Lobjectif de notre travail était triple. Dune part, nous voulions caractériser lévolution de la trace mnésique dans les 48 heures qui suivent lapprentissage explicite dune tâche motrice séquentielle (FTT). Nous nous sommes intéressés plus particulièrement à la période qui suit immédiatement lapprentissage de cette tâche. En effet, cette période, particulièrement vulnérable à une interférence au sens large du terme, semble cruciale dans le processus de consolidation de la trace mnésique. Dautre part, les différentes étapes de lapprentissage moteur ayant été définies, nous voulions étudier le rôle spécifique de M1 au cours de chacune de celles-ci. Pour ce faire, nous avons utilisé la SMTr à faible fréquence que nous avons appliquée à différents délais sur le scalp en regard du cortex moteur primaire controlatéral à la main utilisée pour la tâche. Enfin, quelques études récentes suggérant que la SMTr à haute fréquence pourrait améliorer certaines tâches cognitives et motrices chez le sujet sain comme chez le sujet cérébrolésé, nous avons tenté daugmenter la performance de nos volontaires sains en leur appliquant la SMTr à haute fréquence en regard du cortex moteur primaire directement après lapprentissage de la tâche. Au terme de ce travail nos conclusions sont les suivantes : 1. Le traitement de la trace mnésique fraîche est un processus dynamique qui passe au moins par trois étapes. a. Lors de la première étape, caractérisée par les 30 premières minutes qui suivent lentraînement, la trace mnésique est accessible, plus efficace quà la fin de lentraînement mais fragile aux perturbations extérieures. Une interférence survenant à ce moment peut détériorer le rappel immédiat de la tâche et dans certaines conditions la performance à long terme. b. La seconde étape, caractérisée par les heures qui suivent lentraînement et pendant lesquelles le sujet est éveillé, correspond à une phase de stabilisation de la trace mnésique durant laquelle celle-ci est moins accessible mais plus robuste aux interférences. c. La troisième étape correspond à lamélioration de performance survenant après au moins une nuit de sommeil. Bien que nous nayons pas testé spécifiquement le rôle du sommeil, nous avons montré que 24 et 48 heures après lentraînement, la trace mnésique est optimale et de nouveau accessible lors de lexécution de la tâche. 2. La première étape nest pas dépendante du niveau de performance du sujet. Elle est présente après un premier entraînement mais également 48 heures plus tard après un second entraînement. Il reste néanmoins à préciser si ce gain de performance survenant précocement après lentraînement est toujours présent ou non après plusieurs semaines dentraînement, lorsque le sujet a atteint son niveau de performance maximal. 3. Le rôle de la première étape dans le processus de consolidation à long terme reste à préciser. Dun côté, le gain de performance acquis lors de la première étape (5 et 30 minutes) est proportionnel au gain de performance acquis lors de la troisième étape (après 48 heures). Ces données suggèrent que la première étape reflète une structuration précoce de la trace mnésique. Dun autre côté, cette première étape est partiellement supprimée par la SMTr sans modification de la performance à plus long terme, suggérant que la première et la troisième étape sont au moins partiellement indépendantes. 4. Contrairement à lapprentissage dune tâche motrice simple (Muellbacher et coll. 2002), la consolidation de la trace mnésique survient très précocement pendant la phase dacquisition de la tâche. En effet, jusquà présent aucune interférence, quil sagisse dune nouvelle séquence apprise juste après la première (Walker et coll. 2003a, Korman et coll. 2007) ou dune SMTr (nos données, Robertson et coll. 2005), na permis de supprimer complètement la trace mnésique dune tâche motrice séquentielle. Le participant ne revient jamais à létat « naïf », initial, et dans le pire des cas, son niveau de performance est superposable à celui de la fin de lentraînement. 5. Le cortex moteur primaire intervient dans les étapes très précoces (30 premières minutes) de la consolidation de la trace mnésique qui succède à la phase dacquisition. La SMTr appliquée au niveau de M1 controlatéral à la main entraînée réduit la performance du sujet uniquement si elle est appliquée immédiatement après lentraînement et non 4 et 24 heures plus tard. Labsence de détérioration de la performance à ces 2 derniers délais démontre quil sagit dun effet spécifique de la SMTr sur la trace mnésique et non simplement dune réduction de la vitesse de frappe liée à une inhibition relative de la région cérébrale responsable de lexécution du mouvement. De plus, labsence deffet de la SMTr lorsque celle-ci est appliquée au niveau du cortex occipital immédiatement après lentraînement prouve quil sagit dun effet spécifique de la SMTr au niveau de M1. 