Einleitung: Die sog. Direct-Drive-Simulation (DDS) bietet Patienten präoperativ eine Klangsimulation des "Vibrant Soundbridge®-Hörens". Ein Floating-Mass-Transducer (FMT) wird auf das Trommelfell oder die rekonstruierte Paukenabdeckung aufgesetzt, worüber den Patienten Testsignale dargeboten werden. Ziel der Arbeit war die Evaluation einer Weiterentwicklung des Tests hin zur DDS-Tonaudiometrie und DDS-Sprachaudiometrie. Bei Bestätigung der ersten Hypothese, soll darüber hinaus geprüft werden, ob eine Hirnstammaudiometrie (BERA) über den DDS durchgeführt werden kann. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es Referenzdaten an einer Population Normalhörender zu generieren. Zusammenfassung: Sowohl die DDS-Ton- und Sprachaudiometrie als auch die Ableitung einer BERA über den DDS-FMT sind möglich. Mit der DDS-BERA besteht nun erstmals die Möglichkeit eines objektiven DDS-Tests präoperativ. Die notwendige Einschätzung der Ankopplungsqualität zur korrekten Interpretation der DDS-BERA lässt sich elegant mit Hilfe der DDS-Tonaudiometrie ermitteln. / Background: The direct drive simulation (DDS) offers patients a preoperative sound simulation of the active middle ear implant "Vibrant Soundbridge®". The floating mass transducer (FMT) is placed on the eardrum or on the tympanic membrane graft, where the signals are applied. The aim of this study was first to evaluate and develop a specific Direct Drive-Pure-Tone-Audiometry (DD-PTA) as well as a Direct-Drive-Speech-Audiometry (DD-SA) and if feasible, expand the test to an objective audiometric test, the Direct-Drive-Auditory Brainstem Response (DD-ABR). 20 normal hearing subjects were tested. Summary: DD-PTA, DD-SA and DD-ABR are possible examinations that could be used in the daily hospital routine. The DD-ABR threshold correlates well with the DD-PTA. For the first time DD-ABR offers the possibility of an objective DDS-test. DD-PTA is the key tool to evaluate the coupling quality which is a precondition for correct interpretation of the DD-ABR.

In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert. 48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen. Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte. / Checkpoint inhibitors are an essential part of modern tumor therapy. The surface proteins PD-L1 and PD-1 are the targets of this specific therapy. But the data situation regarding PD-L1 in HNSCC is very heterogeneous. This study therefore dealt with the expression of PD-L1 and PD-1 in a collective of 118 squamous cell carcinomas in the larynx and hypopharynx and a prognostic significance with regard to several histopathological and epidemiological factors. Furthermore, a possible link between the expression of PD-L1, PD-1 and CD5 as a T cell marker has been studied. The IHC stains were examined by light microscopy on tissue micro arrays. The already established Cologne score was used for the evaluation of PD-L1. Initially this score was expanded and additionally has been modified for a substantiated statistical analysis. Separate cut-off values were generated for CD5 and PD-1. 48 % of the cases were PD-L1+, literature shows a range between 30 – 90 %. PD-1+ were a total of 31% of the cases, there were distinctly discrepancies from the existing publications too. With regard to the prognostic significance, a significant correlation between the T-stage and PD-L1 expression could be shown. Whether this has an impact on possible treatment strategies remains the subject of further research. Significant prognostic correlations are also repeatedly found in the literature comparison, but these refer to different factors. In all likelihood, this is due to discrepancies in PD-L1 expression and its fluctuations due to external influences and non-standardized test procedures. There were also correlations between the used markers, not all of them could be fully explained. In summary, common test procedures could homogenize the data on PD-L1 and PD-1, furthermore possible previous therapies should also be considered. However, the prognostic significance of PD-L1 and also of PD-1 is highly limited due to the inconstant expression, so that in the future more focus should be placed on other markers.

