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Charcot-Marie-Tooth Neuropathien sind die häufigsten hereditären Erkrankungen des peripheren Nervensystems und dennoch bis heute nicht therapierbar. Die Lebensqualität der Patienten ist durch motorische und sensorische Defizite der Extremitäten häufig stark eingeschränkt. Ursache können unter anderem Mutationen in Schwann-Zellen sein, die zu dem typischen Bild von Demyelinisierung und axonalem Schaden führen. In den letzten Jahren konnte in Mausmodellen das Immunsystem als wichtiger Mediator in der Pathogenese der CMT 1 Subtypen A, B und X identifiziert werden. Insbesondere Makrophagen spielen eine tragende Rolle bei dem Verlust der axonalen Integrität, bei der Schädigung der Myelinscheiden, sowie bei der Dedifferenzierung von Schwann-Zellen. Entscheidender Faktor für Proliferation und Aktivierung der Makrophagen ist hierbei das Zytokin CSF-1, dessen korrespondierender Rezeptor auf Makrophagen exprimiert wird. Der CSF-1/CSF1R Signalweg bietet somit einen vielversprechenden Angriffspunkt. In der vorliegenden Arbeit wurden Mausmodelle der CMT 1 Subtypen A, B und X mit einem niedermolekularen CSF-1-Rezeptor Inhibitor behandelt. Anschließend erfolgte eine funktionelle und strukturelle Auswertung der peripheren Nerven. Das beste Ansprechen auf die Therapie zeigten Cx32def Mutanten. Strukturell fielen ein verringerter axonaler Schaden und eine verbesserte axonale Regenerationsfähigkeit sowie erhaltene neuromuskuläre Synapsen auf. Funktionell äußerte sich dies in verbesserten elektrophysiologischen Parametern und einem Krafterhalt, welcher als klinischer Parameter die größte Relevanz für betroffene Patienten hat und somit besonders hervorzuheben ist. Auch P0het Mutanten zeigten Verbesserungen nach der CSF1RI Behandlung. Anders als bei Cx32def Tieren zeigte sich hier jedoch vor allem ein Erhalt der Myelinintegrität. Weiterhin wirkte sich die Therapie positiv auf elektrophysiologische Parameter und Krafttests aus. Vor allem besonders stark betroffene Individuen schienen hierbei von der CSF1RI Behandlung zu profitieren. Bei PMP22tg Mutanten hingegen konnten keine positiven Effekte der CSF1RI Behandlung nachgewiesen werden. Strukturelle und funktionelle Parameter behandelter Tiere unterschieden sich nicht von unbehandelten. Diese Ergebnisse unterstreichen die Relevanz der sekundären Entzündungsreaktion in CMT 1 Neuropathien als wichtigen Mediator in der Pathogenese. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Intervention im CSF-1/CSF1R Signalweg einen vielversprechenden möglichen Ansatz für die Therapie der bisher nicht behandelbaren CMT 1 Subypen X und B darstellt. Unausweichlich ist hierbei ein möglichst früher Therapiestart vor Ausprägung der ersten molekularen und histologischen Veränderungen. Im Hinblick auf die nicht die Lebenserwartung reduzierende Erkrankung muss ferner eine Minimierung der Nebenwirkungen der Therapie gewährleistet sein. Besonders hervorzuheben ist hier die Verwendung eines Inhibitors, welcher nicht in das zentrale Nervensystem vordringen kann und somit die Funktion der Mikroglia nicht beeinträchtigt. / Charcot-Marie-Tooth neuropathies are the most abundant inherited disorders of the peripheral nervous system, caused by a various number of mutations in schwann cell proteins which lead to the typical outcome with demyelination and axonal damage. Affected Patients suffer from motor and sensory deficits of the upper and lower extremities. To this day there is no specific therapy available. Within the last years the immune system has been identified as a mediator in the pathogenesis oft the CMT 1 subtypes A, B and X. It was shown that macrophages play a crucial role in demyelination, loss of axonal integrity and schwann cell dedifferentiation. As main factor for macrophage proliferation and differentiation cytokine CSF-1 has been identified which corresponding receptor is expressed on the outer surface oft he macrophages. Hence the CSF-1/CSF1R signalling pathway represent a promising target for pharmacological approaches. In this study we treated mouse models of CMT 1 subtypes A, B and X with a small-molecule CSF-1-receptor inhibitor, followed by histological and functional evaluation of peripheral nerves and muscles. The best response to the treatment was observed in Cx32def mutants. The treatment resulted in reduced axonal damage, improved axonal regeneration and preserved neuromuscular junctions. In addition we found improved functional parameters in grip strength testing and in electrophysiological studies. In contrast to Cx32def mutants, the characteristic feature observed in P0het mutants after CSF-1-receptor inhibitor treatment was preserved myelin integrity. Especially strongly affected individuals seemed to benefit from the treatment. PMP22tg mutants did not respond to CSF-1-receptor inhibitor treatment. The results of this study emphaize the importance of low-grade secondary inflammation as a desease amplifier in CMT 1 neuropathies. Furthermore we could show that targeting the CSF-1/CSF1RI signalling pathway might represent a promising treatment approach for CMT 1 subtypes X and B. It should be started preferably in early childhood before the developement of the typical histopathological alterations.