6. La SMTr à haute fréquence appliquée immédiatement après lentraînement a le même effet que la SMT à basse fréquence sur lévolution de la trace mnésique au cours des 48 premières heures. Elle réduit lamélioration observée 30 minutes après lentraînement sans modifier la performance 48 heures plus tard. Cet effet délétère précoce potentiel sur lapprentissage moteur doit être pris en compte lors des études utilisant la SMT à haute fréquence à visée thérapeutique et en particulier en réhabilitation motrice chez les sujets cérébrolésés dautant quil nexiste actuellement pas de recommandation de sécurité en ce qui concerne la SMTr à haute fréquence chez ces patients. Nous avons donc démontré lexistence dune phase précoce (5 à 30 minutes après lentraînement) et transitoire (absente 4 heures après lentraînement) au cours de laquelle la performance qui suit un entraînement unique saméliore (« early boost »). La détérioration partielle de cette amélioration transitoire de performance par la SMTr suggère quà cette phase, la trace mnésique est distribuée dans un réseau cérébral incluant M1. Par contre, labsence de détérioration ultérieure de la performance (48 heures) et labsence deffet de la SMTr à 4 heures et 24 heures suggèrent que la consolidation dune tâche motrice récemment apprise dépend de circuits cérébraux cortico-cérébelleux et cortico-striataux dans lesquels M1 ne jouerait pas un rôle critique (Robertson et coll. 2005, Doyon et Benali 2005, Peigneux et coll. 2006). Il est possible que dans les premières minutes qui suivent un apprentissage séquentiel, les réseaux neuronaux impliqués dans cet apprentissage soient activés de façon globale (Albouy et coll. 2006). Dans ces conditions, la participation de M1 ne serait pas spécifique de la séquence apprise. Les corrélats cérébraux de cette phase devraient être étudiés en utilisant limagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf, voir perspectives).

Le cortex moteur primaire et le striatum permettent la planification et la sélection de mouvements. La dopamine régule l'activité des neurones dans ces deux structures. La perte des neurones à dopamine projetant de la substance noire compacte vers le striatum est à l'origine de troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson. Nous avons caractérisé le contrôle par la dopamine des neurones du cortex moteur primaire chez la souris et avons démontré que les fibres dopaminergiques innervent préférentiellement la représentation des membres antérieurs dans les couches corticales profondes. Nous avons montré que la dopamine module localement l’activité électrophysiologique des neurones cortico-striataux via les récepteurs D2. Ces résultats montrent que la dopamine peut exercer un contrôle direct sur la motricité au niveau des neurones du cortex moteur primaire. Nous avons par la suite déterminé le potentiel des thérapies cellulaires dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Les approches actuelles privilégient la greffe ectopique de neurones à dopamine dans la région cible, le striatum. Nous avons choisi une approche alternative consistant à pratiquer la greffe au niveau de la région lésée, la substance noire compacte. Nous avons montré chez la souris que la lésion des neurones dopaminergiques altère les propriétés électrophysiologiques des neurones du striatum et que la greffe homotopique de neurones entraîne une meilleure récupération de ces caractéristiques électrophysiologiques que la greffe ectopique dans le striatum.Ces résultats ouvrent des perspectives d'étude des effets de la greffe homotopique sur l'activité des autres structures contrôlant la motricité. / Primary motor cortex and striatum are involved in movement planification and selection. Dopamine regulates the neuronal activity of these two structures. The motor impairments observed in Parkinson's disease originates from the loss of dopamine neurons projecting from the substantia nigra pars compacta to the striatum.We characterized the dopaminergic control of the neurons of primary motor cortex in mice and we demonstrated that dopaminergic fibers preferentially innervate the forelimb representation map in the deep cortical layers. Furthermore, we demonstrated that dopamine locally modulates the electrophysiological activity of the cortico-striatal neurons through D2 receptors. These results show that dopamine can directly control motor function by influencing neuronal activity in primary motor cortex.Thereafter, we determined the potential of cell replacement therapies in an animal model of Parkinson's disease. In most studies, the transplanted dopamine neurons have been placed within the striatum. We have chosen an alternative approach by grafting neurons into the lesioned nucleus, substantia nigra. We showed in mice that the lesion of dopaminergic neurons impaired the electrophysiological properties of the striatal neurons. Whereas these properties are not fully restored with an intra-striatal transplant, all the electrophysiological characteristics are recovered with an intra-nigral graft. This result opens new perspectives to study the homotopic graft effects on the activity of the other structures controlling motor function.