Tumore von Kopf und Hals gehen weiterhin mit einer schlechten Prognose einher. Im Rahmen einer operativen Therapie tritt Wundsekret (WS) aus, welches der Wundheilung dient. Dieses kann in Kontakt mit Tumorzellen bzw. Resttumor in der Wunde kommen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Frage nach dem Einfluss von Wundsekret auf Zellvermehrung, Chemoresistenzentwicklung, den Zellzyklus und die Induktion einer Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) in Tumorzellen von Kopf und Hals gestellt. Hierfür wurde das WS von Tag1 und das WS von Tag 2 im Dotblot auf seine Zytokinzusammensetzung analysiert. Zwei Tumorzelllinien von Kopf und Hals, FaDu und HlaC78, wurden mit WSTag1 und WSTag2 behandelt und untersucht, welche Effekte das WS auf die Zellen hat. Verwendet wurden ein Proliferationsassay, eine Zellzyklusuntersuchung und Apoptosetestung mittels FACS, eine PCR, ein Spheroidmodell und die Lichtmikroskopie. Im WS wurden erhöhte Konzentrationen verschiedener Zytokine, insbesondere von IL-6, nachgewiesen. Gezeigt werden konnte eine gesteigerte Proliferationsrate der Tumorzellen unter WS-Behandlung, jedoch keine veränderte Verteilung der Zellzyklusphasen. In HlaC78-Zellen konnte eine vermehrte Vitalität nach Cisplatinbehandlung nachgewiesen werden. In beiden Tumorzelllinien fand sich eine vermehrte Exprimierung von Snail 1, Snail 2 und Vimentin. E-Cadherin wurde vermindert exprimiert. Twist und N-Cadherin wiesen keine Veränderungen auf. Es zeigte sich eine vermehrte Migration der Tumorzellen in die Umgebung. Die Zellen wiesen nach Behandlung mit WS vermehrt mesenchymale Zeichen auf. Es konnte kein Unterschied der Auswirkungen einer Behandlung mit WSTag1 im Vergleich zu einer Behandlung mit WSTag2 festgestellt werden. Insgesamt scheint WS in Tumorzellen von Kopf und Hals einen EMT-artigen Prozess in Gang zu setzen, also eine partial EMT (pEMT). Als mögliche Auslöser dieser Veränderungen kommen die im WS nachgewiesenen Zytokine und v. a. IL-6 in Frage. / Tumors of the head and neck continue to be associated with a poor prognosis. In the course of surgical therapy, wound fluid (WF) may come into contact with tumor cells or residual tumor in the wound. In this study, the influence of wound fluid on cell proliferation, development of chemoresistance, the cell cycle and the induction of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) in tumor cells of the head and neck was investigated. Therefore, WF from day 1 and WF from day 2 were analyzed for their cytokine composition by Dotblot. The effects of WF from day 1 and WF from day 2 on two tumor cell lines of the head and neck, FaDu and HlaC78, were investigated using a proliferation assay, a cell cycle assay and an apoptosis assay via FACS, PCR, a spheroid model and light microscopy. Increased concentrations of various cytokines, especially IL-6, were detected in the WF. An increased proliferation rate of tumor cells under WF treatment could be shown. There was no alteration in the distribution of cell cycle phases, however. In HlaC78 cells an increased vitality after cisplatin treatment could be proven. Increased expression of Snail 1, Snail 2, and Vimentin was found in both tumor cell lines. The expression of E-cadherin was decreased. Twist and N-cadherin showed no changes. Increased migration of tumor cells to the surrounding area could be seen. Cells showed more mesenchymal signs after treatment with WF. No difference in the effects of treatment with WF from day 1 compared to treatment with WF from day 2 was observed. Overall, WF appears to initiate an EMT-like process in tumor cells of the head and neck, this is called partial EMT (pEMT). Possible inducers of these changes are the cytokines and in particular IL-6 that have been found in WF.

