Malignant brain tumors, especially malignant gliomas, have a poor prognosis, a fact which has remained unchanged over the last decades despite the employment of multimodal therapeutic approaches. Malignant gliomas are among the most vascularized tumors known and the amount of vascularization has been correlated to their prognosis. Since tumor growth is dependent on concomitant vascularization, recent experimental studies have focused on the use of anti-angiogenic molecules as a novel strategy in brain tumor therapy. Angiogenesis inhibitors target at proliferating endothelial cells and suppress the formation of a sufficient vascular bed. Inhibitors such as TNP-470, suramin and angiostatin have shown their therapeutic potential in experimental studies. In a clinical setting, they could be applied for the treatment of multiple tumors or postsurgically as an adjuvant therapy to prevent recurrence. This article discusses presently available anti-angiogenic agents, emphasizing on substances already in clinical trials. / Maligne Hirntumoren, insbesondere die malignen Gliome, haben trotz multimodaler Therapieansätze eine unverändert schlechte Prognose. Diese Aggressivität korreliert mit der Tatsache, daß maligne Gliome zu den gefäßreichsten Tumoren zählen, die wir kennen. Die Quantifizierung der Gefäßdichte in diesen Tumoren erlaubte die Korrelation zur Überlebenszeit der Patienten. Da das Tumorwachstum von einer begleitenden Neovaskularisierung abhängt, wurden erste experimentelle Therapieansätze durchgeführt, um das Tumorwachstum durch Inhibierung der Neovaskularisierung zu verhindern. Inhibitoren der Angiogenese, z.B. TNP-470, Suramin und Angiostatin hemmen die Proliferation von Endothelzellen und die Ausbildung eines funktionsfähigen Gefäßbettes. Erste experimentelle Ansätze haben ihre tumorstatische Wirksamkeit in vivo bewiesen. Zur klinischen Behandlung wären diese Substanzen in Verbindung mit bestehenden Therapien einsetzbar, insbesondere für die Behandlung multipler Tumoren und zur postoperativen Therapie. Diese Übersichtsarbeit beschreibt die neuesten anti-angiogenen Therapiekonzepte besonders mit Hinblick auf Substanzen, die in ersten klinischen Studien eingesetzt werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Malignant brain tumors, especially malignant gliomas, have a poor prognosis, a fact which has remained unchanged over the last decades despite the employment of multimodal therapeutic approaches. Malignant gliomas are among the most vascularized tumors known and the amount of vascularization has been correlated to their prognosis. Since tumor growth is dependent on concomitant vascularization, recent experimental studies have focused on the use of anti-angiogenic molecules as a novel strategy in brain tumor therapy. Angiogenesis inhibitors target at proliferating endothelial cells and suppress the formation of a sufficient vascular bed. Inhibitors such as TNP-470, suramin and angiostatin have shown their therapeutic potential in experimental studies. In a clinical setting, they could be applied for the treatment of multiple tumors or postsurgically as an adjuvant therapy to prevent recurrence. This article discusses presently available anti-angiogenic agents, emphasizing on substances already in clinical trials. / Maligne Hirntumoren, insbesondere die malignen Gliome, haben trotz multimodaler Therapieansätze eine unverändert schlechte Prognose. Diese Aggressivität korreliert mit der Tatsache, daß maligne Gliome zu den gefäßreichsten Tumoren zählen, die wir kennen. Die Quantifizierung der Gefäßdichte in diesen Tumoren erlaubte die Korrelation zur Überlebenszeit der Patienten. Da das Tumorwachstum von einer begleitenden Neovaskularisierung abhängt, wurden erste experimentelle Therapieansätze durchgeführt, um das Tumorwachstum durch Inhibierung der Neovaskularisierung zu verhindern. Inhibitoren der Angiogenese, z.B. TNP-470, Suramin und Angiostatin hemmen die Proliferation von Endothelzellen und die Ausbildung eines funktionsfähigen Gefäßbettes. Erste experimentelle Ansätze haben ihre tumorstatische Wirksamkeit in vivo bewiesen. Zur klinischen Behandlung wären diese Substanzen in Verbindung mit bestehenden Therapien einsetzbar, insbesondere für die Behandlung multipler Tumoren und zur postoperativen Therapie. Diese Übersichtsarbeit beschreibt die neuesten anti-angiogenen Therapiekonzepte besonders mit Hinblick auf Substanzen, die in ersten klinischen Studien eingesetzt werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Proton