Afin de mieux comprendre et de préciser les réponses cardio-respiratoires chez l'homme lors d'exercices physiques effectués à des niveaux de gravité (ag) différents, des expérimentations en hypergravité et des analyses de données obtenues en microgravité ont été réalisées.Ainsi nous avons pu identifier les variables influençant la cinétique des réponses cardio-pulmonaires en fonction d'ag lors de la pratique d'exercices physiques, et proposer un modèle prédictif de la dépense énergétique en fonction d'ag. Il ressort de nos analyses que les effets de ag sur la consommation d'oxygène (VO2) sont déterminés par des changements de la puissance métabolique interne et non pas par des changements de la puissance mécanique ou de la VO2 de repos. Quant à la consommation maximale d'oxygène (VO2 max) estimée, celle-ci diminue de façon importante en fonction de l'augmentation d'ag. Selon nos estimations, la VO2 max serait atteinte au repos à une valeur d'ag de 4.5 G. Ceci indiquerait que l'être humain serait dans l'impossibilité d'effectuer le moindre travail sur les plus grandes planètes du système solaire, rendant ainsi leur colonisation impossible.

Parmi les différents procédés d'élaboration de minigranules, le procédé d'extrusion-sphéronisation présente de nombreux avantages, puisqu'il permet notamment d'élaborer des minigranules fortement chargées en principe actif et d'éviter l'emploi de solvants organiques. Ce travail a pour objectif de comparer les performances de plusieurs systèmes d'extrusion à vis, de l'échelle du laboratoire jusqu'à la transposition à l'échelle industrielle. Pour cela, des plans d'expériences ont été construits afin d'identifier les variables critiques et de sélectionner l'extrudeur le plus favorable selon différentes approches spécifiques à cette étude. En effet, le système d'extrusion idéal est défini dans ce travail comme celui donnant les meilleurs résultats en termes de productivité et de caractéristiques des minigranules (" qualité "), entraînant le moins d'impact sur le produit après transposition d'échelle (" transposabilité "), montrant le moins d'influence sur le produit lorsque la formule utilisée change (" robustesse "), et permettant d'ajuster ou d'améliorer la qualité des minigranules lorsque les conditions opératoires varient (" flexibilité "). Quelle que soit l'approche étudiée, les résultats ont permis de mettre en évidence l'influence de paramètres critiques et de leurs interactions sur les différentes réponses et ont montré des différences entre les différents systèmes d'extrusion. L'étude à l'échelle du laboratoire a permis de comparer les extrudeurs radial, dôme et frontal et a mis en évidence l'intérêt des systèmes frontal et dôme en termes de qualité des minigranules, et du système radial en termes de robustesse et de flexibilité du procédé. L'étude à l'échelle industrielle a permis de comparer les extrudeurs radial et frontal, et a permis d'identifier l'extrudeur frontal comme étant le plus favorable en termes de qualité des minigranules, de robustesse, de flexibilité et de transposabilité. Les conclusions observées à l'échelle industrielle sont donc différentes de celles considérées à l'échelle du laboratoire, pour l'étude comparative des différents systèmes. Cela confirme l'importance de tester les systèmes à échelle industrielle avant l'acquisition d'un équipement.

