La perception consciente du monde extérieur repose sur la coordination spatiotemporelle de l’activité des neurones corticaux. Les aires corticales primaires chez les mammifères sont organisées en six couches. Il a été proposé que l’information sensorielle soit traitée de façon sérielle à travers les 6 couches du cortex. D’abord au niveau de la couche IV, cible des afférences thalamiques. Ensuite au niveau des couches II/III, innervées par les neurones excitateurs de la couche IV. Et enfin par les neurones des couches profondes, V et VI, qui sont innervés par les cellules pyramidales des couches II/III. Les neurones pyramidaux de la couche V constituant la principale sortie du néocortex.Il a récemment été montré que les neurones des couches profondes reçoivent également des informations sensorielles directement par des afférences thalamiques, ce qui pose la question du rôle de la connectivité interlaminaire dans le traitement sensoriel opéré par le cortex.J’ai ainsi tiré profit de la technique d’électroporation in utero qui permet d’exprimer spécifiquement des protéines photo-activables dans les cellules pyramidales des couches II/III du cortex somesthésique primaire de la souris. En procédant à des enregistrements unitaires des neurones corticaux à la fois chez des animaux anesthésiés et éveillés, j’ai montré que le recrutement des neurones pyramidaux des couches II/III amplifie les réponses sensorielles des neurones de la couche V. Par ailleurs, l’analyse de cette amplification en fonction de l’intensité des stimulations sensorielles indique que la connectivité interlaminaire joue un rôle majeur dans la modulation du gain des neurones de la couche de sortie du cortex. / The sensory perception of the external world relies on the coordinated activity in space and time of cortical neurons. Primary sensory areas of mammals are organized in six layers.It has been suggested that sensory information is processed serially through the six layers of the cortex. Sensory information is supposed to propagate first through the layer IV, principal target of thalamic axonal projections. Cortical layers II/III then receive sensory information relayed by layer IV excitatory neurons. Finally, deep cortical layers V and VI are connected by layer II/III pyramidal cells. Layer V pyramidal neurons are the principal output of the neocortex.Recently, it has been shown that deep layer neurons receive direct thalamic inputs relaying sensory information. The role of the translaminar connectivity during sensory processing remains an opened question.I took the advantage of in utero electroporation to express photo-sensitive proteins specifically in layer II/III pyramidal cells of the mouse primary somatosensory cortex.By proceeding to extracellular recordings of cortical neurons of either anesthetized or awake mice, I have shown that the recruitment of layer II/III pyramidal neurons amplifies layer V neurons sensory responses. Moreover, the analysis of this amplification phenomenon as a function the sensory stimulation intensity suggests that translaminar connectivity can operate a gain modulation of the layer V pyramidal neurons.

Le cortex moteur primaire et le striatum permettent la planification et la sélection de mouvements. La dopamine régule l'activité des neurones dans ces deux structures. La perte des neurones à dopamine projetant de la substance noire compacte vers le striatum est à l'origine de troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson. Nous avons caractérisé le contrôle par la dopamine des neurones du cortex moteur primaire chez la souris et avons démontré que les fibres dopaminergiques innervent préférentiellement la représentation des membres antérieurs dans les couches corticales profondes. Nous avons montré que la dopamine module localement l’activité électrophysiologique des neurones cortico-striataux via les récepteurs D2. Ces résultats montrent que la dopamine peut exercer un contrôle direct sur la motricité au niveau des neurones du cortex moteur primaire. Nous avons par la suite déterminé le potentiel des thérapies cellulaires dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Les approches actuelles privilégient la greffe ectopique de neurones à dopamine dans la région cible, le striatum. Nous avons choisi une approche alternative consistant à pratiquer la greffe au niveau de la région lésée, la substance noire compacte. Nous avons montré chez la souris que la lésion des neurones dopaminergiques altère les propriétés électrophysiologiques des neurones du striatum et que la greffe homotopique de neurones entraîne une meilleure récupération de ces caractéristiques électrophysiologiques que la greffe ectopique dans le striatum.Ces résultats ouvrent des perspectives d'étude des effets de la greffe homotopique sur l'activité des autres structures contrôlant la motricité. / Primary motor cortex and striatum are involved in movement planification and selection. Dopamine regulates the neuronal activity of these two structures. The motor impairments observed in Parkinson's disease originates from the loss of dopamine neurons projecting from the substantia nigra pars compacta to the striatum.We characterized the dopaminergic control of the neurons of primary motor cortex in mice and we demonstrated that dopaminergic fibers preferentially innervate the forelimb representation map in the deep cortical layers. Furthermore, we demonstrated that dopamine locally modulates the electrophysiological activity of the cortico-striatal neurons through D2 receptors. These results show that dopamine can directly control motor function by influencing neuronal activity in primary motor cortex.Thereafter, we determined the potential of cell replacement therapies in an animal model of Parkinson's disease. In most studies, the transplanted dopamine neurons have been placed within the striatum. We have chosen an alternative approach by grafting neurons into the lesioned nucleus, substantia nigra. We showed in mice that the lesion of dopaminergic neurons impaired the electrophysiological properties of the striatal neurons. Whereas these properties are not fully restored with an intra-striatal transplant, all the electrophysiological characteristics are recovered with an intra-nigral graft. This result opens new perspectives to study the homotopic graft effects on the activity of the other structures controlling motor function.