Les méthodes non-invasives de neuro-imagerie et de neurostimulation peuvent être combinées pour mieux comprendre les connexions dans le cerveau. Pour la première fois, une étude combine de façon séquentielle l’IRM fonctionnelle (fMRI) et un protocole de TMS associative pairée cortico-corticale (TMS-PAScc) sur le cortex moteur primaire (M1) et sur le lobule pariétal inférieur (LPI) dans l’hémisphère gauche. La TMS module-t-elle le couplage neurovasculaire et permet-elle de renforcer une connexion fonctionnelle qui soit détectable à la fMRI à l’état de repos (RS-fMRI)? 10 sujets droitiers et en santé font une session de TMS-PAScc LPI-M1 de courte durée (180 paires d’impulsions, fréquence de stimulation à 0.02 Hz). Les mêmes sujets font 2 sessions de la RS-fMRI, avant et après le protocole PAScc. Les résultats montrent que la corrélation du signal BOLD entre les régions LPI-M1 avant et après la PAScc ne change pas de façon significative (avant-PAS=0.10±0.07 et après-PAS=0.09±0.07, p=0.64), tout comme l’amplitude des potentiels évoqués moteurs (PEM) des impulsions pairées LPI-M1 ne change pas de façon significative du début de la PAScc à 25 minutes après la PAScc (PASdébut=0.71±0.46mV, PASpost25min=0.72±0.89mV, p=0.338). Toutefois, les PEM des impulsions pairées LPI-M1 sont réduites par rapport aux PEM des impulsions simples M1, avant la PAScc et après la PAScc (PEM simples_pré et PASdébut, réduction de 0.32mV, p=0.05; PEM simples_post et PASpost25min, réduction de 0.39mV p=0.008), illustrant la présence d’un lien fonctionnel de nature inhibitrice entre LPI et M1. Toutefois, l’amplitude de cette inhibition n’est pas modulée de façon significative par la TMS-PAScc (ratio mesures pairées/mesures simples préPAS=0.9 et ratio postPAS=0.6, p=0.257). Dans l’ensemble, la TMS-PAScc ne montre pas d’effet soutenu sur la connectivité cérébrale telle que mesurée par la RS-fMRI et la TMS et ce, bien que le LPI montre un lien inhibiteur sur M1 de façon aigue. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cette absence d’effet soutenu, notamment, il est possible que l’altération de la connectivité ne soit visible que lorsque le réseau LPI-M1 est activement sollicité, comme durant l’exécution d’une tâche motrice. Il est aussi possible que le nombre de pairages soit insuffisant pour induire des changements mesurables, mais que la connectivité fonctionnelle suite à des sessions répétées de protocole PAScc pourrait modifier le couplage neurovasculaire et la plasticité cérébrale. / Abstract : Noninvasive neuroimagery and neurostimulation methods can be combined to further the understanding of the human brain connections. For the first time, resting state functional MRI (RS-fMRI) and paired associative cortico-cortical TMS (TMS-PAScc) of the motor cortex (M1) and the cortex of the inferior parietal lobule (LPI) of the left hemisphere are combined in a serial manner. Is TMS able to modify the neurovascular coupling as to facilitate LPI-M1 functional connectivity and change the fMRI BOLD signal? 10 right-handed and healthy subjects did a LPI-M1 TMS-PAScc session of short duration (180 paired pulses at 0.02 Hz, 15 min total). The same subjects underwent 2 fMRI sessions, before and after TMS-PAScc LPI-M1. Results show that the BOLD signal correlation between LPI-M1 does not change significantly before and after PAS (prePAS=0.10±0.07 et postPAS=0.09±0.07, p=0.64). TMS measures of motor evoked potentials (PEM) were taken before and after PAS LPI-M1. The paired pulse PEM measures did not change significantly from the start of PAScc to 25 minutes postPAS (PASstart=0.71 ± 0.46 mV, PASpost25min=0.72±0.89 mV, p=0.338). Paired PEM measures are statistically reduced from PAS PEM single measures, before and afterPAS (sPEM_pre et PASstart, significant 0.32mV reduction, p=0.05; PEMs_post et PASpost25min, 0.39mV reduction, p=0.008). PAScc did not show any significant neuroplasticity effect after 20 minutes because paired pulses did not change before and after PAScc. The PEM reduction of paired pulses is most likely related to the inhibiting effect of the conditioning stimulus of LPI on the test stimulus of M1 at 8ms. This inhibition is an effect limited to the measure itself and does not increase significantly with time (pairedpulse/singlepulsemeasures prePASratio=0.9 and postPASratio=0.6, p=0.257). TMSPAScc did not show a sustained effect on cerebral connectivity as measured by RS-fMRI although stimulation of LPI showed an acute inhibiting effect on M1 during paired measures. LPI-M1 TMS-PAScc did not show sustained connectivity and it could be because no task was involved in our study to actively solicit both cerebral regions during PAS. It is also possible that the number of paired stimulation was not enough to bring a change of connectivity and that PAS needs to be repeated on different days to eventually have a sustainable effect.