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La durée de vie des isolants synthétiques de câbles électriques installés en centrale nucléaire est l'une des préoccupations majeurs d'EDF R&D. Pour répondre à cette question, un modèle cinétique de vieillissement radiothermique a été développé pour une matrice EPDM stabilisée par un mélange phénol/HALS dans cette thèse. Ce modèle est dérivé d'un schéma mécanistique d'oxydation, établi dans une étude précédente pour la matrice PE pure, mais complété par les principales réactions de stabilisation des deux types d'antioxydants. Sa validité a été vérifiée avec succès pour une matrice EPDM pure et stabilisée par 0,1, 0,3 et 0,5% w/w de chaque type d'antioxydants, mais aussi par (0-0,3), (0,1-0,2), (0,15-0,15), (0,2-0,1), (0,3-0)% w/w de mélange des deux antioxydants. Le modèle cinétique prédit de manière satisfaisante la grande majorité des courbes cinétiques de consommation chimique des fonctions phénoliques et des fonctions amines, mais aussi des courbes d'accumulation des produits carbonyles dans l'air entre 140 et 160°C en absence d'irradiation γ, mais aussi sous 0,1 kGy/h-45°C, 1 kGy/h-51,5 °C et 10 kGy/h-63,5 °C. Différentes voies possibles d'amélioration sont proposées. / The lifetime prediction of synthetic insulations of electrical cables installed in nuclear power plants is one of the main concerns of EDF R&D. To answer this question, a radiothermal ageing kinetic model has been developed for an EPDM matrix stabilized by a phenol/HALS blend in this study. This model is derived from an oxidation mechanistic scheme, established in a previous study for the neat PE matrix, but completed by the main stabilization reactions of both antioxidants. Its validity has been checked successfully for an EPDM matrix unstabilized and stabilized by 0.1, 0.3 and 0.5% w/w of each antioxidant, but also by (0-0.3), (0.1-0.2), (0.15-0.15), (0.2-0.1), (0.3-0)% w/w of both antioxidants. The kinetic model predicts satisfyingly the large majority of kinetic curves of chemical consumption of phenolic and amine functions, but also the kinetic curves of carbonyl group build-up in air between 140 and 160°C in the absence of γ irradiation, but also under 0.1 kGy/h-45°C, 1 kGy/h-51.5 °C et 10 kGy/h-63.5 °C. Various possible ways of improvement are proposed.

Erst seit 2010 sind kombinierte Positronenemissionstomographie- Magnetresonanztomographie-Geräte (PET/MRT) zur hybriden Bildgebung verfügbar. Die mit der Entwicklung der Geräte verbundenen Hoffnungen bezüglich der onkologischen Diagnostik lagen zunächst auf einer verbesserten Genauigkeit in der Tumordetektion im Vergleich zur PET/CT. Rasch wurde jedoch deutlich, dass insbesondere die Möglichkeit der non-invasiven, multiparametrischen Charakterisierung von Tumorerkrankungen einen wesentlichen Vorteil der PET/MRT gegenüber der PET/CT darstellt. Der im Universitätsklinikum Leipzig AöR 2011 installierte PET/MRT-Scanner war einer der ersten weltweit und in dieser Habilitationsschrift sind die ersten Erfahrungen mit dieser Methode auf dem Gebiet der onkologischen Diagnostik zusammengefasst. Schwerpunkt ist dabei die Diagnostik von Kopf-Hals-Tumoren, da in diesem Bereich die CT aufgrund des im Vergleich zur MRT schlechteren Weichteilkontrastes Einschränkungen aufweist. In dieser Schrift werden zunächst die unterschiedlichen Konzepte im Gerätedesign der PET/MRT und die Besonderheiten der PET/MRT im Vergleich zur PET/CT erläutert. Auch die kritischen Punkte, die bei der Implementierung eines PET/MRT-Scanners zu beachten sind, werden detailliert dargestellt. Hierbei werden besonders die baulichen und organisatorischen Aspekte berücksichtigt, es werden aber auch Hinweise zur Qualitätskontrolle und zur Entwicklung von Untersuchungsprotokollen gegeben. In der ersten klinischen Studie zur Anwendung der PET/MRT mit 18F-Fluorodesoxyglucose (18F-FDG) bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren konnten wir hinsichtlich Sensitivität und Spezifität noch keine Unterschiede zur PET/CT nachweisen. Allerdings war hier die untersuchte Patientengruppe heterogen und enthielt sowohl Primär- als auch Rezidivtumore. Aktuell konzentriert sich die onkologische Forschung am PET/MRT auf die Möglichkeiten der multiparametrischen Bildgebung zur Detektion und vor allem Charakterisierung von Tumorerkrankungen. Hier konnten wir signifikante Korrelationen von Glukosestoffwechsel und verschiedenen Perfusionsparametern bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nachweisen. Bei Patientinnen mit Zervixkarzinom konnte ein inverser Zusammenhang zwischen Glukosestoffwechsel und Diffusionsrestriktion nachgewiesen werden. Die letzte aufgeführte Arbeit zeigt die Korrelationen zwischen der bildgebenden Tumorcharakterisierung und histopathologischen Ergebnissen bei Kopf-Hals-Tumoren, wo wir Zusammenhänge von Kernfläche und dem Proliferationsmarker Ki-67 mit Diffusionseigenschaften bzw. Glukosestoffwechsel im Tumorgewebe nachweisen konnten.

