mutações bialélicas em genes recessivos (TBC1D24, ADAMTSL2, NALCN, VPS13B), uma ligada ao X (MID1), e 4 alterações de novo (RYR2, GABBR2, CDK13, DDX3X); 5 dessas alterações ainda não haviam sido descritas nos bancos de dados consultados, caracterizando mutações novas. Dos 8 trios, em 5 identificamos alterações moleculares provavelmente responsáveis pelos quadros apresentados; dois desses casos foram em genes recessivos (mutações homozigotas ou em heterozigose composta) e potencialmente teriam sido detectados mesmo se apenas os probandos houvessem sido sequenciados. Para as alterações em heterozigose, porém, a avaliação dos genitores e constatação de status de novo da mutação foram importantes para avaliar o impacto da variante. Esse trabalho resultou em uma taxa de diagnóstico de 62,5%; mesmo considerando o pequeno tamanho da amostra, esse valor está bem acima dos 15-30% relatados na literatura quando essa metodologia é utilizada para o estudo de casos esporádicos de DI. Em dois casos, mutações foram identificadas em genes que só foram descritos como mutados recentemente e que ainda não são considerados genes de deficiência intelectual no OMIM: o gene CDK13 foi descrito como mutado em pacientes de uma única coorte com malformação cardíaca congênita (sindrômica ou não), porém sua contribuição para coortes de DI ainda não foi investigada. O gene GABBR2, identificado mutado em heterozigose em um dos nossos pacientes, já havia sido considerado um candidato potencial para DI, mas apenas 2 trabalhos detectaram mutações nesse gene entre pacientes com DI e epilepsia. Os resultados aqui apresentados substanciam o papel desses genes como implicados na DI sindrômica de herança autossômica dominante, e devem contribuir para serem considerados genes OMIM de deficiência intelectual / Intellectual disability (ID), associated or not with other congenital abnormalities, is the most frequent reason for families to seek genetic counseling. Until some years ago, karyotyping, metabolic disease and FRAXA screening elucidated only ∼40% of patients with idiopathic ID. Importantly, with the introduction of genomic arrays, the molecular cause behind a further ∼20% of ID cases was determined; however, despite this improvement, many patients are still not provided with a clear molecular explanation and cause for their phenotype. Nowadays, whole exome sequencing (WES) is one of the methods available for diagnosis and a further means of possible elucidation of the genetic causes of idiopathic intellectual disability; in many cases this method also allows identification of genes that have not been previously related to ID. In the present project, we sequenced the exome (WES) of 8 sporadic patients that all had ID, with or without other clinical signs, and their unaffected parents (trios); these patients had been previously screened for fragile X syndrome and for losses and gains of chromosomal segments by array CGH, both with negative results. The objective of this study was to detect mutations and possibly new genes associated with ID, using pipelines for Mendelian inheritance patterns. Thirteen mutations in 9candidate genes were detected by exome sequencing and confirmed by Sanger sequencing, among them 8 biallelic mutations in autossomal recessive genes (TBC1D24, ADAMTSL2, NALCN, VPS13B), one mutation in an X-linked gene (MID1), and 4 de novo alterations (RYR2, GABBR2, CDK13, DDX3X); 5 of these mutations had not been described in the databases consulted characterizing new variants. Of the 8 trios, we obtained a probable diagnosis of the molecular alteration responsible for the presented phenotypes in 5. Two of these cases were in recessive genes (homozygous mutations or compound heterozygous), and the mutations would probably have been detected even if only the probands had been sequenced. However, for the heterozygous mutations, the assessment of the parents and the confirmation of the de novo status of the mutation was important to evaluate the impact of the variant. This work resulted in a diagnosis rate of 62.5%; even considering the small sample size, this value is well above the average of 15-30% reported in the literature when the methodology used for the study of ID sporadic cases is considered. In two cases, mutations were detected in genes only recently described as mutated and which are not considered yet as OMIM ID genes. The CDK13 gene had already been described as mutated in a single cohort of patients with syndromic congenital heart defects, but its contribution to ID cohorts has not been established. The GABBR2 gene, where a heterozygous mutation was identified in the patient, had already been considered a potential candidate for ID; there are only 2 studies that detected mutations in this gene among patients with ID and epilepsy. This contribution may pave the way to establishing GABBR2 and CDK13 as causations of ID and acceptance by OMIM