Le centre médian/parafasciculaire (CM/Pf) du thalamus a récemment émergé comme un élément d'intérêt dans le contexte de la maladie de Parkinson. Ainsi le fonctionnement normal et pathologique des GB ne peut pas être pleinement élucidé sans qu'il ne soit pris en considération. Dans ce contexte, nous avons analysé le transfert des informations thalamiques dans les GB en enregistrant, in vivo, les réponses évoquées au niveau de la structure de sortie des GB, la substantce noire pars reticulata (SNr) soit par la stimulation électrique ou optogénétique du CM/Pf. Ensuite, nous avons étudié les composantes des GB impliquées dans ces réponses en analysant les réponses évoquées par l'activation optogenetique spécifique des voies thalamo-striée, thalamo-subthalamique ou thalamo-nigrale. À la fois l'activation électrique et optogenetique du CM/Pf évoquent des réponses complexes dans la SNr qui sont composées d'une inhibition qui peut être précédée et/ou suivie d'excitations. L'inhibition et l'excitation tardive dépendent de l'activation des voies trans-striatales, alors que les premières excitations mettent en jeu les voies thalamo-subthalamique et thalamo-nigrale. Nous avons également étudié l'impact des interneurones cholinergiques du striatum ainsi que les afférences dopaminergiques sur le transfert des informations thalamiques dans les GB. Pour ce faire, nous avons enregistré les réponses évoquées au niveau des neurones de projection du striatum suite à la stimulation électrique du CM/Pf avec ou sans l'inhibition optogénétique des CINs. Nous serons alors en mesure de déterminer comment les CINs sont impliqués dans le transfert des informations thalamiques au sein des GB. / The centre median/parafascicular (CM/Pf) of the thalamus has recently emerged as a component of interest in the context of Parkinson’s disease. Thus normal and pathological dynamics of BG cannot be fully understood unless it is taken into account. Here, we analyzed the transfer of CM/Pf information through BG by recording, in vivo, the evoked responses of BG output neurons in the substantia nigra pars reticulata (SNr) to either electrical or optogenetic CM/Pf stimulations. Then, we investigated the BG components involved in these responses by analyzing the responses evoked by specific optogenetic activation of the thalamo-striatal, thalamo-subthalamic or thalamo-nigral pathways. Both electrical and optogenetic activation of CM/Pf evoke complex responses in SNr that are composed of an inhibition that can be preceded and/or followed by excitations. The inhibition and the late excitation rely on the activation of the trans-striatal pathways, whereas the early excitations involve thalamo-subthalamic and thalamo-nigral projections. We are currently analyzing whether and how the striatal cholinergic interneurons (CINs) and the dopaminergic afferent system modulate the transfer of thalamic information within the BG. For the second part of my project, we analyzed the treatment of thalamic information from CM/Pf at the level of the striatum. To do this, we recorded the evoked responses of striatal projection neurons by the electrical stimulation of the CM/Pf with or without the inhibition of the CINs by optogenetics. We will then be able to determine how CINs are involved in the transfer of thalamic information at the level of the striatum.

