The dentate gyrus is a region that hosts most of the hippocampal cells in mammals. Nevertheless, its role in spatial memory remains poorly understood, especially in light of the recently-studied phenomenon of adult hippocampal neurogenesis and its possible role in aging and chronic brain disease. We found that chronic over-expression of transforming growth factor beta1 (TGFbeta1), a cytokine involved in neurodegenerative disease, results in several modifications of brain structure, including volumetric changes and persistent astrogliosis. Furthermore, TGFbeta1 over-expression affects the generation of new neurons, leading to an increased number of neurons in the dentate gyrus and deficits in spatial memory acquisition and storage in aged mice. Nonetheless, reducing neurogenesis via pharmacological treatment impairs spatial memory in juvenile mice but not in adult or aged mice. This suggests that the addition of new cells to hippocampal circuitry, and not the increased plasticity of these cells, is the most relevant role of neurogenesis in spatial memory. We tested this idea by modifying proliferation in the dentate gyrus at several ages using multiple techniques and evaluating the incorporation of newborn neurons into hippocampal circuitry. We found that all granule neurons, recently generated or not, have the same probability of being incorporated. Therefore, the number of new neurons participating in memory circuits is proportional to their availability. Our conclusion is that adult-generated cells have the same functional relevance as those generated during development. Together, our data show that the dentate gyrus is important for memory processing and that adult neurogenesis may be relevant to its functionality by optimizing the number of neurons for memory processing. The equilibrium between neurogenesis and optimal dentate gyrus size is disrupted when TGFbeta1 is chronically increased, which occurs in neurodegenerative pathologies, leading to cognitive impairment in aged animals.

海馬迴不僅在學習與記憶中扮演重要的角色，在許多神經退化性疾病中亦佔有重要的地位。海馬迴的齒迴內側區是哺乳動物大腦中成體幹細胞主要來源區域之一，其所新生的海馬迴粒細胞會往上遷移至海馬迴粒細胞層並與固有神經細胞形成功能性連結。 過去的研究發現太少或過量的壓力荷爾蒙均會造成海馬迴粒細胞的死亡，而一定量濃度的皮質固醇對於維持海馬迴粒細胞的生存亦扮演非常重要的角色。在摘除兩側的腎上腺後，海馬迴粒細胞在幾週後會逐漸死亡且造成認知功能的缺損。本實驗即利用雙側腎上腺摘除術建立動物模式，企圖了解海馬迴粒細胞在凋亡的過程中所產生的生理層面的改變。 壓力荷爾蒙（包含皮質固醇，在老鼠稱為corticosterone，在人類稱為cortisol）為腎上腺皮質分泌激素，已知會參與並調控BK 離子通道的選擇性剪接。BK離子通道的孔道形成α次單元由單一基因 (Slo) 負責轉錄，含有STREX外顯子的剪接變異體之α次單元藉由加速神經細胞的再極化，增強過極化電位以及促進鈉離子通道自去活化狀態中回復可造成神經細胞重複激發，而先前的研究已發現過度的激發會對神經細胞產生興奮性毒殺作用。本實驗即探討BK 鉀離子通道選擇性剪接在海馬迴粒細胞凋亡的過程中所扮演的角色。 實驗結果發現，與對照組相比，雙側腎上腺摘除的老鼠海馬迴細胞中含有STREX外顯子的剪接變異體在mRNA含量上確實有改變，而BK 鉀離子通道蛋白質含量亦有所變化。由上述結果推測，含有STREX外顯子的剪接變異體含量可能與海馬迴粒細胞的凋亡機制有關。 / The hippocampus is a brain region central to learning and memory and is a key target of many neurological diseases that have dramatic cognitive consequences, including Alzheimer’s and other forms of dementia, stroke, epilepsy, and chronic stress. Hippocampal granule cells are one of the two cell pools that contain newborn neurons continuously generated from the subgranular zone in adult mammalian brains. The newborn neurons will migrate to the granule cell layer and integrate into preexisting neuron network. Previous studies have indicated that both an excessive and insufficient levels of stress hormones can lead to neuron death. Corticosterone, an adrenal stress hormone, is essential for the survival of granule cells. Bilateral removal of adrenal glands leads to extensive granule cell death over a period of several weeks and gradually causes cognitive deficits. To understand the mechanisms underlying the granule cell death in the hippocampal formation, adrenalectomy (ADX, removal of adrenal glands) was used to specifically eliminate granule cells in the hippocampus, and the subsequent physiological