La maladie de Parkinson (MP) est la seconde maladie neurodégénérative la plus répandue. Les symptômes moteurs répondent initialement bien aux médicaments dopaminergiques. Toutefois, des complications motrices de ces médicaments finissent par survenir. Certains patients se voient alors proposer un traitement neurochirurgical par stimulation cérébrale profonde (SCP) et chronique du Noyau Subthalamique (NST). Plusieurs études suggèrent que la modulation du faisceau cortico-subthalamique moteur explique au moins en partie l’efficacité de la SCP du NST. Approfondir la compréhension du mécanisme d’action de la SCP du NST pour le traitement de la MP devrait permettre d’optimiser le rapport innocuité/efficacité de cette procédure qui s’adresse à des dizaines de milliers de patients dans le monde. L’objectif primaire de cette thèse est de caractériser le faisceau cortico-subthalamique moteur sur les plans anatomique et fonctionnel chez le primate non humain. Les objectifs secondaires sont : Permettre la visualisation directe et en conditions stéréotaxiques du NST chez le primate non humain et le patient parkinsonien - Mettre au point une méthodologie permettant de caractériser sur les plans anatomique et fonctionnel tout faisceau de fibres entre deux régions cérébrales anatomiquement distinctes, chez le primate non humain - Elaborer une loi de commande pour la stimulation du NST par optogénétique et en boucle fermée, afin de détruire sélectivement les oscillations béta et tester l’hypothèse de leur rôle dans l’émergence des symptômes moteurs de la MP... / Parkinson’s Disease (PD) is the second most widespread neurodegenerative disease. Motor symptoms initially respond well to dopaminergic medecines ; however, motor complications will eventually occur. Some patients are then proposed a neurosurgical treatment by chronical electrical deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN). Several studies suggested that the modulation of the motor cortico-subthalamic bundle might explain the efficacy of STN DBS, at least to a certain extent. A better understanding of the mechanism of action of DBS of the STN in order to treat PD should help to optimize the safety/efficacy of this surgical procedure from which tens of thousands of patients could benefit all over the world.The main purpose of the present thesis is to characterize, both anatomically and functionally, the motor cortico-subthalamic bundle in non-human primates. Secundary objectives are : (1) to allow the direct visualization, under stereotactic conditions, of the STN of non-human primates and of patients with PD ; (2) to develop a methodology enabling to characterize, both anatomically and functionally, any fiber bundle between two anatomically distinct cerebral areas, in non-human primates ; (3) to establish a command law for closed-loop stimulation of STN by optogenetics, in order to selectively destroy beta-oscillations and assess the hypothesis of their role in the occurrence of motor symptoms in PD...

Les ganglions de la base (GB) forment un réseau de structures sous-corticales impliquées dans la motricité volontaire, mais aussi dans des aspects plus cognitifs et motivationnels du comportement moteur. La dopamine est un neuromodulateur essentiel au bon fonctionnement de ce réseau. La synapse cortico-sous-thalamique (cortico-NST) est une synapse glutamatergique (excitatrice) transmettant les informations corticales au noyau sous-thalamique (NST), ce qui forme la première partie d’une des trois voies des GB : la voie hyperdirecte. La voie cortico-NST est impliquée dans des tâches de type « go-no-go » (arrêt d’un acte moteur débuté) et dans les effets bénéfiques de la stimulation cérébrale profonde du NST sur les symptômes de la maladie de Parkinson. Cependant, les propriétés des synapses cortico-NST ne sont pas connues. Ce manque d’informations provient, en partie, de l’anatomie particulière de cette voie, qui rend l’étude in vitro de la synapse cortico-NST difficile. L’utilisation de l’optogénétique nous a permis de contourner ce problème. En associant cette technique à l’électrophysiologie sur tranches de cerveaux de rongeur, nous avons mis en évidence un effet inhibiteur des récepteurs dopaminergiques D5 sur la transmission cortico-NST. Nous montrons également que les propriétés de plasticité à court terme de cette synapse lui permettent de réduire l’influence des messages corticaux à haute fréquence sur le NST. Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent que l’optogénétique est un bon moyen d’étudier la synapse cortico-NST in vitro et contribuent à améliorer la compréhension des propriétés de la cette synapse. / Basal ganglia (BG) are a group of subcortical nuclei involved in action selection and in cognitive and motivational aspects of motor behavior. Dopamine is essential for proper functioning of BG. The cortico-subthalamic (cortico-STN) synapse is a glutamatergic (excitatory) synapse involved in signal transmission from cortex to subthalamic nucleus (STN). The cortico-STN synapse is the first synapse in the hyperdirect pathway, one of the three pathways of BG. Even if the cortico-STN pathway is involved in “go-no-go” tasks (stopping of an already started motor act) and in the beneficial effects of the high frequency stimulation of the STN on Parkinsonian symptoms, properties of the cortico-STN synapse are not well described. The lack of data is due, at least in part, to the specific anatomy of the cortico-STN pathway which does not allow the use of standard methods in vitro. The use of optogenetics allowed us to circumvent this issue. By coupling this approach with electrophysiology on brain slices in rodents, we show that dopaminergic D5 receptors stimulation reduces glutamatergic transmission at cortico-STN synapses. We also show that short-term plasticity properties of this synapse reduce the influence of high frequency cortical inputs on the STN. Our findings indicate that optogenetics enables studying the cortico-STN synapse in vitro and contributes to improving our knowledge of the properties of the synapse.

L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement. / The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est actuellement un traitement efficace pour la maladie de parkinson. Cette approche est maintenant fortement envisagée pour le traitement des addictions. Elle consiste à délivrer des impulsions électriques au sein d’une structure cérébrale : le noyau subthalamique. Nous avons montré dans le noyau subthalamique l’existence de signatures associée à la transition vers l’addiction et la prise compulsive de drogue, ainsi que le potentiel thérapeutique de la SCP pour réduire la consommation pathologique et compulsive de cocaïne chez des rats. Nous avons également montré le contrôle spécifique du noyau subthalamique sur la motivation pour la nourriture sucrée et les drogues d’abus. Dans l’ensemble, cette thèse devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes de la SCP, de son potentiel thérapeutique pour les addictions et de ses éventuels effets secondaires. / Deep brain stimulation (DBS) is currently one form of effective treatment for Parkinson’s disease. This approach is currently considered for the treatment of addiction. It consists in the delivery of small electric impulses inside a brain structure: the subthalamic nucleus. We have shown in the subthalamic nucleus the existence of signature associated with the transition to addiction and compulsive drug abuse, as well as the therapeutic potential of DBS to reduce pathological intake and compulsive cocaine abuse in rats. We also established the specific control exerted by the subthalamic nucleus on the motivation for sweet food and drug of abuse. Overall this thesis could allow a better understanding of the mechanisms of DBS, its therapeutic potential in addiction and possible side effects.