La trisomie 21 est la première cause de retard mental, phénotype majeur de la maladie. Elle est due à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire. De nombreux gènes sont présents sur ce chromosome mais quelques-uns ont été proposés comme candidats pour les phénotypes neurocognitifs associés à la maladie, notamment le gène Dyrk1a. Il code pour une sérine-thréonine kinase, DYRK1A, à rôle majeur dans le développement cérébral et l’activité synaptique. Le cortex préfrontal sous-tend un ensemble de fonctions cognitives supérieures dont les fonctions exécutives et est impliqué dans la régulation du comportement émotionnel et de l’humeur, composantes largement affectées dans la trisomie 21. Ce travail de thèse a permis de caractériser des défauts majeurs de la transmission et la plasticité synaptique glutamatergique au sein du cortex préfrontal de deux modèles murins différents de trisomie 21: le modèle mBACtgDyrk1a surexprimant le gène murin Dyrk1a et le modèle Ts65Dn surexprimant 130 gènes de l’analogue murin du chromosome 21 dont Dyrk1a. Un autre versant de l’étude a concerné l’utilisation d’un composé inhibiteur de l’activité DYRK1A ou d’autres cibles cellulaires pour corriger les altérations préfrontales observées, constituant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques pour les phénotypes neurocognitifs associés à la trisomie 21. / Down syndrome is the major cause of mental retardation, the main phenotype of the pathology. It is due to an extra chromosome 21. Many genes have been proposed as candidates for the neurocognitive phenotypes of Down syndrome, notably Dyrk1a. It encodes the serine-threonine kinase DYRK1A which is involved in brain development and synaptic functions. The prefrontal cortex mediates higher cognitive functions, such as executive functions and emotional regulation. This study highlighted major deficits in prefrontal cortex glutamatergic transmission and plasticity of two mouse models for Down syndrome: the overexpressing Dyrk1a mBACtgDyrk1a model and the Ts65Dn model, overexpressing around 130 murine orthologous genes of HSAS21 chromosome. Another aspect of this study was the development of new effective therapeutic strategy for Down syndrome neurocognitive phenotypes based on DYRK1A or other cellular targets activity inhibition.

Les ganglions de la base (GB) forment une boucle complexe avec le cortex et le thalamus qui est impliquée dans la sélection de l’action et le contrôle du mouvement. Les activités oscillatoires synchronisées dans le réseau des GB ont été proposées comme pouvant jouer un rôle essentiel dans la coordination du flux de l’information au sein de ces circuits neuronaux. Ainsi, leur dérégulation dans le temps et l’espace pourrait devenir pathologique. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’expression anormalement élevée d’oscillations neuronales comprises dans les gammes de fréquences beta (β, 10-30 Hz) serait la cause des déficits moteurs (akinétique et bradykinétique) de cette maladie. Cependant, les réseaux neuronaux à l’origine des oscillations β et l’implication physiopathologique de celles-ci restent encore inconnus. Le noyau sous-thalamique (NST) est un carrefour anatomique des GB situé au centre de réseaux potentiellement impliqués dans l’émergence de ces états hyper-synchronisés. L’objectif de cette thèse était de déterminer le rôle causal des principales entrées du NST (i.e. le cortex moteur, le globus pallidus, et le noyau parafasciculaire du thalamus) dans le maintien et la propagation des oscillations β. Pour cela, nous avons développé des approches de manipulation optogénétique combinées à des enregistrements électrophysiologiques in vivo dans un modèle rongeur de la MP. L’ensemble de nos travaux démontre la contribution respective des différents circuits neuronaux interrogés et souligne l’importance du globus pallidus dans le contrôle de la propagation et du maintien des oscillations β dans l’ensemble de la boucle des GB. / The basal-ganglia (BG) form a complex loop with the cortex and the thalamus that is involved in action selection and movement control. Synchronized oscillatory activities in basal-ganglia neuronal circuits have been proposed to play a key role in coordinating information flow within this neuronal network. If synchronized oscillatory activities are important for normal motor function, their dysregulation in space and time could be pathological. Indeed, in Parkinson’s disease (PD), many studies have reported an abnormal increase in the expression level of neuronal oscillations contain in the beta (β) frequency range (15-30 Hz). These abnormal β oscillations have been correlated with two mains symptoms of PD: akinesia/bradykinesia. However, which BG neuronal circuits generate those abnormal β oscillations, and whether they play a causal role in PD motor dysfunction is not known. The subthalamic nucleus (STN) is a key nucleus in BG that receives converging inputs from the motor cortex, the parafascicular thalamic nucleus and the globus pallidus. Here, we used a rat model of PD combined with in vivo electrophysiological recordings and optogenetic silencing to investigate how selective manipulation of STN inputs causally influence BG network dynamic. Our data highlight the causal role of the globus pallidus in the generation and propagation mechanisms of abnormal β-oscillations.