changes in the hippocampal neurons including dentate granule cells are investigated. Stress hormones (corticosterone in rats and cortisol in human) , secreted from the adrenal cortex regulate the alternative splicing of BK channels (big potassium, calcium-voltage activated potassium channels) in adrenal medulla. An inclusion of STREX (stress axis-regulated exon) exon in pore-forming α subunit encoded by Slo gene promotes repetitive firing by speeding action potential repolarization and augmenting the afterhyperpolarization, as well as facilitating sodium channels de-inactivation. In the present study, the role of BK channel alternative splicing in the ADX-induced granule cell death in the hippocampus was explored. The results indicate that BK channel alternative splicing was regulated by stress hormones in the hippocampus including dentate gyrus. The expression patterns of STREX variant in hippocampus were altered after granule cells death induced by ADX, whilst the expression of total slo gene was changes only in translational level. These observations suggest that the alternation in STREX abundance might be involved in the induction of dentate granule cell death.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Foi realizada a comparação entre os achados de espectroscopia de prótons por ressonância magnética utilizando a sequência PRESS (point resolved spectroscopy), com TE curto (35ms) no cíngulo posterior e hipocampos de 29 pacientes com doença de Alzheimer (leve e moderada) e 15 controles. As relações de metabólitos com melhor sensibilidade e especificidade na diferenciação entre os grupos foram em ordem decrescente: Naa/Cr do cíngulo, mI/Naa do cíngulo, mI/Naa dos hipocampos e mI/Cr dos hipocampos. Não houve vantagens, nesta casuística, na realização da espectroscopia de prótons nos hipocampos, um local tecnicamente mais difícil e demorado em relação ao cíngulo posterior. Observou-se correlação positiva da relação Naa/Cr e negativa da relação mI/Naa do cíngulo posterior com o MMSE / The objective of this study is to compare the findings on Magnetic Resonance Spectroscopy using PRESS (point resolved spectroscopy) technique with short TE (35ms) in the posterior cingulate and hippocampi of 29 patients with Alzheimer's disease (mild and moderate) and 15 controls. The metabolic ratios with highest sensitivity and specificity were (in a decreasing order): posterior cingulate Naa/Cr, posterior cingulate mI/Naa, hippocampi mI/Naa and hippocampi mI/Cr. In the group analised it seems there is no advantage in performing MRS in the hippocampi instead of posterior cingulate, a technically challenging location, usually leading to a longer examination time. In the posterior cingulate we observed a positive correlation with Naa/Cr ratio and a negative correlation with mI/Naa ratio and the MMSE

This report aims to explore if pattern recognition and pattern separation tasks performance degenerate with age. This as there are studies by Brickman et al. (2014) that suggest that these tasks are being performed by the hippocampus in particular, the dentate gyrus part. The tasks used in this report were replicated from a study in which it was assumed that they tested this parts. As both the hippocampus and the dentate gyrus supposedly degenerate with age, the tasks tested this degeneration by looking if the participant’s performance on the tasks changed with age. The performance on the pattern separation task did not change with age while the pattern recognition task did. This preservation of pattern separation might mean that the pattern separation tasks does not measure the dentate gyrus. It might also mean that the hippocampus might not degenerate as previously assumed or that the pattern separation task really test the hippocampus.