beam therapy shows dosimetric advantages in terms of sparing healthy tissue compared to conventional photon radiotherapy. Those patients who are supposed to experience the greatest reduction in side effects should preferably be treated with proton beam therapy. One option for this patient selection is the model-based approach. Its feasibility in patients with intracranial tumours is investigated in this thesis. First, normal tissue complication probability models for early and late side effects were developed and validated in external cohorts based on data of patients treated with proton beam therapy. Acute erythema as well as acute and late alopecia were associated with high-dose parameters of the skin. Late mild hearing loss was related to the mean dose of the ipsilateral cochlea. Second, neurocognitive function as a relevant side effect for brain tumour patients was investigated in detail using subjective and objective measures. It remained largely stable during recurrence-free follow-up until two years after proton beam therapy. Finally, potential toxicity differences were evaluated based on an individual proton and photon treatment plan comparison as well as on models predicting various side effects. Although proton beam therapy was able to achieve a high relative reduction of dose exposure in contralateral organs at risk, the associated reduction of side effect probabilities was less pronounced. Using a model-based selection procedure, the majority of the examined patients would have been eligible for proton beam therapy, mainly due to the predictions of a model on neurocognitive function.:1. Introduction 2. Theoretical background 2.1 Treatment strategies for tumours in the brain and skull base 2.1.1 Gliomas 2.1.2 Meningiomas 2.1.3 Pituitary adenomas 2.1.4 Tumours of the skull base 2.1.5 Role of proton beam therapy 2.2 Radiotherapy with photons and protons 2.2.1 Biological effect of radiation 2.2.2 Basic physical principles of radiotherapy 2.2.3 Field formation in radiotherapy 2.2.4 Target definition and delineation of organs at risk 2.2.5 Treatment plan assessment 2.3 Patient outcome 2.3.1 Scoring of side effects 2.3.2 Patient-reported outcome measures – Quality of life 2.3.3 Measures of neurocognitive function 2.4 Normal tissue complication probability models 2.4.1 Types of NTCP models 2.4.2 Endpoint definition and parameter fitting 2.4.3 Assessment of model performance 2.4.4 Model validation 2.5 Model-based approach for patient selection for proton beam therapy 2.5.1 Limits of randomised controlled trials 2.5.2 Principles of the model-based approach 3. Investigated patient cohorts 4. Modelling of side effects following cranial proton beam therapy 4.1 Experimental design for modelling early and late side effects 4.2 Modelling of early side effects 4.2.1 Results 4.2.2 Discussion 4.3 Modelling of late side effects 4.3.1 Results 4.3.2 Discussion 4.4 Interobserver variability of alopecia and erythema assessment 4.4.1 Patient cohort and experimental design 4.4.2 Results 4.4.3 Discussion 4.5 Summary 5. Assessing the neurocognitive function following cranial proton beam therapy 5.1 Patient cohort and experimental design 5.2 Results 5.2.1 Performance at baseline 5.2.2 Correlation between subjective and objective measures 5.2.3 Time-dependent score analyses 5.3 Discussion and conclusion 5.4 Summary 6. Treatment plan and NTCP comparison for patients with intracranial tumours 6.1 Motivation 6.2 Treatment plan comparison of cranial proton and photon radiotherapy 6.2.1 Patient cohort and experimental design 6.2.2 Results 6.2.3 Discussion 6.3 Application of NTCP models 6.3.1 Patient cohort and experimental design 6.3.2 Results 6.3.3 Discussion 6.4 Summary 7. Conclusion and further perspectives 8. Zusammenfassung 9. Summary

Zusammenfassung Einleitung: Die Kraniotomie mit umfassender Tumorresektion bleibt Therapie der Wahl zur Behandlung von Hirntumoren. Bei der geforderten Radikalität des therapeutischen Vorgehens kommt der präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale eine besondere Bedeutung zu. In der vorliegenden Arbeit wird ein Verfahren vorgestellt, daß den präzisen Übertrag der Ergebnisse funktioneller MRT-Studien in die Therapie von Hirntumoren ermöglicht. Desweiteren wird das klinische Potential der fMRT untersucht. In einem hierarchischem System erfolgt die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit der Methode zur präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale bei Patienten mit Hirntumoren. Methode: Bei 40 Patienten mit supratentoriellen Hirntumoren wurden insgesamt 144 präoperative funktionelle MRT-Studien durchgeführt. Die Bewertung der klinischen Wirksamkeit erfolgte in einem hierarchischem Modell unter Betrachtung der aufgeführten Dimensionen: 1. Ebene: Technische Wirksamkeit 2. