Insbesondere bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), haben innerhalb der letzten Jahre verdeutlicht, dass verschiedene Sprachkomponenten in weit verzweigten kortikalen Netzwerken im menschlichen Gehirn repräsentiert sind. Die in dieser Arbeit durchgeführte Studie kombinierte transkranielle Magnetstimulation (TMS) und fMRT mit dem Ziel phonologische und semantische Sprachnetzwerke detaillierter zu charakterisieren. Bisherige Studien identifizierten u. a. den linken Gyrus supramarginalis (SMG) und posterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (pIFG) als Kernregionen der phonologischen Entscheidungsaufgabe. Semantische Entscheidungsaufgaben wurden dahingegen u. a. mit dem linken Gyrus Angularis (ANG) und dem anterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (aIFG) in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Laborexperiment an 17 gesunden, rechtshändigen und deutschsprachigen Probanden in zwei Sitzungen durchgeführt. Mithilfe eines hemmenden TMS Protokolls, der „continuous Theta Burst Stimulation“ (cTBS) sollte die kortikale Erregbarkeit über den Stimulationszeitraum hinaus reversibel moduliert werden. Eine neuronavigierte cTBS wurde entweder über dem linken SMG oder dem linken ANG appliziert. Der cTBS folgte, direkt im Anschluss, eine ereigniskorrelierte fMRT Untersuchung, während derer die Probanden auditiv präsentierte semantische und phonologische (Einzel ) Wortentscheidungsaufgaben bearbeiteten. Mit der fMRT sollten Veränderungen kortikaler Aktivierungsmuster durch die konditionierende TMS während der Bearbeitung der Aufgaben abgebildet werden. Die Ergebnisse der Studie tragen zum Verständnis der Wirkungsweise der cTBS über nicht motorischen Kortexarealen bei. Die Stimulation führte zu einer signifikanten Abnahme des „blood oxygenation level dependent“ (BOLD) Kontrasts am Stimulationsort. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die cTBS nicht nur am Ort der Stimulation zu einer Änderung der BOLD Kontrasts führt, sondern ein gesamtes Netzwerk spezifisch zu modulieren scheint. Eine cTBS über dem linken SMG führt u. a. zu einer verminderten BOLD Antwort im linken pIFG. Die Stimulation des linken ANG resultierte u. a. in einer erniedrigten BOLD Reaktion des aIFG. Eine Aufgabenspezifität nach Stimulation des SMG bzw. ANG wurde jedoch nicht evident. Dennoch unterstützen die Ergebnisse die Annahme, dass mögliche Verhaltenseffekte nach einer cTBS nicht zwingend auf den Ort der Stimulation zurückgeführt werden können. Weiterhin verdeutlichen die Stimulationseffekte, dass der SMG und der ANG in zwei unterschiedliche Netzwerke eingebunden sind.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 6 uppsatser.

Thesis (M.A.)--University of North Carolina Wilmington, 2008. / Title from PDF title page (October 20, 2008) Includes bibliographical references (59-71)

L’hippocampe est un composant majeur du cerveau des mammifères et joue d'importants rôles dans la mémoire, l’apprentissage et la navigation spatiale. Il comprend deux régions distinctes: les champs ammoniens et le gyrus denté (DG). Pendant ma thèse, je me suis intéressée au facteur de transcription COUP- TFI, jouant des rôles clefs dans la spécification et migration neocorticale. Peu de choses sont connues sur son rôle dans l’hippocampe. COUP-TFI y est exprimé en gradient dans les progéniteurs et dans les neurones différentiés, et est fortement localisé dans le neuroépithelium du DG. Le but de ma thèse était de déchiffrer le rôle de COUP-TFI dans le développement de l’hippocampe, au cours de la différentiation et migration des granules, population principale du DG. À l’aide de lignées de souris dans lesquelles COUP-TFI est soit inactivé dans les progéniteurs soit seulement dans les cellules différentiées, j’ai montré que l’absence de COUP-TFI induit différents degrés d’altérations. En l’absence de COUPTFI dans les progéniteurs, les précurseurs du DG se différentient précocement, ont une prolifération réduite et leur migration est altérée. De plus, les afférences du cortex n’innervent pas le DG septal et l’apoptose y est accrue. Le DG en résulte fortement réduit chez adulte, particulièrement dans la région septal. La perte de COUP-TFI dans les cellules différentiées n’entraine que des anomalies mineures et transitoires. Ainsi, mes résultats indiquent que COUP-TFI régule la différentiation et migration des granules, particulièrement au niveau des progéniteurs, et propose COUP-TFI comme un nouveau facteur requis dans le développement et le fonctionnement de l’hippocampe. / The hippocampus is a major component of the mammalian brain and plays important roles in memory, learning, and spatial navigation. It comprises two distinct regions: