Nous avons cherché à décrire le rôle joué par un shunt circulatoire droite-gauche dans la survenue de lésions cérébrales latentes chez les plongeurs. Dix plongeurs, professionnels et sportifs, indemnes d'accident de désaturation avec un minimum de 500 plongées nous ont été adressés par des médecins des sports que nous avions contactés par courrier. Douze jeunes militaires non plongeurs constituaient le groupe témoin. Nous avons recherché la présence d'un shunt droite-gauche par écho Doppler transcrânien. Les lésions cérébrales correspondaient à des hypersignaux de la substance blanche retrouvés à la fois sur les séquences T2 et FLAIR en IRM. On ne réussit pas à mettre en évidence un lien entre la présence d'un tel shunt droite-gauche et la présence d'hypersignaux chez les plongeurs indemnes d'accident de désaturation neurologique aigu. Cependant on a tendance à retrouver une plus grande prévalence de ces hypersignaux en présence d'un shunt de haut grade. En outre alors que la différence n'est pas significative entre le groupe plongeur et le groupe témoin, on trouve significativement plus d'hypersignaux chez les plongeurs les plus expérimentés indépendamment de la présence ou de l'absence de shunt. On propose la réalisation d'une étude sur des plongeurs beaucoup plus expérimentés que ceux des études conduites jusqu'à présent et porteurs de shunts de haut grade.

Afin d'appréhender l'ensemble système ventilatoire/ventilateur en tant que système dynamique nous avons construit un modèle mathématique d'objets en interaction. Ce modèle présente deux types de dynamiques : oscillations et amortissements. Nous avons ensuite introduit la variabilité ventilatoire dans le modèle avec l'hypothèse d'un système déterministe chaotique et nous avons utilisé les outils de la théorie du chaos. Nous avons recherché l'existence du chaos sur des données (débits instantanés) expérimentales et simulées de ventilation spontanée et avec ajout de résistances. La similitude des résultats du modèle et des données expérimentales nous conforte dans 1) l'utilisation du plus grand exposant de Lyapunov comme index de variabilité, 2) le choix du modèle et donc dans la possibilité que le système ventilatoire soit un système de type déterministe chaotique. Cependant, la démonstration que le système ventilatoire soit un système chaotique n'est pas faite.

La fonction des caroténoïdes chez les hirondelles de cheminée (Hirundo rustica) Un signal, pour pouvoir évoluer et se répandre doit être honnête car son coût empêche l'apparition de tricheurs. Dans cette thèse, je m'intéresse aux signaux caroténoïde-dépendants qui influencent la valeur reproductive des hirondelles de cheminée. Les caroténoïdes sont des molécules colorées que les animaux doivent nécessairement ingérer avec la nourriture. Outre la reproduction, ils conditionnent de nombreuses activités physiologiques liées à la défense immunitaire et à la neutralisation des radicaux libres. Seuls les individus de meilleure qualité sont susceptibles d'accéder à une quantité suffisante de caroténoïdes pour l'investir dans des signaux sexuels, tout en conservant un bon état de santé. J'ai considéré tout d'abord la disponibilité des caroténoïdes dans la nourriture des hirondelles, pour vérifier s'il existe une variabilité dans la capacité des individus à obtenir ces pigments. Mon étude suggère que si les hirondelles ont accès aux caroténoïdes, certains individus ne se procurent ces pigment que de façon limité. Puis j'e me suis intéressée à deux activités qui semblent être particulièrement sensibles à la présence des caroténoïdes. La date d'arrivée au site de reproduction chez les hirondelles influence la valeur reproductive tout en étant assujettie au stress oxydatif dû aux radicaux libres. La concentration et la variation de caroténoïdes dans le sang des males semblent déterminer la variabilité observée dans la date d'arrivée. Les individus de moins bonne qualité ne peuvent pas avancer leur arrivée, à cause de besoins plus importants en caroténoïdes. Dans un troisième temps j'ai analysé la quantité et la variation des caroténoïdes dans le sang des femelles pendant la reproduction, considérant que les caroténoïdes représentent une ressource, importante pour le développement de l'embryon et le poussin à l'éclosion, mais aussi particulièrement nécessaire à la femelle pour conserver un bon état de santé pendant la reproduction. On observe une diminution de la concentration en caroténoïdes dans le sang pendant la production des œufs et une différence entre les sexes lors de la saison de reproduction qui témoignent d'une utilisation importante de ces pigments par les femelles. Je me suis intéressée enfin a l'éventuel dimorphisme sexuel dans la couleur des plumes rouges de la gorge, partiellement déterminée par les caroténoïdes. Les males développent une couleur plus intense que les femelles et investissent davantage en proportion de plumes pigmentées. Les males qui développent une couleur plus intense obtiennent d'ailleurs un bénéfice en terme de possibilité de trouver un partenaire pour se reproduire. En conclusion, je rapporte plusieurs résultats empiriques qui, dans leur ensemble, suggèrent un rôle des caroténoïdes dans l'évolution des signaux honnêtes.