This dissertation investigates the mechanisms underlying pattern separation, using rodent models and behavioural tasks that assess the use of representations for similar stimuli. Pattern separation is a theoretical mechanism involving the transformation of inputs into output representations that are less correlated to each other. Because of this orthogonalizing process, similar experiences are stored as discrete non-overlapping representations. Studying pattern separation emphasizes the important but often overlooked fact that successful memory involves more than just remembering events over a period of time, but also differentiating between similar memories. Through a series of experiments this dissertation adds support to the literature that the dentate gyrus (DG) subregion of the hippocampus is important for pattern separation when encoding spatial and contextual inputs. Using the Spontaneous Location Recognition (SLR) task it is shown the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) can improve performance by acting via N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors in the DG and adult-born hippocampal neurons. Manipulating the level of neurogenesis by inhibiting Wnt signalling or by administering acyl-ghrelin systemically is shown to impair and enhance performance on SLR, respectively. Using a novel exposure paradigm in combination with SLR, it is demonstrated for the first time that the relationship between pattern separation and neurogenesis may be reciprocal, such that inhibiting neurogenesis impairs pattern separation, enhancing neurogenesis improves pattern separation, and performing pattern separation enhances the production or survival of adult-born hippocampal neurons. Finally, it is shown that the $TgTau^{P301L}$ mouse model of dementia exhibits spatial and object recognition memory impairments once aged, recapitulating a dementia-like phenotype. Understanding the mechanisms that contribute to effective pattern separation may help elucidate the processes underlying the memory impairment experienced by AD patients. This dissertation concludes with a critical discussion about whether pattern separation can be studied using behavioural paradigms.

Numerous social and educational psychologists propose that intrinsic motivation generated by personal interests and spontaneous satisfactions is qualitatively different from extrinsic types of motivation generated by external compensations and also that intrinsic motivation is more beneficial to learning than extrinsic types of motivation. However, in the field of neuroscience, intrinsic motivation has been little studied while extrinsic types of motivation (e.g., incentive motivation) have been thoroughly studied. The purpose of the present studies was to expand the neural understanding of motivation to include intrinsic motivational processes. To do so, a series of three event-related functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies were conducted. Study 1 and Study 2 compared the neural activities when participants decided to act for intrinsic reasons (i.e., self-determined volitional and agentic behavior) versus when they decided to act for extrinsic reasons (i.e., non-self-determined volitional and agentic behavior). Both studies showed that the anterior insular cortex, known to be related to a sense of agency, was more activated during self-determined behavior associated with intrinsic reasons for acting while the posterior parietal regions (e.g., posterior cingulate cortex, angular gyrus), known to be related to a sense of a loss of agency, were more activated during non-self-determined behavior associated with extrinsic reasons for acting. These findings confirm the existence of neural-based intrinsic motivational processes, differentiate intrinsic motivation from incentive motivation, and document the important neural activities which function for generating self-determined agentic action. Study 3 examined these same neural activities as participants engaged in interesting and uninteresting versions of two experimental tasks. Results confirmed the results of the earlier two studies, as the anterior insular cortex was more recruited when participants performed the interesting, but not the uninteresting, version of the tasks. Results also extended the findings from Studies 1 and 2 in an important way in that the ventral striatum, a well-known brain region for reward processing, was more activated when participants performed the interesting, but not the uninteresting, version of the experimental tasks. These findings suggest that intrinsic motivation is generated based on the feeling of intrinsic need satisfaction (from anterior insular cortex activations) and the feeling of reward (from ventral striatum activations). Overall, the present research established three new findings: (1) the neural bases of intrinsic motivation lies largely in increased anterior insular cortical activities; (2) when people made decisions about self-determined intrinsically-motivated behavior, they show enhanced insular cortical activities and suppressed posterior parietal cortical activities; and (3) when people engaged in actual self-determined intrinsically-motivated behavior, they show enhanced insular cortical and ventral striatal activities. In establishing these new findings, the paper introduces a new area of study for motivational neuroscience--namely, intrinsic motivation.