Estruturas de dados (ED) topológicas oferecem diversas vantagens quando se deseja executarumadeformação sobreumamalha. Essas EDs permitem movimentar os nós da malha sem modificar sua topologia, são relativamente simples de seremimplementadas e também são passíveis de serem incorporadas a um ciclo simulação/deformação de forma completamente automática e eficiente. O primeiro objetivo deste trabalho é a concepção de uma ED topológica para representação de malhas elásticas. Tais malhas podem ser do tipo superficial ou volumétrica, e ainda simples ou mista. Para melhor desempenho, confiabilidade e menor consumo de memória, deseja-se que a ED seja implícita quanto à representação de componentes incidentes e adjacentes dos elementos presentes na malha. Outro objetivo deste trabalho é abordar o problema de geração de malhas em domínios arbitrários definidos por uma função implícita. O método proposto é uma extensão do algoritmo de Partição da Unidade Implícita (PUI). Para isso, o método proposto é baseado numa abordagem de preenchimento de superfícies. Este método proposto gera adaptativamente tetraedros em diferentes níveis de refinamento de acordo com o nível de detalhe presente na região do domínio. Diferentemente de trabalhos anteriores, esta característica é feita naturalmente sem necessitar de uma estrutura auxiliar. Para este fim, usa-se uma estrutura algébrica chamada de triangulação Ja1 que é capaz de lidar com tais refinamentos. Além do mais, a triangulação Ja1 permite que se percorra a estrutura simplesmente através de regras algébricas que é uma outra vantagem do método proposto / Topological data Structures (DS) oer several advantages when performing a deformation on a mesh. These DSs allow movement throughout the mesh without modifying its topology, are relatively simple to implement, and there is always the possibility of merging it to simulation/deformation cycle on a completely automatic and ecient form. The main goal of this work is to design and implement a topological DS to represent elastic meshes. These meshes can be either of surface or volume kind, and even simple or mixed. For better performance, more reliability and lower memory consumption, it is necessary that the DSs allow the representation of incident and adjacent components of a given element to be implicit. The second objective to this work is to tackle the problem of mesh generation on arbitrary domains defined by implicit functions. The proposed method is an extension to the algorithm of Partition of Unity Implicits (PUI). For this the proposed method is based on an isosurface stung approach. It adaptively generates the tetrahedra in dierent levels of refinement accordingly to the level of detail presented by the regions of the domain. Dierently to previous work, this feature is done naturally without the aid of an auxiliary data structure. To this end, we use an algebraic structure, named Ja1 triangulation, which is capable of dealing with such refinements. In addition, the Ja1 triangulation permits traversing through the mesh by simply using algebraic rules which is another advantage to the proposed method

O método variacional foi usado para estudar a possibilidade de existência de um vácuo composto da Eletrodinâmica Quântica. Um ansatz contendo um condensado de pares elétron - pósitron foi investigado e uma equação de otimização para a função de onda do condensado foi encontrada. A prescrição de renormalização utilizada quebrou a simetria de escala inicialmente presente no Lagrangiano. A equação de otimização foi rededuzida resolvendo-se a equação de Schwinger-Dyson para a auto-energia do elétron. Expressões tanto para a massa dinamicamente gerada para o elétron, em termos da função de onda dos pares, quanto para a dependência da constante de acoplamento com o parâmetro de massa (ponto de renormalização) foram apresentadas. Nossos cálculos, entretanto, nos levaram a concluir que, pelo menos dentro de nossa abordagem, não é possível a existência de tal vácuo composto da Eletrodinâmica Quântica. / The variational method was used to study the possibility of existence of a composed vacuum of the Quantum Electrodynamics. An ansatz containing a condensate of electron-positron pairs was investigated and an optimization equation for the condensate wave function was encountered. The renormalization prescription used broke the scale symmetry initially present in the Lagrangian. Once more the optimization equation was derived. This time this was done by the resolution of Schwinger-Dyson equation to the electron self energy. An expression to the dynamically generated mass of the electron, in terms of the condensate wave function, was presented, as well as the mass parameter dependence of the coupling constant. Our calculations, however, lead us to conclude that the existence of such composed vacuum of the Quantum Electrodynamics is not possible, at least within our approach.