Le système olfactif partage de nombreux liens moléculaires, neuroanatomiques et fonctionnels avec le système de régulation de l'homéostasie énergétique. L'exploration de ces interactions nous a conduit à démontrer que la détection olfactive est modulée par les états alimentaires et métaboliques : des animaux affamés présentent une meilleure sensibilité olfactive que des animaux rassasiés. Cette modulation persiste chez les rats Zucker fa/fa obèses et disparaît chez les rats LouC résistants à l'obésité. Les hormones et les neuropeptides impliqués dans la régulation de l'homéostasie énergétique apparaissent comme de bons candidats pour expliquer l'influence des états alimentaires et métaboliques sur la détection olfactive. Afin de tester directement leur action sur la détection olfactive, nous avons évalué les rôles de l'Orexine A, un neuropeptide hypothalamique orexigène, ainsi que de la leptine et de l'insuline, deux hormones d'adiposité périphériques, sur la capacité de détection olfactive de rats Wistar. Ainsi, nous avons démontré que l'injection ICV d'orexine A induit une augmentation de la détection olfactive. A l'inverse, les injections ICV de leptine et d'insuline induisent une diminution de la détection olfactive. Les récepteurs de l'orexine A, de l'insuline et de la leptine sont largement exprimés au niveau du système olfactif. En particulier, les récepteurs de l'insuline présentent une régionalisation marquée et sont très abondants au niveau de plusieurs catégories cellulaires du bulbe olfactif, le premier relais central de l'information olfactive. Nous avons également montré que la quantité d'insuline bulbaire variait en fonction de l'état alimentaire tandis que la densité des récepteurs n'était pas modifiée. L'ensemble de ces données, corroboré par d'autres travaux de la littérature, suggère que les hormones et les neuropeptides impliqués dans la régulation de l'homéostasie énergétique jouent également un rôle majeur dans la régulation de la fonction olfactive. Les molécules orexigènes, libérées en état de faim et de carence énergétique, augmentent la détection olfactive et participent à l'initiation du comportement alimentaire. A l'inverse, les molécules anorexigènes libérées en état de rassasiement et d'abondance énergétique, diminuent la détection olfactive et conduisent à l'arrêt de la prise alimentaire. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent les interactions entre l'odorat et la régulation de la prise alimentaire et de la masse corporelle pourrait permettre à terme d'évaluer l'importance de la perception sensorielle de la nourriture lors de la mise en place de troubles du comportement alimentaire.

Le développement des anticorps monoclonaux thérapeutiques est en plein essor notamment à cause de leur bénéfice important pour le traitement des cancers. Cependant, à l'heure actuelle, aucun anticorps monoclonal sur le marché ou en phase III ne cible de RCPGs, en dépit de l'implication grandissante de ces récepteurs dans la carcinogenèse. Parmi les RCPGs les plus pertinents pour l'oncologie, souvent cités dans la littérature et dont certains inhibiteurs chimiques sont en phase clinique avancée, on trouve les deux sous-types de récepteurs des endothélines ETAR et ETBR. Dans ce contexte, mon projet de thèse a consisté à produire des anticorps monoclonaux capables de lier spécifiquement les récepteurs des endothélines, puis à les caractériser dans le but d'évaluer leur potentiel antitumoral. Grâce à une stratégie d'immunisation génique, un ensemble de 27 anticorps monoclonaux, tous spécifiques de la forme native d'ETBR, a été obtenu. Un de ces anticorps, nommé rendomab-B1, a fait l'objet d'une caractérisation précise et s'est révélé être un puissant inhibiteur allostérique d'ETBR. De plus, cette propriété antagoniste a permis de bloquer l'action autocrine antiapoptotique de l'ET-1 sur des cellules endothéliales vasculaires, suggérant ainsi que le rendomab-B1 pourrait être utilisé comme agent thérapeutique afin d'inhiber les effets tumorigènes liés à la suractivation de l'axe ET1/ETBR au niveau de l'endothélium vasculaire tumoral. Par ailleurs, le rendomab-B1 a également été testé sur des lignées de mélanomes humains ; l'absence de fixation de l'anticorps malgré la présence de récepteurs ETB fonctionnels à la surface de ces cellules suggère l'existence d'une forme moléculaire atypique du récepteur, potentiellement spécifique aux mélanomes. A la lumière de ces résultats, le rendomab-B1 apparaît comme un outil prometteur, à la fois pour l'étude structurale et fonctionnelle d'ETBR, mais aussi pour une éventuelle thérapie anticancéreuse. Enfin, les 26 autres anticorps monoclonaux anti-ETBR, actuellement en cours de caractérisation, constituent également des molécules potentiellement intéressantes pour un usage fondamental ou thérapeutique impliquant ETBR. Pour conclure, ces travaux ont démontré l'intérêt de la méthode d'immunisation génique pour la production d'anticorps monoclonaux anti-RCPGs à visée thérapeutique.