There is a rich literature demonstrating that adults who stutter (AWS) demonstrate atypical functional brain activity during speech production. These differences can be characterized by increased activity in the right inferior frontal gyrus and premotor regions and decreased activity in the left inferior frontal gyrus, premotor area, and bilaterally in the superior temporal gyrus. The process of speech production requires motor movements first be planned and then executed. However, few studies have examined activity related to speech-motor planning independently from speech-motor execution. Additionally, due to methodological limitations, few investigations have examined functional brain activity in children who stutter (CWS). We hypothesized that AWS and CWS would demonstrate atypical brain activity related to both speech-motor planning and execution. Using Near Infrared Spectroscopy (fNIRS), we measured the change in oxygenated hemoglobin concentration (HbO) during speech-motor planning (repetition of nonwords with three repeated or different syllables) and speech-motor execution (covert/overt naming). Results indicated that both AWS and CWS demonstrated cortical activity that was atypical during speech-motor planning processes in the right inferior frontal gyrus and atypical speech-motor execution processes in the left inferior frontal gyrus. Deactivations in the left inferior frontal gyrus may reflect inefficient feedforward mechanisms for speech production. Inefficient feedforward mechanisms will likely result in more variable movements, for which larger feedback correction signals will be necessary. Overactivations in the right inferior frontal gyrus may reflect this increased correction. Additionally, AWS demonstrated atypical speech-motor planning activity in the right middle frontal gyrus, potentially related to the production of prosody. These results are presented within a theoretical framework of two competing theories of stuttering.

Temporal lobe epilepsy (TLE) is among the most common forms of epilepsy in adults. A significant proportion of patients experience drug-resistant seizures associated with hippocampal sclerosis (HS), in which there is extensive cell loss in the hippocampal cornu ammonis 1 (CA1) and cornu ammonis 3 (CA3) subfields. The dentate gyrus (DG) and cornu ammonis 2 (CA2) subfield are more resilient to neurodegeneration, and a prior report found that CA2 neurons in tissue from TLE patients show interictal-like firing and receive aberrant perisomatic excitatory synapses from DG granule cell (GC) mossy fibers (Wittner et al. Brain. 2009;132:3032–3046). Furthermore, findings from a collaborative study in the laboratory of Dr. Helen Scharfman demonstrated that chronic chemogenetic inhibition of CA2 pyramidal neurons (PNs) in vivo significantly reduced the frequency of spontaneous recurring convulsive seizures in epileptic mice. I therefore explored the hypothesis that pathophysiological changes to CA2 PN excitability or synaptic connectivity may be associated with chronic epilepsy by examining CA2 properties in a mouse model of TLE.Pilocarpine-induced status epilepticus in mice leads to a pattern of hippocampal sclerosis-like neurodegeneration and recurring spontaneous seizures, and thus recapitulates key features of TLE. I performed whole-cell electrophysiological recordings from PNs in acute hippocampal slices from pilocarpine (PILO)-treated mice in the chronic phase of epilepsy as well as age-matched controls. In some experiments I used Cre-expressing mouse lines to selectively express a light-activated excitatory channel in CA2 PNs or DG GCs. I also performed immunohistochemistry to examine CA2 interneuron (IN) populations following PILO-induced status epilepticus. I found that in healthy tissue CA2 PNs, like those in CA3, both directly excited other CA2 PNs via a recurrent CA2-CA2 PN circuit and indirectly inhibited other CA2 PNs by recruiting local INs. The CA2 and CA3 subfields also form reciprocal excitatory and feedforward inhibitory circuits. These recurrent and reciprocal circuits constitute an auto-associative network in which INs crucially control CA2/CA3 population excitability. DG GC mossy fibers made direct but relatively weak excitatory synapses onto CA2 PNs. Following PILO-induced status epilepticus, feedforward inhibition is diminished in the DG GC mossy fiber circuit to CA2, in the CA2/CA3 recurrent network, and in the forward-projecting circuit from CA2 PNs to CA1. I found a modest decrease in the density of parvalbumin-immunopositive INs and a profound decrease of cholecystokinin-immunopositive IN density, combined with degradation of the pyramidal neuron-associated perisomatic perineuronal net, which together may contribute to this inhibitory disruption. DG GC mossy fiber excitatory input to CA2 PNs is strengthened, along with CA2 PN excitatory input to CA1 PNs. Finally, in hippocampal slices from PILO-treated mice I found an increase in CA2 PN input resistance and thus elevated intrinsic excitability, leading to a higher firing rate upon direct current injection. The combined effect of these changes may drive the emergence of epileptiform synchronization in the CA2 network and facilitate the propagation of seizure activity from the DG and entorhinal cortex directly to CA1 via the CA2-centered disynaptic (EC LII --> CA2 --> CA1) and alternate trisynaptic circuits (EC LII --> DG --> CA2 --> CA1).