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Das Ziel dieser Arbeit ist, drei Werke aus verschiedenen Epochen der deutschen Literaturgeschichte zu analysieren: Der Sandmann (1816), von ETA Hoffmann, Der Sandmann (1992), von Bodo Kirchhoff und Wolfgang Herrndorfs Sand (2011). Die Beziehungen zwischen ihnen können auf drei Ebenen festgestellt werden: auf der Narratologischen, auf der thematisch/metaphorischen Ebene und auf der der Identität. Die erste Ebene bezieht sich auf die Gemeinsamkeiten aus einer strukturellen Sichtweise als Metafiktion, Multiperspektivität und wechselnde Stimmen, die die Elemente des unzuverlässigen Effekts des Erzählers erzeugen. Auf der thematisch/metaphorische Ebene kann das Visuelle dem Sand-Element zugeschrieben werden, sowohl als konstitutives Element der Wüste, in der Luftspiegelungen geschehen, als auch als Sand-Korn in den Augen, was zu der Metapher der verzerrten oder erfundenen Visionen konvergiert. Zum Dritten bezieht sich die Identitätsebene vor allem auf die Konstruktion von Identität durch die Sicht der Anderen, die in den Büchern einem Zusammenbruch des Ichs gleichkommt, indem das Ich sich destabilisiert und kollabiert. Die Protagonisten dieser Werke repräsentieren vor allem den Menschen als ein unwiderrufliches Subjekt des Werdens. / Esta dissertação tem como propósito analisar três obras de diferentes momentos na história literária alemã: O homem de areia (1816) de E.T.A Hoffmann, O homem de areia (1992) de Bodo Kirchhoff e Areia (2011) de Wolfgang Herrndorf. O relacionamento entre elas se dá em três níveis distintos: narratológico, temático/metafórico e identitário. O primeiro refere-se aos pontos em comum do ponto de vista estrutural, como a metaficção, a multiperspectividade e a alternância de vozes, que são elementos generativos do efeito inconfiável dos narradores. No plano temático/ metafórico, podem se arrolar a questão visual atribuída ao elemento da areia que, tanto como elemento constitutivo do deserto, onde miragens acontecem, quanto como um grão intruso nos olhos, converge para a metáfora da visão distorcida ou inventada. Por último, o nível identitário refere-se, especialmente, à construção da identidade a partir do olhar do outro, o que nos livros ocorre como um colapso, em que o eu se desestabiliza, resultando assim na sucumbência. Os protagonistas destas obras representam, sobretudo, o homem como sujeito irrevogável do devir.