L'objectif de cette thèse est de conceptualiser, à partir de l'exploitation des données de remboursement de soins de l'Assurance Maladie, les différentes trajectoires de recours aux soins relatives à la prise en charge d'une pathologie chronique (asthme), et d'étudier les déterminants de ces trajectoires du point de vue du profil et du comportement subséquent du prescripteur de soins. L'étude de la relation entre le comportement prescriptif et la trajectoire de soins est appréhendée par des techniques de modélisation et d'analyses multivariées. L'objectif sous-jacent est d'évaluer, d'un point de vue médico-économique, l'impact de la typologie des prescripteurs (caractéristiques des offreurs de soins) sur les différentes trajectoires de soins suivies par les patients atteints de la pathologie définie supra. Les caractéristiques susceptibles d'identifier une typologie de prescripteur correspondent aux variables influant sur le comportement prescriptif, au sens large, du médecin (âge, sexe, durée d'exercice, type d'exercice, etc.). La question principale de la thèse est celle de l'effet régulateur de l'incitation économique, instaurée par le parcours de soins coordonnés (réforme de l'Assurance Maladie, août 2004), sur les trajectoires de soins, réellement observées, de patients atteints de pathologies chroniques. Les corollaires sont : Le déremboursement des actes hors parcours de soins coordonnés peut-il avoir un impact significatif sur la trajectoire empirique de prise en charge du patient ? Le profil du prescripteur d'actes médicaux a-t-il, toutes choses égales par ailleurs, un effet sur le respect ou non de la trajectoire de soins référentielle admise par le parcours de soins coordonnés ? Quels sont les déterminants principaux du non respect de cette trajectoire référentielle, du point de vue de l'analyse des caractéristiques des couples " médecin - patient" ?

Lorsqu'une ischémie a lieu dans un territoire tissulaire des membres inférieurs, elle peut être à l'origine de douleurs survenant à la marche, limitant ainsi la capacité de marche des patients. Cette évaluation de la capacité de marche est difficile en raison de la difficulté qu'ont les patients à évaluer leurs limitations à la marche. Différents outils de mesure ont été développés comme des questionnaires, des tests de laboratoire notamment sur tapis et des tests ambulatoires comme le GPS. Les travaux menés ont permis de montrer les limites d'un questionnaire préalablement validé ( Walking Impairment Questionnaire) et de développer un nouveau questionnaire d'évaluation de la capacité de marche plus court et tout aussi fiable. De plus, le concept de variabilité de la capacité de marche à court terme a été mis en évidence par GPS. Cette variabilité à court terme pourrait être l'une des explications à cette difficulté d'évaluation de la capacité de marche. Les durées optimales du test sur tapis à charge constante ont aussi été précisées. Enfin, différentes localisations ischémiques ont été présentées au niveau des membres inférieurs et nous avons montré que certains patients avec une limitation de la capacité de marche ont une hypoxémie d'effort à la marche. Celle-ci pourrait être la cause de leur limitation de leur capacité de marche. Ces travaux permettront de mieux évaluer la capacité de marche de l'artériopathe à la fois pour le diagnostic mais aussi pour la prise en charge thérapeutique.

Sirt1 (Sirtuine 1) est une protéine histone déacétylase dépendante de NAD+ qui stimule la néoglucogénèse et inhibe la glycolyse dans le foie, et qui augmente l'oxydation des acides gras dans le muscle strié squelettique. Le but de ce travail de thèse a été de définir les fonctions métaboliques de Sirt1 dans le muscle strié squelettique. Nous avons tout d'abord montré, à l'aide d'un modèle de souris déficientes pour le gène Sirt1, que Sirt1 régulait l'expression de l'hexokinase II et de SREBP-1c, protéine régulatrice de l'expression de l'hexokinase. De plus, un modèle d'électrotransfert de gènes permettait de mettre en évidence que Sirt1 régulait l'expression de SREBP-1c de façon LXR dépendante. Enfin, l'inhibition de Sirt1 par l'EX527 aboutissait à une diminution de la consommation de glucose chez des myotubes C2C12. Prises ensemble, ces données suggèrent un rôle important de Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique. Dans un second temps, nous avons déterminé le rôle potentiel de Sirt1 lors d'un jeûne chez des myotubes C2C12. Un jeûne entraînait une augmentation de l'activité cathepsine B + L et une déphosphorylation des protéines AktS473, GSK3S21/S9, p70S6KT412 et S6 S235/S236 qui précédait une amyotrophie des myotubes. La renutrition aboutissait à une rephosphorylation de ces protéines et à un retour à la normale de la taille des myotubes. L'activité cathepsine B + L restait cependant élevée. Enfin, le niveau en ARNm de Sirt1 était augmenté de façon transitoire lors de la renutrition. D'autres mesures de marqueurs des voies protéolytiques et de l'activité de Sirt1 sont à envisager. Nos données ainsi que celles de la littérature suggèrent que Sirt1 pourrait avoir un rôle dans la régulation de l'autophagie lors du jeûne. Pour conclure, ce travail de thèse met en évidence un rôle pour Sirt1 dans la régulation du métabolisme du glucose dans le muscle strié squelettique et apporte de nouvelles perspectives dans l'étude de la régulation de ce métabolisme en conditions pathologiques