Sprache stellt unsere elementare Fähigkeit zur Kommunikation dar. Durch sie wird die Assoziation von Lauten und Symbolen mit Bedeutungen möglich. Um Sprache jedoch praktisch nutzen zu können, müssen im Gedächtnis sensorische Information mit motorischen Systemen verknüpft werden (Price, 2000). In der vorliegenden Untersuchung wurden zwei für das Sprachverständnis wichtige linguistische Komponenten, die phonologische und semantische Verarbeitung, unterschieden (Poldrack et al., 1999). Die Semantik beschäftigt sich mit der Bedeutungsanalyse, die Phonologie dagegen mit der Lautanalyse. Die Geschichte der modernen Sprachforschung begann im 19. Jahrhundert. Bedeutende erste Erkenntnisse stammen dabei von Wernicke (1874) und Broca (1861). Anhand ihrer Untersuchungen klinischer Läsionen konnte dem ‚Broca-Areal’ im linken IFG eine wichtige Funktion in der Sprachproduktion und dem ‚Wernicke-Areal’ im linken posterioren Gyrus temporalis superior eine wichtige Funktion für das Sprachverständnis zugeschrieben werden. Diese Erkenntnisse wurden durch Lichtheim (1885) im ersten klassischen Sprachmodell zusammengefasst. Anhand neuer Forschungen konnten in den letzten Jahren detailliertere und komplexere Modelle zum Sprachverständnis und zur Sprachproduktion entwickelt werden (z.B. Hickok & Poeppel, 2004), die darauf hinweisen, dass das klassische Broca-Wernicke-Lichtheim Modell zu einfach dargestellt ist (Dronkers et al., 2004; Graves, 1997; Shalom & Poeppel, 2008). Aktuelle Studien zu neurobiologischen Korrelaten für das Verständnis von Sprache basieren zum Teil auf modernen bildgebenden Verfahren wie fMRT und PET, welche die Möglichkeit bieten, ein spezifisches Verhalten mit kortikaler Aktivität zu assoziieren. Zudem boten neue Techniken das Privileg, nicht mehr nur Studien an Patienten mit klinischen Läsionen durchführen zu können, sondern nun auch physiologische Korrelate an gesunden Probanden zu untersuchen (Bookheimer, 2002; Devlin et al., 2002; Zatorre et al., 1996). Dies brachte die Chance hervor, unabhängig von Reorganisationsprozessen klar abgrenzbare Hirnareale, ihre Funktionen und Interaktionen genauer zu untersuchen und damit das bisherige Verständnis der kortikalen Sprachverarbeitung immens zu erweitern (Price, 2000). Eine weitere technische Neuerung wurde 1985 mit der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) vorgestellt. Die TMS ist eine einfache, schmerzlose, nichtinvasive Alternative zur elektrischen Stimulation des Gehirns. Über ein zeitlich veränderliches magnetisches Feld in einer Spule wird ein Stromfluss im unterliegenden Gewebe induziert und die kortikale Funktion beeinflusst (Barker et al., 1985). Obwohl diese Technik zunächst vorrangig zur Erforschung motorischer Funktionen genutzt wurde, kann sie heute vor allem auch in Kombination mit der funktionellen Bildgebung und als nicht-invasive Möglichkeit dienen um die Relevanz eines spezifischen Areals für die Durchführung bestimmter (Sprach-)Aufgaben aufzuzeigen (Devlin & Watkins, 2008; Hartwigsen et al., 2010b; Sparing et al., 2001; Tarapore et al., 2013). In der vorliegenden TMS-Studie wurden vier Sprachareale auf ihre Relevanz für die beiden linguistischen Komponenten Phonologie und Semantik