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die diagnostische Genauigkeit 3. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das diagnostische Denken 4. Ebene: Therapeutische Wirksamkeit 5. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das Patient-Outcome 6. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die Gesellschaft Die Ergebnisse der funktionellen MRT-Untersuchungen wurden in ein neurochirurgisches Navigationssystem eingebracht. Intraoperativ besteht für den Operateur die Möglichkeit sich die Lagebeziehung zu den gekennzeichneten Arealen in das Okular des Operationsmikroskop einzuspielen. Ergebnisse: Das geschilderte Verfahren ermöglicht die navigierte Operation von Hirntumoren unter besonderer Berücksichtigung eloquenter- das heißt funktionstragender Hirnareale. Die beschriebene Methode zur Integration der fMRT weist ein hohe Praktikabilität auf. Wie diese Arbeit zeigen konnte, erbringt die fMRT als Methode auch bei Patienten mit Hirntumoren für die klinische Anwendung ausreichend zuverlässige Ergebnisse. Schlussfolgerung: 1. Mit dem geschilderten Verfahren gelingt die zuverlässige Integration von fMRT-Daten in die Therapie von Hirntumoren. 2. Die fMRT ist für den klinischen Einsatz zur präoperativen Lokalisation eloquenter Hirntumoren mit Einschränkungen geeignet. / Abstract Introduction: Craniotomy and maximal tumour resection remains the major therapy in patients with brain tumours. Preoperatively it is of great importance to identify eloquent brain areas. In this study we develop a method which allows the precise integration of functional MR-data into the therapy of brain tumours. Additionally we investigated the diagnostic potential of functional MRI in a clinical setting. We were assessing the effectiveness of functional MRI in patients with brain tumours in a hierarchical system. Methods: We performed 122 preoperative, functional MRI studies in 40 patients with supratentorial brain tumours. We evaluated the effectiveness in a hierarchic model. 1. level: technical effectiveness 2. level: diagnostic effectiveness 3. level: diagnostic effectiveness 4. level: therapeutical effectiveness 5. level: patient-outcome 6. level: society The acquired parametric maps were integrated into a neurosurgical navigation system. Intraoperatively the neurosurgeon can have the localisation of functional brain areas displayed within the optical system of the microscope. Conclusion: 1. The described approach allows image guided neurosurgery paying special attention to eloquent brain areas. The method is very practicable and reliable. 2. As we could demonstrate in our work, the functional MRI is sufficiently robust for clinical application

Die magnetische Blutbolusmarkierung (Spin-Labeling) ermöglicht die nichtinvasive quantitative Messung des Blutflusses im Gewebe. Beim Spin-Labeling wird arterielles Blut durch Radiofrequenzpulse magnetisch markiert und der Transport der Markierung MR-tomographisch gemessen. Am Modell einer unter physiologischen Bedingungen perfundierten extrakorporalen Schweineniere konnte die Quantifizierbarkeit der Messmethode nachgewiesen werden. In einer Studie an 36 Hirntumorpatienten wurde das Verfahren mit der kontrastmittelbasierten First-Pass-Bolus-Methode zur nicht-quantitativen Perfusionsmessung verglichen. Es zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen beiden Methoden, der lineare Korrelationskoeffizient des relativen Blutflusses in der Tumorregion lag bei R=0,83. Die mittels Spin-Labeling ermittelten Absolutwerte des Blutflusses spielen bei der Beurteilung des Tumorgrades eine untergeordnete Rolle, da die mittlere Perfusion individuell sehr verschieden ist. Ein zweiter Anwendungsbereich für das Spin-Labeling ist die Darstellung großer Arterien. Spin-Labeling ermöglicht die nichtinvasive dynamische Angiographie (Dynamische Spin-Labeling-Angiographie - DSLA). Analog zur digitalen Subtraktionsangiographie kann damit der Einstromvorgang des Blutes in den Gefäßbaum zeitaufgelöst gemessen werden, jedoch mit wesentlich höherer zeitlicher Auflösung und frei wählbarer Projektionsrichtung. In einer Studie an 18 Patienten mit einseitigen Carotisstenosen wurden die Zeitdifferenzen der Anflutung der