La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l'origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l'évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L'hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l'étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d'une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l'Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d'IgA, d'intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L'intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d'exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l'évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d'exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l'apparition de deux évènements : l'évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s'il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l'évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d'un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l'IRC et correspondant à l'entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l'hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l'évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d'étudier l'influence d'une variable sur la survie sans l'évènement et permet ainsi d'isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l'HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec " protéinurie réduite", et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l'analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l'analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d'exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d'incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s'affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l'âge du patient au moment de la biopsie ou l'indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L'autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3

Les mécanismes par lesquels les charges mécaniques et électriques agissent sur le tissu osseux dans son ensemble, et sur les ostéoblastes, en particulier, sont encore mal compris. La réponse des ostéoblastes soumis à un seul type de stimulus physique a été comparée à celle obtenue par des combinaisons de plusieurs signaux mécaniques et/ou électriques. Dans la perspective d'améliorer l'ostéointégration des biomatériaux, nos études ont porté principalement sur les deux composants essentiels pour le succès de la greffe d'un biomatériau : la matrice extracellulaire (MEC) qui sert d'interface entre le biomatériau et l'hôte ainsi que les facteurs angiogéniques. Nous avons étudié les réponses des ostéoblastes à des contraintes mécaniques complexes basées sur des signaux de " basse amplitude haute fréquence " (BAHF) appliquées à un modèle de culture 3D (hydroxyapatite macroporeux). Nous montrons donc qu'une stimulation mécanique simple (3Hz) peut être potentialisée par des BAHF appropriées (25 Hz). Un dispositif a été développé pour appliquer des contraintes mécaniques très BAHF sur des modèles de culture 2D. La synthèse de la MEC est favorisée et ses propriétés ostéogéniques sont augmentées sous BAHF. Les BAHF n'ont pas d'effet sur le VEGF. Un autre dispositif a permis d'appliquer un champ électrique aux cultures cellulaires. Quelques paramètres nous indiquent que les cellules perçoivent le champ électrique, mais nous retenons que le VEGF n'est pas affecté. En revanche, la combinaison de ces stimulations physiques (contrainte mécanique très BAHF et champ électrique) augmente l'expression de plusieurs facteurs impliqués dans l'angiogénèse (VEGF, TGFβ1, FGF2...). Les sollicitations complexes définies dans cette thèse pourraient être un outil pour fonctionnaliser un substitut osseux cellularisé

L'une des principales sources de changement dans le système de santé est actuellement la numérisation et la mise en réseau technique, se traduisant par le développement de la télémédecine. Si cette " médecine à distance ", utilisant les TIC, a pu se résumer en quelques expérimentations menées essentiellement dans le cadre hospitalier, le gouvernement entend lui donné une nouvelle impulsion. Elle doit constituer un facteur clé d'amélioration de la performance du système de santé. Son usage dans les territoires doit incarner une réponse organisationnelle et technique aux nombreux défis épidémiologiques, démographiques et économiques auxquels fait face le système de santé aujourd'hui. Cette recherche apour but de contribuer à établir le sens social et politique du développement de la télémédecine. Il s'agit de cerner de façon systématique et dans leur ensemble les dynamiques qui conduisent ce changement, tout en mettant en avant les conséquences dans la démarche de soin classique au niveau des usagers. Analyse des politiques publiques et étude du changement technologique se fondent dans l'approche choisie de la sociologie politique des usages. Ancrée au confluent du modèle des politiques publiques et de la sociologie de l'innovation, la recherche a permis d'identifier et d'expliquer les principales dynamiques conditionnant le processus de développement de la télémédecine, en partant des politiques publiques jusqu'à la mise en place des technologies. La télémédecine est la fois le moteur et le résultat de la réformede la modernisation du système de santé. Son référentiel est fortement imprégné par les exigences de rationalisation et de gestion du réseau socio-sanitaire et demeure principalement légitimé par des critères de rentabilité et de performance qui sont probablement incompatibles avec l'efficience clinique et thérapeutique des services de soins. La télémédecine pourrait rendre de nombreux services dans la gestion des activités humaines et professionnelles, par une gestion davantage réfléchie, concertée et planifiée du changement technologique