Die vorliegende retrospektive Studie zur postoperativen Radiochemothera-pie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren sollte die eigenen Ergebnisse mit den prospektiv-randomisierten Studien vergleichend darlegen und dabei den Nutzen einer Radiochemotherapie überprüfen. Insgesamt wurden 155 Patienten in der retrospektiven Analyse eingeschlossen. Die Überlebens- und Rezidivraten des Patientengutes konnten anlehnend zu den publizier-ten Studien reproduziert werden. Ein Vorteil der Radiochemotherapie in Bezug nehmend auf den posttherapeutischen Verlauf konnte hierbei nicht festgestellt werden. Es traten signifikant vermehrt höhergradige Akutne-benwirkungen nach Applizierung der simultanen, systemischen Therapie auf. Die Arbeit konnte zeigen, dass sich durch die Reduzierung der Gesamt-behandungszeit als auch des Intervalls zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie das Gesamtüberleben sowie die lokoregionäre Rezidiv-rate signifikant verbessern ließen. Insgesamt scheinen die Fernmetastasie-rungen und die lokoregionären Rezidive maßgebend für die immer noch un-befriedigenden Überlebensraten zu sein. Gegenstand weiterer Untersu-chungen sollte daher die Optimierung der prätherapeutischen Diagnostik sowie der adjuvanten Therapie sein.

Der Hedgehog Signaltransduktionsweg (HhP) ist in der Embryologie und für die Tumor-entstehung bedeutsam und kann durch den spezifischen Antagonisten Cyclopamin (Cyc) inhibiert werden. Simvastatin (Sim) kann die für den HhP essentielle Cholesterolsynthese blockieren. Die therapeutische Unterdrückung des HhP in Kopf-Hals-Plattenepithel-karzinomen (HNSCC) zu untersuchen erschien nach verschiedenen Literaturhinweisen lohnend. In den Experimenten, deren Ergebnisse bereits in Artikeln publiziert wurden, konnten antineoplastische Effekte von Cyc bzw. Sim allein und in Kombination mit den Leitlinientherapeutika Cisplatin (Cis) oder Docetaxel (DTX) an der epithelialen Zelllinie KB, den Kopf-Hals-Zelllinien FaDu und HN-5, sowie an primären HNSCC ex vivo nachgewiesen werden. Biopsien von 49 HNSCC wurden im FLAVINO-Assay mit Cyc bzw. Sim in steigenden Konzentrationen allein und kombiniert mit Cis oder DTX untersucht. In die Auswertung konnten gemäß den Einschlusskriterien (histopathologisch bestätigtes HNSCC und suffiziente Koloniebildung im FLAVINO-Assay) 18 HNSCC einbezogen werden. Bei den Voruntersuchungen führten sowohl Cyc als auch Sim zu einer signifikanten Zeit- und Dosis-abhängigen Reduktion der Lebensfähigkeit von KB, FaDu und HN-5. Ebenso unterdrückten sowohl Cyc als auch Sim die Koloniebildung epithelialer Zellen im FLAVINO-Assay hochsignifikant. Auch tolerierbare Cis- und DTX-Konzentrationen zeigten eine signifikante Wachstumshemmung. In der Analyse des Interaktionsmodus wurde in den untersuchten Kombinationen (Sim+Cis, Sim+DTX, Cyc+Cis und Cyc+DTX) in allen Fällen Additivität als prädominanter Interaktionstyp ermittelt. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen den HhP als potentielles Target in HNSCC aus. Potentere und human besser verträgliche HhP-Blocker sollten unsere Ergebnisse bestätigen und in klinischen Studien getestet werden. Auch die Wirksamkeit von Sim auf HNSCC sollte in prospektiven klinischen Studien weiter analysiert und bestätigt werden. Möglicherweise vermag Sim bzw. die HhP-Blockade zukünftig einen Beitrag zur Therapie von HNSCC im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte zu leisten.