untersucht. Dabei wird nicht nur auf die Funktion der einzelnen Regionen für die Bearbeitung phonologischer und semantischer Aufgaben fokussiert, sondern zudem in Zusammenschau mit der Vorstudie (Hartwigsen et al., 2016) die Existenz zweier relevanter Netzwerke postuliert. In Analogie zum visuellen System gingen bereits Hickok & Poeppel (2004) von einem fronto-temporo-parietalen dualen Bahnsystem aus, welches sich in einen dorsalen (sensorisch-motorischen) und einen ventralen (sensorisch-konzeptuellen) Strom gliedern lässt. Die phonologische Sprachverarbeitung wird dabei vom dorsalen Strom verkörpert und der ventrale Strom scheint für die semantischen Bezüge verantwortlich zu sein (Saur et al., 2008). Da vorherige Studien bereits Aktivierungen sowohl im aIFG (Dapretto & Bookheimer, 1999; Gough et al., 2005; Poldrack et al., 1999; Wagner et al., 2000) als auch im ANG (Binder et al., 2009; Mechelli et al., 2007; C J Price, 2000) bei semantischen Aufgabenstellungen aufzeigen konnten und der Beleg für eine Relevanz des pIFG (Martha W Burton et al., 2005; Devlin & Watkins, 2007; Hartwigsen, Price, et al., 2010; Paulesu et al., 1993) und SMG (Hartwigsen et al., 2010a; Sliwinska et al., 2012; Stoeckel et al., 2009; Zatorre et al., 1996) bei phonologischen Analysen gebracht wurde, war das Ziel der vorliegenden Studie, das Vorhandensein zweier Netzwerke aufzuzeigen und die funktionelle Integrität sowie Zusammenarbeit oder Kompensationsmechanismen der Regionen untereinander darzustellen. Die Grundlage für die Untersuchungen bot die Vorstudie von Hartwigsen et al. (2016). Mit Hilfe einer konditionierenden offline Stimulation in Kombination mit akuter online Interferenz wurden hierbei jeweils ein parietales Areal (SMG oder ANG) und ein frontales Areal (aIFG oder pIFG) gleichzeitig in ihrer Funktion beeinträchtigt. Die Ergebnisse belegten allgemein die Hypothesen anderer Autoren, einer semantischen Verarbeitung in den beiden Arealen ANG und aIFG sowie einer Beteiligung von pIFG und SMG an der Lösung phonologischer Aufgaben. Aus der kombinierten Stimulation eines für eine Aufgabe spezifischen Areals mit einem der jeweiligen anderen Aufgabe zugeordneten Kontrollareal (pIFG und ANG, aIFG und SMG) konnten zudem Vermutungen auch über die funktionelle Relevanz der einzelnen Regionen angestellt werden. Die Ergebnisse führten zu den Hypothesen, dass kortikale parieto-frontale Netzwerke für die Verarbeitung semantischer und phonologischer Aufgaben existieren, die Relevanz der Einzelregionen für die Einordnung in semantische und phonologische Kriterien jedoch unterschiedlich ist. Somit bestätigte sich, dass eine multifokale TMS der beiden Areale aIFG und ANG zu einer signifikant verlängerten mittleren Reaktionszeit für die semantische im Vergleich zur phonologischen Aufgabe führt, eine unifokale TMS eines der beiden Areale in Verbindung mit Stimulation eines phonologischen Kontrollareals jedoch keine Beeinträchtigung hervorruft. Die funktionelle Integrität eines der beiden Areale ist somit vermutlich von der funktionellen Integrität des anderen abhängig und bei einer Läsion eines semantischen Areals im Netzwerk erfolgt eine Kompensation durch das jeweils andere. Diese Kompensation