Le vieillissement de la population nécessite une politique de prévention des chutes efficace chez les personnes âgées. Les chutes ont des conséquences importantes aussi bien en termes de baisse de qualité de vie et de perte d'autonomie, que financiers, occasionnés par leurs soins et leur prise en charge. Cependant, la complexité du mécanisme de la chute et son caractère multifactoriel, rendent le diagnostic et l'évaluation du risque de chute encore difficile, notamment parmi la population des personnes dites " en bonne santé ". Conjointement, bien que les programmes multi-interventionnels commencent à montrer leur efficacité, ces derniers restent peu, sinon mal, évalués. Par ailleurs, la mise en place d'une politique de prévention adaptée et efficace, doit être centrée sur la qualité du soin et la satisfaction du patient. Celles-ci nécessitent le passage vers un mode d'organisation du travail coopératif, en réseau. Toutefois, ce changement conduit à des modifications dans les pratiques et identités professionnelles. Cette thèse a pour objectif d'étudier les conditions de réussite d'une action de prévention, structurée et coordonnée, en santé publique. Nous présentons et proposons tout d'abord les conditions et outils permettant une homogénéisation et une standardisation des pratiques incontournables pour la mutualisation des efforts individuels et permettre ainsi une plus grande efficacité. Nous étudions également les impacts d'une telle intervention, en termes financiers et de risque de chute. Nous analysons ensuite comment conduire le changement pour permettre une évolution et une adaptation des mentalités mais aussi des modes d'organisation de l'activité.

L'ostéoporose est une maladie du squelette caractérisée par une dégradation de la qualité osseuse conduisant à une majoration du risque fracturaire. Le seul examen permettant actuellement de prédire ce risque est l'ostéodensitométrie à double rayonnement X (DXA) par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO). Cependant, la DMO seule ne rend compte que de 40 à 70% de la variation de la résistance mécanique osseuse. Les 3 buts ce travail étaient : 1/ d'évaluer les rôles respectifs de la microarchitecture corticale et trabéculaire dans le comportement mécanique vertébral, 2/ d'évaluer le rôle propre de l'hétérogénéité de la microarchitecture trabéculaire et 3/ de décrire le comportement mécanique vertébral post-fracturaire et d'en identifier les déterminants. Nous montrons que la mesure de l'épaisseur de la corticale antérieure et de son rayon de courbure ainsi que la détermination de la variation régionale de la microarchitecture trabéculaire améliorent significativement la prédiction du risque fracturaire. Il existe une variation marquée du comportement mécanique vertébral après une fracture de grade 1 de Genant. La microarchitecture osseuse, et non la masse osseuse, explique les propriétés mécaniques vertébrales plastiques et élastiques post-fracturaires.