Le cervelet permet l’apprentissage moteur et la coordination des mouvements fins. Pour ce faire, il intègre les informations sensorielles provenant de l’ensemble du corps ainsi que les commandes motrices émises par d’autres structures du système nerveux central. Les noyaux cérébelleux profonds (DCN) constituent la sortie du cervelet et intègre les informations provenant des cellules de Purkinje (PC), des fibres moussues et des fibres grimpantes. Nous avons étudié les connexions fonctionnelles entres les PC et les DNC in vivo, grâce à une stimulation optogénétique des lobules IV/V du cortex cérébelleux et à l’enregistrement multi unitaire du noyau médian. Nous avons ainsi identifié deux groupes de cellules au sein des DCN, présentant des caractéristiques propres au niveau de leur fréquence de décharge et de la forme des potentiels d’action, en accord avec la dichotomie établie par une précédente étude in vitro permettant de séparer les neurones GABAergiques des autres neurones. Nos résultats suggèrent que les PC contrôlent la sotie du cervelet d’un point de vue temporel. De plus, la ciruiterie interne des DCN conforte ce résultat de part le fait que les cellules GABAergiques ne produisent pas d’effet temporel au travers de l’inhibition locale. / The cerebellum integrates motor commands with somatosensory, vestibular, visual and auditory information for motor learning and coordination functions. The deep cerebellar nuclei (DCN) generates the final output by processing inputs from Purkinje cells (PC), mossy and climbing fibers. We investigated the properties of PC connections to DCN cells using optogenetic stimulation in L7-ChR2 mice with in vivo multi electrode extracellular recordings in lobule IV/V of the cerebellar cortex and in the medial nuclei. DCN cells discharged phase locked to local field potentials in the beta, gamma and high frequency bands. We identified two groups of DCN cells with significant differences in action potential waveforms and firing rates, matching previously discriminated in vitro properties of GABAergic and non-GABAergic cells. PCs inhibited the two group of cells gradually (rate coding), however spike times were controlled for only non-GABAergic cells. Our results suggest that PC inputs temporally control the output of cerebellum and the internal DCN circuitry supports this phenomenon since GABAergic cells do not induce a temporal effect through local inhibition.

Les neurones dopaminergiques (DA) de l’aire tegmentale ventrale (VTA) sont influencés par différents stimuli comme des récompenses naturelles et d’autres stimuli moins physiologiques tels que les drogues d’abus. Ces drogues agissent en détournant les mécanismes d’apprentissage qui sous-tendent normalement la motivation pour des renforçateurs naturels. Les neurones DA, en conditions physiologiques, sont subtilement régulés par une balance entre tonus GABA et glutamatergique. Ils sont soumis à de multiples sources inhibitrices dont le noyau accumbens, les interneurones locaux ou les neurones GABA de la queue de la VTA (tVTA). Le glutamate est également important dans leur modulation. Il contrôle leur activité en bursts, qui est le mode de décharge le plus efficace pour libérer de la dopamine et coder des informations associées à la récompense. Il permet des adaptations synaptiques à long terme qui se sont révélées importantes dans la prise de drogue. La connaissance des facteurs endogènes qui contrôlent l’excitabilité des cellules DA de la VTA est essentielle à la compréhension des processus physiologiques (recherche de plaisir…) mais aussi pathologiques (addiction…). L’objectif de mon travail a été de comprendre les circuits de régulation des neurones DA en conditions physiologiques et lors de l’exposition à la morphine. Dans un premier temps, nous avons étudié les mécanismes de régulation des neurones DA par la formation hippocampique ventrale incluant le subiculum ventral et l’aire CA1 ventrale (vSUB/CA1). Grâce à l’utilisation d’approches d’électrophysiologie in vivo chez le rat anesthésié, nous avons montré que le vSUB/CA1 exerce un contrôle excitateur glutamatergique des neurones DA. Nous avons mis en évidence que cette voie vSUB/CA1-VTA est polysynaptique, faisant intervenir le BNST comme relais. J’ai aussi pu confirmer le rôle fonctionnel de la tVTA en tant que nouvelle structure GABA modulant l’activité des neurones DA, renforçant ainsi l’idée d’une balance entre tonus GABA et glutamatergique régulant les neurones DA in vivo.La deuxième partie de ma thèse a consisté en l’étude des circuits neuronaux à l’origine des effets excitateurs de la morphine sur les neurones DA de la VTA in vivo. L’hypothèse actuelle est que la morphine excite les neurones DA par un mécanisme de désinhibition en inhibant les neurones GABA de la VTA. Grâce à l’utilisation d’approches multiples, nous avons proposé un nouveau circuit expliquant les effets de la morphine. Ces effets sont la conséquence d’une modification de la balance GABA/glutamate