the hippocampus proper and the dentate gyrus (DG). During my thesis, I have challenged the role of the strong transcriptional regulator COUP-TFI, playing key roles during neocortical specification and migration. Yet, little is known about its involvement in the hippocampus. COUP-TFI is expressed in a gradient fashion in both proliferating progenitors and differentiated neurons in the hippocampus, and is highly localized in the DG neuroepithelium. The aim of my thesis was thus to decipher the role of COUP-TFI in the developing hippocampus, and specifically in cell differentiation and migration of granule cells, the major DG cell population. Using two mutant mouse lines, in which COUP-TFI is either ablated in progenitors, or solely in post-mitotic cells, I have shown that absence of COUP-TFI induces different degrees of growth impairments. In the absence of COUP-TFI in progenitors, DG precursors tend to differentiate precociously, exhibit reduced proliferation and granule cells migration is impaired. Postnatally, inputs from the cortex fail to innervate the septal DG and apoptosis is abnormally increased. The DG results strongly reduced in adult, particularly in the septal region. Loss of COUP-TFI in differentiated cells leads only to minor and transient defects. Together, my results indicate that COUP-TFI is involved in regulating granule cell differentiation and migration predominantly in progenitors, and propose COUPTFI as a novel transcriptional regulator required in hippocampal development and functions.

Le kaïnate, est une puissante neurotoxine connue pour induire des convulsions qui rappellent celles trouvées chez les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal (ELT). Cependant, le rôle des récepteurs kaïnate activés par le glutamate endogène dans l'ELT n'est pas encore connu. Chez les patients atteints d'ELT et dans les modèles animaux, le tissu neuronal subit une réorganisation majeure. Ce phénomène est particulièrement bien documenté dans le gyrus denté où les axones des cellules granulaires, bourgeonnent pour former un circuit récurrent excitateur aberrant. L'équipe a montré que ces synapses récurrentes moussues nouvellement formées sont aberrantes dans leurs modes de fonctionnement. En effet, en plus des synapses opérant via des récepteurs glutamatergiques de type AMPA présentes en conditions physiologiques, la moitié des synapses aberrantes fonctionnent via des récepteurs de type kaïnate. Les évènements générés par les récepteurs kaïnate ont une cinétique lente, leur permettant de s'intégrer dans une fenêtre temporelle anormalement étendue engendrant un taux de décharge soutenu et fortement rythmique des cellules du gyrus denté de rats épileptiques. L'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier l'implication des récepteurs kaïnate dans les activités épileptiques de l'hippocampe. En utilisant différents modèles d'ELT nous avons pu observer que l'absence de ces récepteurs induit une forte diminution de la fréquence des activités épileptiformes dans le gyrus denté in vitro mais également in vivo. Cette étude démontre que les récepteurs kaïnate contenant la sous-unité GluK2 contribuent à la genèse des crises. / Kainate is a potent neurotoxin known to induce acute seizures. However, whether kainate receptors play any role in the pathophysiology of temporal lobe epilepsy (TLE) is not yet known. In animal models of chronic epilepsy, as in human TLE, the hippocampus displays major network reorganization. In particular, sprouting of hippocampal mossy fibers leads to the formation of powerful recurrent excitatory circuits among dentate granule cells, which partly accounts for the enhanced ability of the hippocampus to generate epileptiform activity in human patients and animal models of TLE. At the aberrant recurrent excitatory synapses, mossy fiber inputs impinging on dentate granule cells operate mostly via ectopic kainate receptors and drive synaptic events with abnormal long lasting kinetics not present in naïve conditions. The goal of this work was to explore the pathophysiological implications of kainate receptors in generation of recurrent seizure in TLE through the use of kainate receptors subunit deficient mice and selected pharmacological agents. In an animal model of TLE, we observed a strong reduction of both interictal and ictal activities in the dentate gyrus in vitro and in vivo, in mice lacking the GluK2 subunit, and through the application of a pharmacological agent inhibiting GluK2/GluK5 receptors. Therefore, we demonstrate that aberrant GluK2-containing kainate receptors contribute to chronic seizures in TLE, urging for the development of antiepileptic strategies targeting these receptors.