ermöglicht es, eine weiterhin korrekte und nicht verlangsamte semantische Entscheidung vornehmen zu können. Andererseits ergaben die Untersuchungen der phonologischen Areale, dass sowohl eine multifokale Stimulation als auch die unifokale Stimulation von pIFG und SMG zu signifikant längeren Reaktionszeiten phonologischer Entscheidungen führten. Dies lässt die Hypothese zu, dass die beiden Areale gemeinsam einen entscheidenden aber unterschiedlichen Beitrag für die Phonologie liefern und beide Regionen wichtig für die Durchführung phonologischer Aufgaben sind. Da in der Vorstudie nicht ausgeschlossen werden konnte, dass auch die aktive Stimulation der gewählten Kontrollareale einen Einfluss auf die Reaktionszeiten und Fehlerraten gehabt haben könnte, wurde in der vorliegenden Untersuchung die jeweilige aktive Stimulation eines Kontrollareals in jeder Sitzung durch eine Placebo-Stimulation ersetzt. Die experimentellen Bedingungen wurden ansonsten möglichst genau an die Vorstudie angepasst. Dies ermöglichte es, jedes Areal einzeln und unabhängig von den Funktionen anderer kortikaler Regionen zu testen. Die 17 hier untersuchten gesunden Probanden mussten in vier Sitzungen mit jeweils einer effektiven Stimulation und einer Placebo-Stimulation insgesamt 60 Wörter nach ihrer Silbenzahl (2 oder 3 Silben) und 60 Wörter anhand ihrer Herkunft (vom Menschen gefertigt/natürlich) einordnen. Alle Probanden erhielten in jeder Sitzung genau über einem der vier Areale eine effektive Stimulation. Die Ergebnisse konnten nun validierte Kenntnisse zur Relevanz der einzelnen Regionen und – gemeinsam mit den Erkenntnissen der Vorstudie - zur gemeinsamen Verarbeitung im phonologischen und semantischen Netzwerk liefern. Insgesamt bestätigten die Resultate der vorliegenden Studie die Hypothesen der Vorstudie. Es wird somit von einem semantischen Netzwerk ausgegangen, in welchem der aIFG und der ANG einen entscheidenden Beitrag leisten. Beide Regionen wirken demnach maßgeblich aber wahrscheinlich auch in ihren spezifischen Aufgaben überschneidend, an der semantischen Verarbeitung mit. Eine Läsion eines der beiden Areale genügt jedoch nicht, um die Prozessierung semantischer Inhalte signifikant zu stören. Dies bestätigt die Hypothese eines Kompensationsmechanismus innerhalb des parieto-frontalen semantischen Netzwerks. Der ANG scheint einerseits für die Integration in den Kontext und den Abruf gespeicherter semantischer Informationen zuständig zu sein (Binder et al., 2009; Geschwind, 1965), aber auch der aIFG hat Aufgaben in der semantischen Wortanalyse (Price, 2010) und verarbeitet vermutlich die Informationen zu den Verhältnissen von Wörtern zueinander (Bookheimer, 2002). Das phonologische Netzwerk hingegen scheint anfälliger für eine Störung durch eine virtuelle Läsion zu sein. Hier zeigten sich signifikante Beeinträchtigungen der Reaktionszeiten sowohl nach unifokalen Stimulationen der vorliegenden Studie als auch nach den multifokalen Stimulationen der Vorstudie. Die Reaktionszeiten waren im Vergleich zur semantischen Aufgabe signifikant verlängert. Dies schließt also Kompensationsmöglichkeiten von Läsionen der Regionen untereinander aus. Vielmehr sprechen die Ergebnisse für die Relevanz