Si l'imagerie par résonance magnétique (IRM) montre la charge lésionnelle qui reflète le caractère inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP), il n'existe pas de marqueur permettant de prédire son évolution ou de caractériser les phénomènes de neurodégénérescence. Par conséquent, cette étude a pour objectif premièrement d'identifier des marqueurs de l'intégrité tissulaire par IRM de tenseur de diffusion (DTI), permettant de détecter les dommages tissulaires de type inflammatoire et/ou dégénératif, et deuxièmement de caractériser leur évolution par une analyse longitudinale, chez des patients de différentes formes cliniques. A cette fin, nous avons proposé une première approche régionale des substances blanche (SB) et grise (SG) sous-corticale et une deuxième approche statistique globale analysant par TBSS les variations d'anisotropie de la SB et par VBM la densité de la SG. Les résultats obtenus dans la SB montrent des variations de la fraction d'anisotropie (FA), et des diffusivités radiales et axiales reflétant respectivement une atteinte myélinique et une atteinte axonale alors que la SG présente une augmentation de la FA suggérant une atteinte dendritique neuronale. L'analyse par TBSS et VBM montre des anomalies touchant plutôt les régions sous-corticales chez les patients rémittents qui s'étendent aux régions corticales chez les patients de forme progressive. Longitudinalement, on retrouve essentiellement des changements de FA dans la SB et d'atrophie de la SG chez les patients rémittents. Ces travaux montrent que la DTI constitue une méthode sensible pour une meilleure détection et compréhension des altérations cérébrales et de leur évolution dans la SEP.

L'attention visuelle est un phénomène primordial pour la perception visuelle de notre environnement. Elle correspond à l'ensemble des mécanismes qui permettent la sélection d'information visuelle dans le but de la traiter en particulier. Lorsque volontaire, son orientation est considérée comme lente, contrairement à l'orientation de l'attention visuelle involontaire, qui est rapide et réflexive. Grâce à une étude de psychophysique humaine, nous montrons que le déplacement volontaire de l'attention est rapide mais qu'un ensemble de processus cognitifs ont jusqu'à présent masquer ce phénomène.Au niveau cérébral, l'orientation de l'attention visuelle est sous tendue par un réseau d'aires,impliquant le champ oculomoteur frontal (FEF) et l'aire latérale intrapariétale (LIP). En enregistrant l'activité unitaire des neurones de ces 2 aires de 2 macaques Rhésus impliqués dans une tâche de détection de cible nécessitant l'orientation volontaire de l'attention visuelle,nous montrons que ces 2 aires jouent un rôle différent. Ainsi FEF semble impliqué dans l'orientation des capacités attentionnellles et représente également la sélection de l'objet important. LIP n'est pas impliqué dans l'orientation de l'attention visuelle, en revanche, ses neurones présentent une réponse cognitive spécifique de la détection de la cible. Nos résultats suggèrent que FEF contrôle l'orientation volontaire de l'attention visuelle alors que LIP sert à la détection de la cible.Qui plus est, nous montrons l'existence dans FEF d'une nouvelle classe de cellules impliqués dans le contrôle exécutif des fonctions cognitives et notamment attentionnelles