Dans les suites d'un accident vasculaire moteur (AVC), il existe une réorganisation des cartes de représentation corticale des territoires musculaires pouvant intéresser aussi bien le cortex moteur primaire (CMP) que le cortex prémoteur (CPM) de l'hémisphère cérébral atteint. La contribution de ces deux aires à la plasticité corticale post-AVC est loin d'être bien définie. Notre objectif était d'étudier les modifications de cartographie corticale motrice, notamment au niveau du CMP et du CPM, et leur implication dans la récupération fonctionnelle post-AVC. Dans ce but nous avons utilisé une technique de stimulation magnétique transcrânienne (SMT) guidée par l'imagerie (neuronaviguée). Les limites anatomiques des aires corticales et l'existence de repères anatomiques fiables dans différentes régions d'intérêts ont été définies dans un premier temps. Puis nous avons établi la cartographie normale des représentations corticales motrices dans un groupe de sujets sains, notamment au moyen de cartes « probabilistes » d'obtention de réponses motrices à la SMT qui prennent en compte les variabilités interindividuelles. Nous avons ensuite étudié les modifications de ces représentations dans un groupe de patients ayant des séquelles de lésion vasculaire des régions corticales motrices. Enfin, nous avons effectué un travail prospectif de suivi cartographique d'un groupe de patients ayant présenté un AVC moteur. Dans cette dernière partie, l'analyse des données cliniques et de SMT obtenues à la phase aigüe et à trois mois de l'AVC nous a permis de caractériser les modifications anatomo-fonctionnelles corticales qui accompagnent la régression du déficit moteur, supportant en particulier le rôle central du CMP de l'hémisphère lésé. En conclusion, nous proposons des modèles d'organisation neuronale expliquant le fonctionnement du cortex moteur chez le sujet sain ainsi que la récupération motrice après une lésion partielle du CMP. / Following stroke, reorganization of the motor cortical maps takes places and involves both the primary motor cortex (M1) and the premotor cortex (PMC) on the affected hemisphere. The relative contribution of each of these two cortical areas in the process of post-stroke plasticity and motor recovery remains uncertain. The present project was designed to study the cortical changes that follow a motor stroke, namely those involving M1 and the PMC, and their implications for motor recovery. For this purpose we used MRI-guided (neuronavigated) transcranial magnetic stimulation (TMS). First, we defined the anatomical limits of the cortical areas and the reliable cortical landmarks within each region of interest. We then defined a normal motor map in a group of healthy subjects. Our “probabilistic” map was based on the probability of obtaining motor responses in a given area and therefore accounted for inter-subject variability of motor representations. Thereafter we studied the modifications of the motor cortical representations in a group of patients having recovered from a motor stroke. Finally, we prospectively followed a group of patients presenting with a motor stroke. By comparing the neurophysiological and clinical data at admission and three months later, we were able to characterize the anatomo-functional cortical changes that accompany motor recovery following stroke. Our results are consistent with a major role of M1 in motor recovery. To conclude, we propose a model of how the motor cortex works in healthy subjects and during post-stroke recovery process.