Biometrische und funktionsanalytische Röntgenuntersuchungen des Kopf-Hals-Überganges von in dieser Region nicht erkrankten Hunden der Rasse Deutscher Schäferhund sowie verschiedener Zwergrassen werden verglichen. Für die Morphologischen Untersuchungen werden standardisiert gelagerte Röntgenaufnahmen von 129 anästhesierten Hunden angefertigt und die Parameter Atlaslänge, Axislänge (ohne Dens), Denslänge, Länge von C3 sowie Breite und Höhe des Foramen magnum vermessen. Die zur Länge von C3 ins Verhältnis gesetzten Längenparameter ergeben für Deutsche Schäferhunde eine signifikant größere relative Länge des dorsalen Atlasbogen (0,72 ± 0,07) als für Yorkshire Terrier (0,64 ± 0,08) und eine größere relative Länge des Dens axis beim Deutschen Schäferhund (0,40 ± 0,04) als bei Yorkshire Terriern (0,33 ± 0,05) und Zwergrassen allgemein (0,34 ± 0,06). Die relative Länge des Axiskörpers differierte dagegen unwesentlich. Der radiologisch ermittelte Foramen-magnum-Index ist bei den untersuchten Zwergrassen (0,57 ± 0,11) deutlich geringer als er bei kleinen Rassen mit dorsaler Kerbe des Foramen magnum (Mazerationspräparate) in der Literatur beschrieben wird. Für die Funktionsanalyse wird ein in der Humanmedizin etabliertes Verfahren nach ARLEN (1979) auf den Kopf-Hals-Übergang des Hundes angewandt und die Differenz der Intervertebralwinkel zwischen maximaler Beugung und Streckung im Bereich des Kopf-Hals-Überganges gemessen. Für Deutsche Schäferhunde wird eine signifikant höhere Beweglichkeit im Atlantookzipitalgelenk (89,26° ± 9,12°) als bei Zwergrassen (77,43° ± 11,91°) gemessen. Die Beweglichkeit im Bereich des Atlantoaxialgelenkes ist bei Zwergrassen (26,37° ± 6,32°) signifikant größer als bei Deutschen Schäferhunden (20,69° ± 5,29°). Bei der Beurteilung der funktionsanalytischen Parameter in Zusammenhang mit den morphologischen Parametern ergibt sich für die Rasse Yorkshire Terrier ein geringerer Bewegungsausschlag im Atlantookzipitalgelenk bei kurzem Dens (72,91° ± 11,82°) im Vergleich zum langen Dens (83,78° ± 10,34°). Eine positive Korrelation zwischen Denslänge und Bewegungsausschlag im Atlantookzipitalgelenk (r = 0,25) und eine negative Korrelation zwischen Atlaslänge und Bewegungsausschlag im Atlantoaxialgelenk (r = - 0,19) werden statistisch gesichert. Die Arbeit ist Grundlagenforschung, deren Ergebnisse verglichen mit Messwerten von im Kopf-Hals-Übergang funktionell erkrankten Hunden zu Aussagen mit klinischer Relevanz führen kann.

Heidelberg, Univ., Diss., 2006.