zerebralen Gefäße zwischen der betroffenen und der nicht stenosierten Seite bestimmt. Die im Carotis-Siphon gemessenen Zeitdifferenzen korrelieren signifikant mit dem Stenosegrad, steigen aber erst ab einer Lumeneinengung oberhalb von 80 Prozent deutlich an. Im Vergleich zu den etablierten Methoden werden die Möglichkeiten und Grenzen der DSLA dargestellt. / Arterial spin labeling methods allow to determine quantitative tissue blood flow values noninvasively. Arterial blood is labelled by an inversion pulse and the distribution of this intrinsic tracer is measured using magnetic resonance imaging. Experiments using an extra corporal in-vitro porcine kidney in a MR compatible set-up were carried out to determine the accuracy of blood flow values calculated from arterial spin labeling measurements. In a study of 36 brain tumor patients, spin labeling was compared to non-quantitative contrast-enhanced dynamic susceptibility-weighted perfusion imaging. Relative blood flow values determined with both methods were in good agreement, the linear regression coefficient in the tumor region was R=0.83. Due to the variable individual perfusion state, quantitative blood flow values determined using spin labeling play a minor role in the assessment of tumor grade. Application of spin labeling to angiography of major arteries was investigated. Dynamic spin labeling angiography (DSLA) sequences were implemented and tested on a clinical scanner. This technique allows time-resolved depiction of blood flow in large vessels with very high temporal resolution. As opposed to digital subtraction angiography, the method allows arbitrary projection directions. In a study, 18 patients with one-sided carotid stenoses were examined. In these patients the time differences of blood bolus arrival at both hemispheres were determined. Time differences measured in the carotid siphon show a significant correlation with the degree of stenosis. However, a clear increase is not seen until 80% narrowing of a carotid. Possibilities and limitations of the DSLA method are discussed in comparison to established techniques.

Diese Schrift faßt in zwei Abschnitten eigene Beiträge zur Einführung der lokalisierten Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) in die diagnostische Medizin zusammen. Im ersten Teil wird beschrieben, wie die biochemischen Metabolite N-Azetylaspartat, Kreatin und Phosphokreatin, cholin-enthaltende Verbindungen und Laktat durch die Einführung der stimulierten Echo-Akquisitionsmethode (STEAM) als Lokalisationstechnik in die diagnostische Magnetresonanzspektroskopie in definierten Hirnregionen gesunder Versuchspersonen nichtinvasiv zugänglich gemacht und erstmals in Form von In-vivo-Konzentrationen quantifiziert werden konnten. Daraufhin wird gezeigt, wie die Weiterentwicklung der robusten STEAM-Technik zu kurzen Echozeiten das Signal-zu-Rauschverhältnis und damit die Messung kleinerer Untersuchungsvolumina erheblich verbesserte. Zudem wurde dadurch die Erkennung und Quantifizierung weiterer Metabolite wie z. B. des myo- und scyllo-Inosits, des Glutamats und Glutamins, des N-Azetylaspartylglutamats und der Glukose ermöglicht. Diese Methode setzte damit zusammen mit der verwendeten linearen Kombinationsmethode (LCModel) zur Konzentrationsbestimmung den spektralen Qualitätsstandard des gesamten letzten Jahrzehnts. Ferner werden die parallelen Pionierarbeiten zu Hirnerkrankungen fokaler und generalisierter Art beleuchtet. Diese Anwendungen der lokalisierten STEAM-Protonenspektroskopie in Einzelvolumentechnik zur Messung umschriebener Prozesse umfassen zerebrale Tumore und Infarkte, Plaques der multiplen Sklerose sowie andere entzündliche und degenerative Läsionen. Auch die lokalisierte STEAM-Phosphorspektroskopie und nichtzerebrale Anwendungen wie die lokalisierte Protonenspektroskopie von Faserbündeln des Skelettmuskels und der Niere bauen weitgehend auf diesem Fortschritt in der Methode auf. Zusätzlich werden Anwendungen bei generalisierten Erkrankungen gestreift, speziell angeborenen Stoffwechselerkrankungen des Kindesalters wie mitochondrialen und lysosomalen Defekten, Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes mellitus und Leberzirrhose, psychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz. Die weitere Verbreitung dieser Erkenntnisse in die klinische Diagnostik wird entscheidend von der Beachtung des hier eingeführten Qualitätsmaßstabs und der darauf aufbauenden absoluten Metabolitquantifizierung abhängen. Der zweite Teil dieser