Le contrôle moteur fin et précis des doigts est une habileté importante dans la vie quotidienne pour écrire ou manger par exemple. Ce contrôle moteur est pris en charge par le cortex moteur primaire (M1) qui transmet le signal neuronal à la moelle épinière via la voie corticospinale. Le macaque rhésus est un excellent modèle pour étudier ce système moteur car, comme chez l’humain, il possède cette voie cortico-motoneuronale directe. Bien que les déficits du contrôle moteur de la main suite à des inactivations de M1 aient été étudiés sur des modèles de singes, peu d’études ont décrit les changements musculaires sous-tendant ces déficits. Le but de cette étude était d’évaluer les effets d’une inactivation partielle de M1 sur le comportement et l’activation du patron musculaire du membre supérieur chez le macaque rhésus. Pour ce faire, nous avons effectué des injections intra-corticales de Muscimol, un agoniste du GABA, pour inactiver temporairement l’aire de représentation de la main de M1. Des singes ont été entrainés à réaliser une tâche d’atteinte et de préhension qui requière l’utilisation du pouce et de l’index pour attraper une pastille de nourriture. En parallèle, les activités électromyographiques (EMG) des muscles proximaux et distaux du membre supérieur contralatéral aux sites d’injections ont été enregistrées. L’inactivation partielle de M1 entraine différents déficits moteurs comme une diminution du taux de succès, une perte des mouvements indépendants des doigts, une première flexion de l’index plus lente, et l’apparition de nouvelles stratégies de préhension pour attraper la pastille. Dans le cas de trouble sévère, les singes ont présentés tous ces déficits comportementaux. Ces troubles moteurs étaient sous-tendus par des activités musculaires anormales. En effet, les analyses EMG ont mis en évidence des changements dans les latences et les patrons d’activations musculaires des muscles proximaux et distaux au cours de la phase d’atteinte, d’ajustement et de préhension. Dans le cas de trouble modéré, les patrons d’activations musculaires étaient préservés malgré certain déficits visibles. Cependant, les patrons d’activations musculaires étaient altérés si la tâche demandait une rotation de l’avant-bras et de la main. Ces résultats montrent que les déficits comportementaux et les changements musculaires dépendent de la sévérité des troubles moteurs et/ou de la difficulté de la tâche (i.e. une rotation de l’avant-bras). / Fine digit movements contribute to many different aspects of our daily life and require appropriate muscle coordination. The main pathway through which M1 sends motor commands to spinal motor neurons is via the corticospinal tract. The rhesus macaque, like humans, have this direct corticomotoneuronal pathway of M1, making it a useful model to study this system. Although the effect of M1 inactivation on the control of the hand in term of behavioral changes has been studied in monkeys, little is known of how muscle activation patterns of the upper limb during reaching and grasping in monkeys becomes altered. The goal of this study was to evaluate the effect of a partial inactivation of the primary motor cortex (M1) in rhesus macaques on both behavioral performance and muscle activations. To do so we performed intra-cortical injections of Muscimol, a GABA agonist, to inactivate the hand area of M1. Monkeys performed a reach-to-grasp task that required a precision grip to retrieve a food pellet from a well. Electromyographic (EMG) activity of the proximal and distal muscles of the contralateral upper limb were recorded and quantified relative to the behavioral performance. We found that depending on the severity of the impairment, the Muscimol injection could induce several different movement abnormalities, such as decrease in the success rate, loss of independent finger movements, longer duration of the first flexion of the index finger, and use of alternate types of grasp to retrieve the food pellet. In cases of severe impairment, monkeys displayed all these movement abnormalities concurrently. In addition, we observed that behavioral deficits were associated with muscle discoordination. Indeed, EMG analysis revealed that the latencies and the muscle activation patterns were altered during the reach, hand preshaping and the grasp phases of the movement. These inappropriate EMG activities were visible on both proximal and distal muscles of the upper limb. In cases of mild impairment, monkeys had fewer behavioral deficits, but still showed some changes in the temporal muscle activation patterns. In contrast to the severe cases, the muscle activation patterns were more preserved. Interestingly, in the mild cases, the muscle activation patterns were altered if a rotation of the forearm was required by the task. Thus, we found that behavioral and muscular activation changes were dependent on the severity of the impairment and/or the difficulty of the task (i.e. required a rotation of the forearm).