Le chloroacétaldéhyde (CAA), un des principaux produits du métabolisme hépatique de l'ifosfamide (IFO), est considéré comme responsable de la néphrotoxicité de ce médicament. Les mécanismes exacts de cette néphrotoxicité ne sont pas complètement élucidés. Dans la première partie de cette étude, nous avons essayé de préciser les mécanismes physiopathologiques de la toxicité du CAA sur un modèle de tranches de cortex rénal de rat, puis, dans la deuxième partie, nous avons recherché un effet anticancéreux éventuel du CAA sur des cellules de cancer du sein humain (MCF-7). La néphrotoxicité du CAA, utilisé à des concentrations proches de celles mesurées chez les patients traités par l'IFO, soit 0 - 75 µM, s'est manifestée par une chute d'ATP et du glutathion ainsi que par une inhibition du métabolisme du lactate. Certaines enzymes de la néoglucogenèse, notamment la glyceraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase, ont été inhibées par le CAA. Le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale ainsi que l'oxydation du lactate ont été également inhibées par le toxique. D'autre part, le CAA (10 et 25 µM) a inhibé la prolifération des cellules MCF-7 sans que cette inhibition soit accompagnée d'une chute d'ATP cellulaire. Le transport cellulaire et le métabolisme du glucose ainsi que certaines enzymes de la glycolyse ont été également inhibés par le CAA. Parmi celles-ci, l'hexokinase semble être l'enzyme qui catalyse l'étape limitante de la voie de la glycolyse. En conclusion, le CAA est bien impliqué dans les mécanismes de la néphrotoxicité de l'IFO, mais de plus, il pourrait, via l'inhibition de la glycolyse, contribuer à l'effet thérapeutique de l'IFO.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d'une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L'évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d'une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d'un patient suspect d'EP est l'évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu'en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait - ou n'ait pas- d'EP. Ces résultats devraient permettre d'aider à décider d'un traitement ambulatoire ou d'une hospitalisation. De plus, nous montrons que l'existence d'une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s'inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d'une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique

L'émergence de la notion selon laquelle la réponse inflammatoire exercerait des effets bénéfiques dans la pathologie ischémique cérébrale, en particulier au cours de la phase de récupération fonctionnelle nous a conduit à étudier l'implication des cellules microgliales dans le déclenchement des mécanismes de neuroplasticité post-ischémique. Notre étude a été réalisée chez le Rat soumis à une ischémie focale permanente induite par photothrombose. L'activation microgliale a été modulée par un traitement au 3-aminobenzamide (3-AB), un inhibiteur spécifique de la poly(ADP-ribose)polymérase-1, jouant un rôle prépondérant dans l'activation de ces cellules. Nos données montrent que le 3-AB entraîne une diminution importante de l'activation microgliale aux temps courts associée à plus long terme à une réduction de l'expression de la synaptophysine et de GAP-43, respectivement marqueurs des processus de synaptogenèse et croissance axonale. L'ensemble de ces données indique donc que les cellules microgliales constituent effectivement des acteurs cellulaires essentiels de la neuroplasticité post-ischémique. Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) se révélant un candidat potentiellement capable de promouvoir de tels changements, nous avons pu mettre en évidence que ces cellules représentaient de façon précoce une source importante de BDNF. Ces résultats ont été confirmés par la nette diminution des taux de BDNF mesurés dans les zones corticales lésionnelles et péri-lésionnelles des animaux traités par le 3-AB. Dans un deuxième temps, le métabolisme complexe de cette neurotrophine à travers l'existence de deux formes, pro- et mature, aux effets biologiques opposés, nous a conduit à réaliser une étude spatio-temporelle des expressions post-ischémiques du BDNF total (ELISA), pro- et mature (Western blotting). Aux temps courts (4-24 h), les expressions du BDNF total, pro- et mature sont augmentées dans les territoires corticaux lésés, péri-lésionnels et homotopiques tandis qu'aux temps longs (8-30 j), le BDNF total reste accru dans les régions distantes de la zone infarcie (hippocampes et cortex contralatéral). Concernant les expressions des formes pro- et mature, nos résultats indiquent une augmentation entre 8 et 30 j uniquement dans les territoires hippocampiques. D'un point de vue cellulaire, le BDNF est exprimé du côté ipsilatéral dans les neurones et les cellules non neuronales tandis que du côté contralatéral, l'expression est limitée aux neurones. Nos résultats tout en faisant apparaître des divergences importantes dans les variations d'expressions du BDNF total (ELISA) et des différentes formes (Western blotting) indiquent que la mesure du BDNF total doit être couplée à une étude permettant de discriminer les deux formes. De plus, tout en confirmant l'implication de cette neurotrophine dans les mécanismes adaptatifs induits en réponse à une ischémie cérébrale, ces données suggèrent que les territoires distants de la zone lésée jouent un rôle majeur dans ces processus.