A função básica de um sistema de energia elétrica é fornecer aos seus clientes energia elétrica economicamente e tão confiável quanto possível. A importância da confiabilidade dos sistemas de energia elétrica é claramente notada quando as pessoas são confrontadas com a perda de energia elétrica, não importando se a perda provoca parada das linhas de produção ou mesmo impactos financeiros às empresas, o que pode consequentemente causar enorme impacto econômico além de situações que impactam o conforto da população. Dentro deste contexto esta tese apresenta uma metodologia para avaliação da confiabilidade de plantas de geração de energia elétrica que possibilita avaliar qualitativamente e quantitativamente a confiabilidade e disponibilidade dos principais componentes elétricos e mecânicos necessários à geração confiável de energia. A análise qualitativa foi realizada levando-se em consideração as características físicas das usinas hidroelétricas e as características construtivas das unidades geradoras para que fosse possibilitada a classificação das unidades geradoras em grupos estatisticamente significativos. A análise quantitativa foi fundamentada em métodos estatísticos de estimação e inferência e aspectos relacionados ao desempenho e disponibilidade de usinas hidroelétricas brasileiras tendo como referência os índices preconizados pelas agências regulatórias. As unidades geradoras foram modeladas através de métodos estatísticos e probabilísticos que permitem avaliar por meio de técnicas de confiabilidade a frequência e a duração das falhas além das probabilidades associadas a cada estado de falha. Os dados de falha foram obtidos por meio de bancos de dados consolidados por agentes geradores e órgãos federais responsáveis pela operação do sistema interligado nacional. Os dados representam a história operativa de grande parte das usinas hidrelétricas brasileiras operadas e despachadas de forma centralizada. A metodologia apresentada nesta tese preenche uma lacuna na existência de metodologias focadas em avaliação de confiabilidade de plantas de geração em fase de projeto, que possibilitariam a mitigação de riscos de falhas e perdas produtivas quando da operação comercial da planta de geração. / The basic function of a power system is to provide their customers electricity as economically and reliably as possible. The importance of the reliability of electric power systems is clearly noted when people are confronted with the loss of energy, no matter if the loss stops the production lines or even causes financial impacts on companies, which may consequently cause huge economic impact beyond situations that influence the comfort of the population. Within this context, this thesis presents a methodology for assessing the reliability of plants generating electricity that enables qualitatively and quantitatively evaluate the reliability and availability of key electrical and mechanical components needed to generate reliable power. Qualitative analysis was performed taking into account the physical characteristics of hydroelectric and constructive features of the generating units to which the classification was made to enable pool and cluster generating units in groups statistically significant. Quantitative analysis was based on statistical methods of estimation and inference and aspects related to performance and availability of Brazilian hydroelectric plants with reference to the indices recommended by regulatory agencies. The units were modeled using probabilistic and statistical methods for assessing, by means of reliability techniques, the frequency and duration of failures plus the probabilities associated with each state of failure. The failure data were obtained from consolidated databases by agents and federal agencies responsible for the operation of the national grid. The data represent the operational history of much of Brazil\'s hydroelectric facilities operated and dispatched centrally. The methodology presented in this thesis fills a gap in the existence of methodologies focused on reliability assessment of power plants in the design phase, which would allow the mitigation of risks of failures and production losses when the commercial operation of the generating plant.

Since 2011 the prenatal diagnosis field has undergone a revolution with the introduction of a noninvasive prenatal test (NIPT) for genetic diseases relying on analysis of fetal cell-free DNA present in maternal plasma. Although available in Brazil, we rely on outsourcing the technology developed abroad or the test itself. Therefore, our objective was to develop and implement a comprehensive NIPT using high-coverage targeted next-generation sequencing to: 1) estimate fetal fraction; 2) determine fetal sex; 3) detect trisomy; 4) detect monogenic disease. We developed a robust and accurate model (r2= 0.994, p-value < 2.2e-16) for fetal fraction estimation based on distribution of SNP minor allele fraction (MAF). We used Z-score for fetal sex determination (100% accuracy) and trisomy detection of chromosomes 21 (T21) and 18 (T18), achieving a sensitivity of 100% (95% CI: 63.06% - 100.00%) and a specificity of 98.53% (95% CI: 92.08% - 99.96%) for T21, and 40% (95% CI: 5.27% - 85.34%) and 98.59% (95% CI: 92.40% - 99.96%) for T18. For monogenic disease detection (skeletal dysplasia) we performed variant analysis, with 71% (5/7) of detection rate. To our knowledge, this is the first work to integrate all analysis in one single test, and to perform monogenic disease detection without using parental genotype. We showed in this work that it is possible to implement such techniques in our country, using available resources and/or engaging in collaboration with reference research groups abroad. It shows the potential of developing internal technologies, and applying it to other noninvasive fields, such as cancer and organ rejection