Chez les primates, le raffinement des mouvements de la main est associé à l’apparition d’aires prémotrices corticales additionnelles. Chacune de ces aires prémotrices semble avoir une fonction spécialisée dans le contrôle moteur de la main, appuyant l’idée qu’elles sont apparues au cours de l’évolution afin de soutenir un répertoire comportemental accru. Afin de participer à l’exécution de ce vaste répertoire, il est suggéré que les aires prémotrices modulent les efférences du cortex moteur primaire (M1), une aire corticale jouant un rôle clé dans la production des mouvements volontaires. En effet, grâce à leurs nombreuses projections cortico-corticales vers M1 ainsi que leurs projections vers des structures sous-corticales qui sont également innervées par M1, les aires prémotrices se trouvent dans une position idéale pour moduler les efférences motrices de M1. Néanmoins, la contribution de ces projections anatomiques à la production des mouvements de la main demeure peu comprise. La fonction de ces projections est toutefois importante à investiguer afin de mieux comprendre les interactions corticales qui sous-tendent l’augmentation du répertoire des mouvements de la main chez les primates. S’intégrant dans ce contexte de recherche, les expériences présentées dans cette thèse visent à caractériser les interactions corticales entre les aires prémotrices et M1 qui sont impliquées dans les mouvements de la main chez le singe capucin. Dans une première étude, les effets modulateurs du cortex prémoteur ventral (PMv) sur les efférences de M1 ont été investigués (Chapitre I). Dans une seconde étude, les effets modulateurs du cortex prémoteur dorsal (PMd) ont été étudiés et comparés à ceux de PMv (Chapitre II). Finalement, dans une troisième étude, les effets modulateurs de l’aire supplémentaire motrice (SMA) ont été examinés et comparés à ceux de PMv et de PMd (Chapitre III). En résumé, les résultats présentés dans cette thèse offrent une nouvelle perspective quant aux interactions corticales liant les aires prémotrices à M1. Il est démontré que chaque aire prémotrice influence les efférences de M1 de manière unique. Ceci appuie l’idée que chaque aire prémotrice joue un rôle spécialisé dans le contrôle moteur de la main et est en mesure d’accomplir cette fonction, entre autres, à travers sa modulation des efférences motrices de M1. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des interactions corticales qui sous-tendent le raffinement des mouvements de la main accompagnant l’évolution du système moteur. / In primates, the refinement of hand movements is associated with the appearance of additional cortical premotor areas. Each of these premotor areas appears to have a specialized function in the motor control of the hand, supporting the idea that they have appeared during evolution to support an increased behavioral repertoire. In order to participate in the execution of this vast repertoire, it is suggested that the premotor areas modulate the motor outputs of the primary motor cortex (M1), a cortical area that plays a key role in the production of voluntary movements. Indeed, thanks to their numerous cortico-cortical projections to M1 as well as their projections to sub-cortical structures also innervated by M1, premotor areas are in an ideal position to modulate the motor outputs of M1. Nevertheless, the contribution of these anatomical projections to the production of hand movements is still unclear. The function of these projections, however, is important to investigate in order to better understand the cortical interactions that underlie the increased motor repertoire of primates. As an integral part of this research context, the experiments presented in this thesis aim to characterize the cortical interactions between the premotor areas and M1 involved in hand movements in the capuchin monkey. In a first study, the modulatory effects of ventral premotor cortex (PMv) on M1 outputs were investigated (Chapter I). In a second study, the modulatory effects of the dorsal premotor cortex (PMd) were studied and compared to those of PMv (Chapter II). Lastly, in a third study, the modulatory effects of the supplementary motor area (SMA) were examined and compared to those of PMv and PMd (Chapter III). In summary, the results presented in this thesis offer a new perspective on the cortical interactions linking the premotor areas to M1. It is shown that each premotor area influences the outputs of M1 in a unique way. This supports the idea that each premotor area plays a specialized role in the motor control of the hand and is able to accomplish this function, in part, through its modulation of M1 outputs. These results contribute to a better understanding of the cortical interactions that underlie the refinement of hand movements accompanying the evolution of the motor system.