Arbeit faßt ausgehend von funktionellen protonenspektroskopischen Untersuchungen des visuellen Kortex bei photischer Aktivierung Fortschritte zusammen, die bei der Entwicklung und Anwendung der suszeptibilitätsempfindlichen MR-Tomografie zur Messung physiologischer Hirnaktivierung mit dem Modell der visuellen Stimulation erzielt wurden. Während die Belastung des Energiestoffwechsels im angeregten striatären Kortex anhand abgesunkener Gewebespiegel von Glukose und angestiegener Laktatkonzentrationen mithilfe der zeitaufgelösten Spektroskopie beobachtet werden konnte, gelang die Demarkierung der Ausdehnung der Hirngewebeaktivierung mithilfe der T2*-gewichteten FLASH-MRT, die begleitende Verminderungen des paramagnetischen Desoxyhämoglobins im funktionell aktiven Gewebe mit Anstiegen der Bildsignalintensität wiedergibt. Schließlich werden Untersuchungen beschrieben, die die Empfindlichkeit dieses endogenen, sauerstoffspiegelabhängigen Suszeptibilitätskontrastes für die Wirkung verschiedener Medikamente bzw. pharmakologischer Stimulantien zeigen, die direkt oder indirekt über bestimmte vaskuläre Rezeptoren wirken. Diese Untersuchungen befördern wiederum ein neues Gebiet der Bildgebung, die pharmakologische MRT. / This work has two main parts that summarize pioneering contributions to localized magnetic resonance spectroscopy (MRS), functional magnetic resonance tomography (fMRI), and the introduction of these modalities into diagnostic medicine. First, it is described how biochemical metabolites such as the intracellular pools of N-acetylaspartate, creatine and phosphocreatine, choline-containing compounds, and lactate have been made accessible to noninvasive detection and to the quantification of their respective concentrations in vivo in defined cerebral regions of healthy subjects by utilizing the stimulated echo-acquisition mode (STEAM) localization technique. Then it is shown that further development of the robust STEAM technique to short echo times not only increased the signal-to-noise of the measurement, thereby providing access to smaller volumes-of-interest, but also allowed for the detection and quantification of additional metabolites such as myo- and scyllo-inositol, glutamate, glutamine, N-acetylaspartylglutamate, and glucose. Thus, together with the adoption of the linear combination method (LCModel) for concentration calculation, this method has set the standard for spectroscopic state-of-the-art in the field well over the last decade. Moreover, pioneering achievements have been highlighted with regard to applications in brain diseases of focal and generalized nature. Pertinent applications of localized single-volume STEAM proton spectroscopy to circumscribed processes include cerebral tumors, cerebral infarction, multiple sclerosis plaques, and other inflammatory and degenerative lesions. Also localized STEAM phosphorus spectroscopy and non-cerebral applications including localized proton spectroscopy of skeletal muscle and kidney largely depend on the short-echo time STEAM technique. In addition, applications in generalized disorders have been explored, which include inborn errors of metabolism in childhood, such as mitochondrial and lysosomal defects, metabolic disturbances in diabetes mellitus and liver cirrhosis, and psychiatric diseases such as Alzheimer's dementia. The further utilization of these novel methods in clinical diagnostics will heavily depend on quality measures and the mastering of a true quantification procedure as demonstrated. Second, this work summarizes achievements made in developing and applying both proton MR spectroscopy and susceptibility-sensitized MR imaging to measure physiologic brain activation using visual stimulation as a model. Whereas metabolic stress, brought upon the bioenergetic steady state in the responding striate cortex, was detected by decreased parenchymal glucose and increased lactate using time-resolved spectroscopy, mapping the extent of parenchymal activation was found to be possible by increases of image intensity in T2*-weighted FLASH MRI made sensitive to concomitant decreases of paramagnetic deoxyhemoglobin in the functionally active tissue. Finally, studies are described, which show the sensitivity of this endogenous, susceptibility-sensitive contrast, now generally known as BOLD effect, to various drugs or pharmacologic stimuli acting either directly or indirectly on vascular receptors. These latter studies open up again a new field of imaging, dubbed pharmacologic MRI.