Insbesondere bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), haben innerhalb der letzten Jahre verdeutlicht, dass verschiedene Sprachkomponenten in weit verzweigten kortikalen Netzwerken im menschlichen Gehirn repräsentiert sind. Die in dieser Arbeit durchgeführte Studie kombinierte transkranielle Magnetstimulation (TMS) und fMRT mit dem Ziel phonologische und semantische Sprachnetzwerke detaillierter zu charakterisieren. Bisherige Studien identifizierten u. a. den linken Gyrus supramarginalis (SMG) und posterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (pIFG) als Kernregionen der phonologischen Entscheidungsaufgabe. Semantische Entscheidungsaufgaben wurden dahingegen u. a. mit dem linken Gyrus Angularis (ANG) und dem anterioren Anteil des Gyrus frontalis inferior (aIFG) in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Laborexperiment an 17 gesunden, rechtshändigen und deutschsprachigen Probanden in zwei Sitzungen durchgeführt. Mithilfe eines hemmenden TMS Protokolls, der „continuous Theta Burst Stimulation“ (cTBS) sollte die kortikale Erregbarkeit über den Stimulationszeitraum hinaus reversibel moduliert werden. Eine neuronavigierte cTBS wurde entweder über dem linken SMG oder dem linken ANG appliziert. Der cTBS folgte, direkt im Anschluss, eine ereigniskorrelierte fMRT Untersuchung, während derer die Probanden auditiv präsentierte semantische und phonologische (Einzel ) Wortentscheidungsaufgaben bearbeiteten. Mit der fMRT sollten Veränderungen kortikaler Aktivierungsmuster durch die konditionierende TMS während der Bearbeitung der Aufgaben abgebildet werden. Die Ergebnisse der Studie tragen zum Verständnis der Wirkungsweise der cTBS über nicht motorischen Kortexarealen bei. Die Stimulation führte zu einer signifikanten Abnahme des „blood oxygenation level dependent“ (BOLD) Kontrasts am Stimulationsort. Weiterhin zeigten die Ergebnisse, dass die cTBS nicht nur am Ort der Stimulation zu einer Änderung der BOLD Kontrasts führt, sondern ein gesamtes Netzwerk spezifisch zu modulieren scheint. Eine cTBS über dem linken SMG führt u. a. zu einer verminderten BOLD Antwort im linken pIFG. Die Stimulation des linken ANG resultierte u. a. in einer erniedrigten BOLD Reaktion des aIFG. Eine Aufgabenspezifität nach Stimulation des SMG bzw. ANG wurde jedoch nicht evident. Dennoch unterstützen die Ergebnisse die Annahme, dass mögliche Verhaltenseffekte nach einer cTBS nicht zwingend auf den Ort der Stimulation zurückgeführt werden können. Weiterhin verdeutlichen die Stimulationseffekte, dass der SMG und der ANG in zwei unterschiedliche Netzwerke eingebunden sind.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Die Proliferation von in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus ansässigen neuralen Stammzellen ist der erste Schritt der Neuentstehung von Nervenzellen im adulten Organismus, der so genannten adulten Neurogenese, die in bestimmten neurogenen Nischen des ZNS von Säugetieren und des Menschen vorkommt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Enzym endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-III bzw. eNOS) bzw. durch NOS-III gebildetes Stickstoffmonoxid (NO) die Proliferation neuraler Stamm- bzw. Vorläuferzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus positiv reguliert, da Mäuse, bei denen das Gen für dieses Enzym deletiert ist, über eine signifikant erniedrigte Stammzellproliferation verfügen. NOS-III-Knockout-Mäuse zeigen außerdem erhöhte Volumina von Substrukturen des Gyrus dentatus. Biometrische Faktoren, wie z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Umgebungsbedingungen, hatten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die adulte Neurogenese. Die Abnahme der adulten Neurogenese bei NOS-III-Knockout-Tieren ist fast vollständig auf die Reduktion der Stammzellproliferation in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus zurückzuführen. Ein Netto-Zuwachs an neu gebildeten Neuronen 4 Wochen nach Proliferation kann jedoch durch NOS-III nicht bewirkt werden, was auf eine komplexe Regulation der adulten Neurogenese hinweist. Die Stammzellproliferation im adulten murinen Gyrus dentatus wird jedoch vermutlich unter anderem über im Endothel gebildetes NO (als gasförmiges, parakrines Signalmolekül) vermittelt. / The proliferation of neural stem cells residing in the subgranular layer of the dentate gyrus represents the first step in the formation of new neurons in the adult organism, the so-called adult neurogenesis that occurs in certain neurogenic niches of the mammalian as well as human CNS. The present work shows that endothelial nitric oxide