Une variété de modèles sur le processus de prise de décision dans divers contextes présume que les sujets accumulent les évidences sensorielles, échantillonnent et intègrent constamment les signaux pour et contre des hypothèses alternatives. L'intégration continue jusqu'à ce que les évidences en faveur de l'une des hypothèses dépassent un seuil de critère de décision (niveau de preuve exigé pour prendre une décision). De nouveaux modèles suggèrent que ce processus de décision est plutôt dynamique; les différents paramètres peuvent varier entre les essais et même pendant l’essai plutôt que d’être un processus statique avec des paramètres qui ne changent qu’entre les blocs d’essais. Ce projet de doctorat a pour but de démontrer que les décisions concernant les mouvements d’atteinte impliquent un mécanisme d’accumulation temporelle des informations sensorielles menant à un seuil de décision. Pour ce faire, nous avons élaboré un paradigme de prise de décision basée sur un stimulus ambigu afin de voir si les neurones du cortex moteur primaire (M1), prémoteur dorsal (PMd) et préfrontal (DLPFc) démontrent des corrélats neuronaux de ce processus d’accumulation temporelle. Nous avons tout d’abord testé différentes versions de la tâche avec l’aide de sujets humains afin de développer une tâche où l’on observe le comportement idéal des sujets pour nous permettre de vérifier l’hypothèse de travail. Les données comportementales chez l’humain et les singes des temps de réaction et du pourcentage d'erreurs montrent une augmentation systématique avec l'augmentation de l'ambigüité du stimulus. Ces résultats sont cohérents avec les prédictions des modèles de diffusion, tel que confirmé par une modélisation computationnelle des données. Nous avons, par la suite, enregistré des cellules dans M1, PMd et DLPFc de 2 singes pendant qu'ils s'exécutaient à la tâche. Les neurones de M1 ne semblent pas être influencés par l'ambiguïté des stimuli mais déchargent plutôt en corrélation avec le mouvement exécuté. Les neurones du PMd codent la direction du mouvement choisi par les singes, assez rapidement après la présentation du stimulus. De plus, l’activation de plusieurs cellules du PMd est plus lente lorsque l'ambiguïté du stimulus augmente et prend plus de temps à signaler la direction de mouvement. L’activité des neurones du PMd reflète le choix de l’animal, peu importe si c’est une bonne réponse ou une erreur. Ceci supporte un rôle du PMd dans la prise de décision concernant les mouvements d’atteinte. Finalement, nous avons débuté des enregistrements dans le cortex préfrontal et les résultats présentés sont préliminaires. Les neurones du DLPFc semblent beaucoup plus influencés par les combinaisons des facteurs de couleur et de position spatiale que les neurones du PMd. Notre conclusion est que le cortex PMd est impliqué dans l'évaluation des évidences pour ou contre la position spatiale de différentes cibles potentielles mais assez indépendamment de la couleur de celles-ci. Le cortex DLPFc serait plutôt responsable du traitement des informations pour la combinaison de la couleur et de la position des cibles spatiales et du stimulus ambigu nécessaire pour faire le lien entre le stimulus ambigu et la cible correspondante. / A variety of models of the decision-making process in many different contexts suggest that subjects sample, accumulate and integrate sensory evidence for and against different alternative choices, until one of those signals exceeds a decision criterion threshold. Early models assumed that this process is static and does not change during a trial or even between trials, but only between blocks of trials when task demands such as speed versus accuracy change. However, newer models suggest that the decision-making process is dynamic and factors that influence the evidence accumulation process might change both between trials in a block and even during a trial. This thesis project aims to demonstrate that decisions about reaching movements emerge from a mechanism of integration of sensory evidence to a decision criterion threshold. We developed a paradigm for decision-making about reach direction based on ambiguous sensory input to search for neural correlates of the decision-making process in primary motor cortex (M1), premotor cortex (PMd) and dorsolateral prefrontal cortex (DLPFc). We first tested several versions of the task with human subjects before developing a task (“Choose and Go”) that showed ideal behavior from the subjects to test our hypothesis. The task required subjects to choose between two color-coded targets in different spatial locations by deciding the predominant color of a central “decision cue” that contained different amounts of colored squares of the two target colors. The strength of the evidence was manipulated by varying the relative numbers of squares of the two colors. The response times and error rates both increased in parallel as the strength of the sensory evidence in the decision cue (its color bias) became increasingly weaker. Computational modelling showed that the choice behaviour of the subjects could be captured by different variants of the drift-diffusion model for accumulation of sensory evidence to a decision threshold. We then recorded cells from M1, PMd and DLPFc in 2 macaques while they performed the task. Behavioral data showed that response times and error rates increased with the amount of ambiguity of the decision cues. M1 cells discharged in correlation with movement onset and were not influenced by the ambiguity of the decision cues. In contrast, the discharge of PMd cells increased more slowly with increased ambiguity of the decision cues and took increasingly more time to signal the movement direction chosen by the monkeys. The changes in activity reflected the monkeys’ reach choices. These data support a role for PMd in the choice of reach direction. DLPFc data are preliminary but reveal a stronger effect of the color-location conjunction rule in the neuronal discharge than in PMd. Our conclusion is that PMd is involved in the evaluation of evidence for and against different alternatives and about target spatial location independent of the color of the targets. DLPFC neurons play a greater role in processing information about the color and location of the spatial targets and decision cue to resolve the color-location conjunction rule required to decide on the reach target direction.