Das Ziel dieser Arbeit ist, drei Werke aus verschiedenen Epochen der deutschen Literaturgeschichte zu analysieren: Der Sandmann (1816), von ETA Hoffmann, Der Sandmann (1992), von Bodo Kirchhoff und Wolfgang Herrndorfs Sand (2011). Die Beziehungen zwischen ihnen können auf drei Ebenen festgestellt werden: auf der Narratologischen, auf der thematisch/metaphorischen Ebene und auf der der Identität. Die erste Ebene bezieht sich auf die Gemeinsamkeiten aus einer strukturellen Sichtweise als Metafiktion, Multiperspektivität und wechselnde Stimmen, die die Elemente des unzuverlässigen Effekts des Erzählers erzeugen. Auf der thematisch/metaphorische Ebene kann das Visuelle dem Sand-Element zugeschrieben werden, sowohl als konstitutives Element der Wüste, in der Luftspiegelungen geschehen, als auch als Sand-Korn in den Augen, was zu der Metapher der verzerrten oder erfundenen Visionen konvergiert. Zum Dritten bezieht sich die Identitätsebene vor allem auf die Konstruktion von Identität durch die Sicht der Anderen, die in den Büchern einem Zusammenbruch des Ichs gleichkommt, indem das Ich sich destabilisiert und kollabiert. Die Protagonisten dieser Werke repräsentieren vor allem den Menschen als ein unwiderrufliches Subjekt des Werdens. / Esta dissertação tem como propósito analisar três obras de diferentes momentos na história literária alemã: O homem de areia (1816) de E.T.A Hoffmann, O homem de areia (1992) de Bodo Kirchhoff e Areia (2011) de Wolfgang Herrndorf. O relacionamento entre elas se dá em três níveis distintos: narratológico, temático/metafórico e identitário. O primeiro refere-se aos pontos em comum do ponto de vista estrutural, como a metaficção, a multiperspectividade e a alternância de vozes, que são elementos generativos do efeito inconfiável dos narradores. No plano temático/ metafórico, podem se arrolar a questão visual atribuída ao elemento da areia que, tanto como elemento constitutivo do deserto, onde miragens acontecem, quanto como um grão intruso nos olhos, converge para a metáfora da visão distorcida ou inventada. Por último, o nível identitário refere-se, especialmente, à construção da identidade a partir do olhar do outro, o que nos livros ocorre como um colapso, em que o eu se desestabiliza, resultando assim na sucumbência. Os protagonistas destas obras representam, sobretudo, o homem como sujeito irrevogável do devir.

Das Ziel dieser Arbeit ist, drei Werke aus verschiedenen Epochen der deutschen Literaturgeschichte zu analysieren: Der Sandmann (1816), von ETA Hoffmann, Der Sandmann (1992), von Bodo Kirchhoff und Wolfgang Herrndorfs Sand (2011). Die Beziehungen zwischen ihnen können auf drei Ebenen festgestellt werden: auf der Narratologischen, auf der thematisch/metaphorischen Ebene und auf der der Identität. Die erste Ebene bezieht sich auf die Gemeinsamkeiten aus einer strukturellen Sichtweise als Metafiktion, Multiperspektivität und wechselnde Stimmen, die die Elemente des unzuverlässigen Effekts des Erzählers erzeugen. Auf der thematisch/metaphorische Ebene kann das Visuelle dem Sand-Element zugeschrieben werden, sowohl als konstitutives Element der Wüste, in der Luftspiegelungen geschehen, als auch als Sand-Korn in den Augen, was zu der Metapher der verzerrten oder erfundenen Visionen konvergiert. Zum Dritten bezieht sich die Identitätsebene vor allem auf die Konstruktion von Identität durch die Sicht der Anderen, die in den Büchern einem Zusammenbruch des Ichs gleichkommt, indem das Ich sich destabilisiert und kollabiert. Die Protagonisten dieser Werke repräsentieren vor allem den Menschen als ein unwiderrufliches Subjekt des Werdens. / Esta dissertação tem como propósito analisar três obras de diferentes momentos na história literária alemã: O homem de areia (1816) de E.T.A Hoffmann, O homem de areia (1992) de Bodo Kirchhoff e Areia (2011) de Wolfgang Herrndorf. O relacionamento entre elas se dá em três níveis distintos: narratológico, temático/metafórico e identitário. O primeiro refere-se aos pontos em comum do ponto de vista estrutural, como a metaficção, a multiperspectividade e a alternância de vozes, que são elementos generativos do efeito inconfiável dos narradores. No plano temático/ metafórico, podem se arrolar a questão visual atribuída ao elemento da areia que, tanto como elemento constitutivo do deserto, onde miragens acontecem, quanto como um grão intruso nos olhos, converge para a metáfora da visão distorcida ou inventada. Por último, o nível identitário refere-se, especialmente, à construção da identidade a partir do olhar do outro, o que nos livros ocorre como um colapso, em que o eu se desestabiliza, resultando assim na sucumbência. Os protagonistas destas obras representam, sobretudo, o homem como sujeito irrevogável do devir.

Zugl.: Rostock, Univ., Diss., 2005