synthase (NOS-III or eNOS) and nitric oxide (NO) formed by NOS-III, respectively, positively regulate the proliferation of neural stem- or precursor cells in the dentate gyrus of the hippocampus since NOS-III knockout mice (NOS III -/-) show significantly reduced stem cell proliferation. Moreover, NOS-III knockout mice exhibit increased volumina of dentate gyrus substructures. In contrast, biometric factors like age, gender, body mass and environmental conditions did not influence adult neurogenesis significantly. Mainly, the decrease of adult neurogenesis in NOS-III knockout animals is attributable to the reduction of stem cell proliferation in the subgranular zone of the dentate gyrus. However, a net increase of new neurons 4 weeks after proliferation cannot be produced by NOS-III pointing to a complex regulation of adult neurogenesis. Yet, stem cell proliferation in the murine dentate gyrus is presumambly mediated inter alia by NO as a gaseous, paracrine molecule produced in the endothelium.

Microglia are essential to the brain’s innate immune response and play a vital role in neuropathology related to tauopathies. Understanding how microglia change in response to differential expression of RNA binding protein T-cell intracellular antigen 1 (TIA1) will lend insight to microglial function in tauopathy. In preliminary studies our laboratory has shown that decreasing the expression of TIA1 has an inverse and dose dependent effect on activated microglial density in the dentate gyrus of the P301S mouse (PhD Candidate Chelsey LeBlang, 2018). Here, we utilized serial sectioning electron microscopy to define whether this relationship between TIA1 level and microglia remains consistent in the hilus and granule cell layer (GCL) of the dentate gyrus. Our analyses of microglial volume and microglial interactions within the neuropil have yielded four conclusions. First, the hilus, but not the GCL, exhibited a significant decrease in microglial volume per volume of tissue with the knock out and heterozygous expression of TIA1. Second, the number of appositions on microglia steadily increased on AT8+ and AT8- presynaptic and postsynaptic appositions in the hilus with decreasing TIA1 expression. Third, with the exception of one AT8- somatic apposition, the surface area of microglia apposing AT8+ somata is greater than any other structure and exhibits a dose dependent decrease with decreasing TIA1 expression. Fourth, in the GCL there is a larger fractional surface area of AT8- presynaptic and AT8+ postsynaptic structures when compared to their respective synaptic counterparts. Though not entirely consistent with previous data, this study has important implications for microglial function in tauopathy and related diseases.

The capacity for memory is one of the most profound features of the mammalian brain, and the proper encoding and retrieval of information are the processes that form the basis of learning. The goal of this thesis is to further our understanding of the network-level mechanisms supporting learning and memory in the mammalian brain. The hippocampus has been long recognized to play a central role in learning and memory. Although being one of the most extensively studied structures in the brain, the precise circuit mechanisms underlying its function remain elusive. Principal cells in the hippocampus form complex representations of an animal's environment, but in stark contrast to the interneuron population -- and despite the apparent need for functional segregation -- these cells are largely considered a homogeneous population of coding units. Much work, however, has indicated that principal cells throughout the hippocampus, from the input node of the dentate gyrus to the output node of area CA1, differ developmentally, genetically, anatomically, and functionally. By employing in vivo two-photon calcium imaging in awake, behaving mice, we attempted to characterize the role of dened subpopulations of neurons in memory-related behaviors. In the first part of this thesis, we focus on the dentate gyrus input node of the hippocampus. Chapter 2 compares the functional properties of adult-born and mature granule cells. Chapter 3 expands on this work by comparing granule cells with mossy cells, another glutamatergic but relatively understudied cell type. The second part of this thesis focuses on the hippocampal output node, area CA1. In chapter 4, we characterize an inhibitory microcircuit that differentially targets the sublayers of area CA1. And in chapter 5, we directly compare the contributions of these sublayers to episodic and semantic memory.