diagnostic and monitoring / Desde 2011 a área de diagnóstico pré-natal sofreu uma revolução com a introdução de teste pré-natal não-invasivo (NIPT) de doenças genéticas, que se baseia na análise de DNA fetal livre de células presente no plasma materno. Apesar de estar disponível no Brasil, nós dependemos em terceirizar a tecnologia desenvolvida no exterior, ou o teste em si. Sendo assim, nosso objetivo foi desenvolver e implementar um teste NIPT abrangente utilizando sequenciamento de nova geração de alta cobertura targeted para: 1) estimar fração fetal; 2) determinar sexo fetal; 3) detectar trissomia; 4) detectar doença monogênica. Nós desenvolvemos um modelo robusto e preciso (r2= 0.994, p-value < 2.2e-16) para estimativa de fração fetal baseado na distribuição da fração alélica de SNPs. Nós utilizamos Z-score para determinação de sexo fetal (100% de precisão) e detecção de trissomia dos cromossomos 21 (T21) e 18 (T18), atingindo uma sensibilidade de 100% (95% IC: 63.06% - 100.00%) e especificidade de 98.53% (95% IC: 92.08% - 99.96%) para T21, e 40% (95% IC: 5.27% - 85.34%) e 98.59% (95% IC: 92.40% - 99.96%) para T18. Para detecção de doença monogênica (displasia esquelética) nós realizamos análise de variante, com uma taxa de detecção de 71% (5/7). Até onde sabemos, este é o primeiro trabalho a integrar todas as análises em um único teste, e a realizar detecção de doença monogênica sem utilizar genótipo parental. Nós mostramos neste trabalho que é possível implementar essas técnicas no nosso país, utilizando recursos disponíveis e/ou desenvolvendo colaborações com grupos referência internacionais. Isto demonstra o potencial de desenvolver tecnologias internas, e aplicá-las à outras áreas não-invasivas, como diagnóstico e monitoramento de câncer e rejeição de transplante

Deficiência intelectual (DI) é um distúrbio frequente do neurodesenvolvimento que afeta ~1% da população mundial e a causa genética é desconhecida em grande parte dos casos. O sequenciamento de exoma é uma ferramenta valiosa na elucidação da etiologia da DI e foi utilizada neste trabalho para investigar 25 famílias com dois ou mais indivíduos afetados. Nosso objetivo foi identificar novos genes ou variantes em genes já conhecidos que pudessem explicar a DI nessas famílias. Identificamos variantes que podem explicar a DI em nove das 25 famílias (36%); três variantes em genes já associados a DI de herança autossômica dominante (SETBP1, MED13L e MBD5), duas em um gene já associado a DI de herança autossômica recessiva (CDK5RAP2 - heterozigose composta) e cinco em genes de herança ligada ao X (UBE2A, MED12, SCL6A8, ARHGAP4 e PHF6). Nenhuma dessas variantes havia sido previamente descrita. O gene ARHGAP4 aparece como um novo candidato e novos estudos serão necessários para estabelecer seu papel na DI. No gene PHF6, a variante identificada mapeia na região 3´UTR e potencialmente interfere com as interações de miRNA reguladores. A variante no gene SETBP1, que apresenta padrão de herança dominante, foi detectada em duas irmãs, indicando que um genitor seria portador obrigatório; essa variante foi detectada em 0,13% das células de sangue periférico da mãe com a utilização da técnica de PCR digital. Essa variante em SETBP1, juntamente com as variantes em MED13L e no gene MBD5, salientam a contribuição de mosaicismo gonadal assim como genitor também com quadro clínico na DI de herança autossômica dominante. A repetição da DI nas irmandades foi essencial para determinar a patogenicidade das variantes identificadas do tipo missense. Dois irmãos portadores de variante missense ainda não descrita no gene UBE2A apresentavam quadro clínico atipicamente leve, trazendo dúvidas sobre a patogenicidade dessa variante; o estudo funcional do gene demonstrou que a mutação de fato prejudicava a função da proteína. Embora estudos funcionais sejam o padrão-ouro para determinar a patogenicidade de uma variante, é difícil sua implementação na rotina diagnóstica / Intellectual deficiency (ID) is a common neurodevelopmental disorder affecting ~1% of the world population, and in which the genetic underlying condition is not determined in many cases. Whole exome sequencing is a valuable tool to elucidate ID etiology and was used in the present work to investigate 25 families with two or more affected individuals. Our main goal was to identify either new genes or variants in already known genes that might explain ID in these families. We detected variants in nine out of the 25 families (36%), with three variants in autossomal dominant ID genes (SETBP1, MED13L e MBD5), two in an autossomal recessive ID gene (compound heterozygote - CDK5RAP2) and five in X-linked ID genes (UBE2A, MED12, SCL6A8, ARHGAP4 e PHF6). None of the variants had been previously described. ARHGAP4 emerged as a new candidate gene and further studies are needed to establish its role in ID. In PHF6, the identified variant mapped to the 3\'UTR region and potentially interferes with miRNA interactions. The variant in SETBP1, which segregates as an autossomal dominant, is present in two sisters, indicating that one parent is an obligate carrier; in fact, the variant was only identified in 0.13% of the mother\'s blood cells after using digital PCR. This case, together with the variants in MED13L and MBD5, highlight the contribution of gonadal mosaicism and affected parent in the autossomal dominant ID. The ID reccurrence in the sibships was essential to determine the putative pathogenicity of missense variants. Two affected brothers carrying a novel missense variant in UBE2A exhibited an atypically mild phenotype, and raised questions regarding the pathogenicity of this variant; associated functional studies showed that the variant impairs gene function. Although functional studies are the gold standard to determine a variant pathogenicity, its implementation as a diagnostic routine is still difficult