La douleur neuropathique centrale est une séquelle fréquente après une atteinte du système nerveux centrale. L’impact négatif de ces douleurs sur la qualité de vie des patients ainsi que l’efficacité modérée (40% de répondeurs) des traitements de 1ère intention font de la recherche de thérapies alternatives un enjeu clinique majeur. Depuis plusieurs années, la technique de stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est présentée comme un outil intéressant pour soulager ce type de douleur sans pour autant que son efficacité clinique n’ait été clairement démontrée. Ce travail de thèse s’attache donc à investiguer l’efficacité de la rTMS pour traiter les douleurs neuropathiques centrales. Nous avons dans un premier temps mis en évidence, dans une étude observationnelle, qu’un minimum de 4-5 séances sur deux mois de rTMS à 20HZ sur le cortex moteur primaire (M1) produit un soulagement de la douleur pouvant se maintenir même après une année de stimulation. Afin d’écarter un possible effet placebo, nous avons objectivé l’efficacité antalgique en répliquant ce protocole dans une étude clinique randomisée, contrôlée, en groupes croisés. Les résultats obtenus confirment ceux de l’étude observationnelle puisque que l’effet antalgique de la rTMS active était significativement supérieure à la stimulation placebo pour le critère principal (% de soulagement, +33%) ou l’intensité douloureuse (EVA, -19%), avec 47% de répondeurs. Pour les patients non-répondeurs à la stimulation de M1, nous avons également testé contre placebo, dans une étude randomisée, l’efficacité d’une cible alternative : le cortex somesthésique secondaire (S2). Aucun des patients n’a été soulagé par cette stimulation mais le faible effectif de cette étude ne nous permet pas de conclure définitivement à l’absence d’effet antalgique. Enfin, compte tenu de l’utilisation croissante de nouvelles cibles corticales plus profondes, nous avons à partir de l’enregistrement du champ-magnétique produit par la rTMS dans différents milieux (l’air et modèle ex-vivo), proposé un modèle de distribution de ce champ selon la profondeur de la cible et le type de sonde de stimulation utilisé. Pour conclure, ces travaux objectivent l’effet antalgique de 4 séances de rTMS à 20Hz de M1 sur les douleurs neuropathiques centrales, validant ainsi son utilisation lorsque les traitements de 1ère intention ont échoué. Les résultats obtenus par la stimulation de S2 ainsi que par la modélisation du champ magnétique doivent permettre à de futures études d’explorer de nouvelles cibles corticales pour les patients qui restent encore en échec de traitement. / Central neuropathic pain is a common sequelae after central nervous system injury. Its negative consequences on the quality of life and the moderate efficacy (40% of responders) of first-line treatments make the search for alternative therapies a major clinical challenge. For several years, the technique of repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) is presented as an interesting tool to relieve this sort of pain even though its clinical efficacy has not been clearly demonstrated. The aim of this thesis was to investigate the effectiveness of rTMS to relieve central neuropathic pain.We first demonstrated, in an observational study, that a minimum of 4-5 sessions over two months of rTMS at 20HZ on the primary motor cortex (M1) produces pain relief that can be maintained even after a year of stimulation. In order to rule out a possible placebo effect, we objectified the analgesic efficacy by replicating this protocol in a randomized, controlled, cross-over clinical study. The results obtained confirm those of the observational study since the analgesic effect of the active rTMS was significantly greater than the placebo stimulation for the main criterion (% of pain relief, +33%) or pain intensity (VAS, -19%), with 47% of responders. For patients who did not respond to M1 stimulation, we also tested the efficacy of an alternative target in a randomized study: the secondary somatosensory cortex (S2). None of the patients were relieved by this stimulation, but the small size of this study does not allow us to definitively conclude that there is no analgesic effect. Finally, given the increasing use of new deeper cortical targets in rTMS for pain treatment, we have from the recording of the magnetic field produced by the rTMS in different media (air and ex-vivo model), proposed a magnetic-field distribution model according to the depth of the target and the type of stimulation coils used.To conclude, this work objectify the analgesic effect of 4 rTMS sessions at 20 Hz of M1 to relieve central neuropathic pain, validating its use when first-line treatments have failed. The results obtained by S2 stimulation as well as magnetic field modeling should allow future studies to explore new cortical targets for patients who are still failing treatment

L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement. / The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation.

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