jedes einzelnen der beiden Areale pIFG und SMG für die korrekte und effektive Bearbeitung phonologischer Entscheidungen. Es wäre zudem möglich, dass sich eine Stimulation eines Areals über die im Vergleich zur Semantik eher kürzeren strukturellen Verbindungen (vgl. Klein et al., 2013) rasch ausbreitet und so in kurzer Zeit auch eine Störung des anderen Areals, also eine „Doppelläsion“ bewirkt. Vorherige Studien postulierten, dass der SMG eher der Speicherung von Wörtern im Arbeitsgedächtnis dient (Becker et al., 1999; Vigneau et al., 2006), wohingegen dem pIFG eher eine Rolle in der eigentlichen phonologischen Beurteilung und dem ‚Rehearsal’ (inneres Sprechen) zugeordnet wird (Romero et al., 2006). Diese beiden Prozesse stellen zwei gut differenzierte Aufgabenbereiche dar, durch welche nur bei Funktionsfähigkeit beider gemeinsam eine phonologische Entscheidung adäquat vorgenommen werden kann. Zusammenfassend belegen die Ergebnisse beider Studien, dass das semantische Netzwerk, welches insgesamt über weiter ausgebreitete kortikale Verbindungen verknüpft ist als das phonologische Netzwerk, eine stärkere Widerstandsfähigkeit gegenüber unifokalen Läsionen bietet. Semantische Entscheidungen benötigen daher nur ein intaktes Areal (aIFG oder ANG), wohingegen die Störung eines phonologischen Areals bereits zur Beeinträchtigung der phonologischen Aufgabenbearbeitung führt. Es obliegt weiteren Studien, die genauen Funktionen der Regionen im Netzwerk zu untersuchen, um spezifischere Erkenntnisse über die Verknüpfung sprachlicher Areale zu erlangen und Symptome klinischer Läsionen zukünftig noch besser verstehen zu können. Dies bietet die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien und könnte es in Zukunft ermöglichen, beispielsweise Aphasien nach Schlaganfällen oder in Folge von Hirntumoren besser verstehen und behandeln zu können.:1 Einleitung 1.1 Was ist Sprache? Zur Geschichte der Sprachforschung 1.2 Entwicklung der TMS in der Sprachforschung 1.3 Was bedeutet Phonologie? 1.4 Was ist Semantik? 1.5 Relevante Hirnregionen für Phonologie und Semantik 1.5.1 Einzelregionen 1.5.2 Netzwerke 1.6 Ziele der Arbeit und Aufgabenstellung 2 Material und Methoden 2.1 Transkranielle Magnetstimulation (TMS) 2.1.1 repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) 2.2 Magnetresonanztomographie 2.3 stereotaktische Spulenpositionierung 2.4 Stimuli 2.5 Probanden 2.6 Ablauf 2.7 Hypothesen der Arbeit 2.8 experimentelles Design und statistische Datenauswertung 3 Ergebnisse 3.1 Reaktionszeiten 3.1.1 Phonologie 3.1.2 Semantik 3.2 Fehlerraten 3.3 Auswertung 3.3.1 Phonologie 3.3.2 Semantik 4 Diskussion 4.1 Phonologie 4.1.1 Beitrag des SMG und pIFG zu phonologischen Entscheidungen 4.1.2 TMS-Läsionsausbreitung im phonologischen Netzwerk 4.2 Semantik 4.2.1 gegenseitige Beeinflussung des aIFG und ANG bei der Bearbeitung der semantischen Aufgabe 4.2.2 spezifische Bedeutung des aIFG und ANG für die Semantik 4.2.3 semantisches Netzwerk 4.3 Ausblick 4.3.1 therapeutischer Nutzen 4.3.2 offene Fragen und weitere Forschungsgrundlagen 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis 7 Anlagenverzeichnis 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 9 Publikation 10 Danksagung