par la morphine. Elle se traduit par une diminution du tonus GABA et d’une augmentation du tonus glutamatergique. Enfin, nous avons pu démontrer qu’une seule exposition à la cocaïne augmente l’activité de base des neurones DA. Chez ces animaux, les effets excitateurs de la morphine sont potentialisés confirmant ainsi l’hypothèse que l’amplitude de l’activation des neurones DA par la morphine dépend de leur état d’excitabilité. / Dopaminergic (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA) are influenced by several stimuli such as natural rewards or drugs of abuse. Drugs shunt learning mechanisms which underlie motivation for natural reinforcers. Under physiological conditions, DA neurons are regulated by a balance between GABA and glutamatergic inputs. They receive several inhibitory inputs especially from the nucleus accumbens, VTA local interneurons and GABA neurons of the tail of the VTA (tVTA). Glutamate is also important in modulating DA neuron activity. It controls their bursting activity which is the most efficient way to release dopamine and to encode reward-associated informations. It allows long term synaptic adaptations important for addiction. Knowing how these endogenous factors control VTA DA neuron excitability is essential to understand physiological (search for pleasure…) and pathological (drug addiction…) processes.In the first part of my thesis, we studied the regulation of the VTA by the hippocampal formation including the ventral subiculum and the ventral CA1 area (vSUB/CA1). Using electrophysiological approaches in anesthetized animal, we showed that the vSUB/CA1 controls VTA DA neurons and that this input is glutamatergic. We also demonstrated that the vSUB/CA1-VTA pathway is polysynaptic implicating the BNST as a relay. I also confirmed the inhibitory control of the VTA by tVTA, new GABA input to DA neurons. Thus, in vivo, DA neurons are regulated by a balance between GABA and glutamatergic inputs. The second part of my research consisted in studying the neuronal circuits underlying excitatory effects of morphine on VTA DA neurons in vivo. The actual hypothesis is that morphine excites DA neurons by a disinhibition mechanism inhibiting VTA GABA neurons. Using several approaches (electrophysiological approaches in anesthetized animal, tract-tracing methods), we proposed a new circuitry explaining morphine effects. These excitatory effects result from a modification of the balance between GABA and glutamatergic inputs with a decrease of the GABA tone and an increase of the glutamatergic tone. Finally, we demonstrated that an acute cocaine exposure increases DA neuron activity. In animals exposed to cocaine, morphine excitatory effects are potentiated. This last experiment confirms the hypothesis that the amplitude of morphine-induced activation of VTA DA neurons depends on their excitability state.

L’objectif principal de mon projet de thèse a été d’identifier les mécanismes neuronaux adaptatifs se mettant en place au niveau des circuits de la récompense et des circuits activés en réponse à un stress aigu. Plus spécifiquement, nous avons étudié le rôle du noyau du lit de la strie terminale (BNST) au sein de ces deux circuits. Mon hypothèse est que le BNST appartient à un circuit de structures interconnectées dans lequel il intègre des informations contextuelles (hippocampe ventral) et des informations émotionnelles (cortex préfrontal médian) afin, d’une part, de réguler les niveaux d’anxiété innés ainsi que les réponses induites par les centres du stress suite à un épisode de stress aigu mais également, d’adapter l’activité des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (VTA) en vue de motiver ou d’empêcher la reproduction d’un comportement associé à un stimulus récompensant ou aversif. Afin de tester cette hypothèse, nous avons mis en place et développé différents projets de recherche combinant des approches d’électrophysiologie in vivo, anatomiques et comportementales. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au BNST en tant que structure clef participant à la régulation des centres de stress. Grâce à l’utilisation d’approches d’électrophysiologie in vivo chez la souris anesthésiée, nous avons montré qu’après l’exposition à un stress aigu, les neurones du BNST adaptent leur réponse suite à la stimulation du cortex préfrontal médian et passent d’une dépression à long terme (LTD) en situation contrôle à une potentialisation à long terme (LTP) après un stress aigu. Nous avons disséqué une partie des mécanismes permettant l’élaboration de ces plasticités grâce à l’utilisation de souris génétiquement modifiés pour le récepteur aux endocannabinoïdes de type 1 (CB1-R). Ainsi, nous avons trouvé que la LTD et la LTP mis en place dans le BNST sont médiées par le système endocannabinoïde via les récepteurs CB1. Ensuite, nous avons étudié le rôle du ventral subiculum (vSUB) dans la régulation des neurones du BNST ainsi que l’impact de l’activation de cette voie vSUB-BNST sur l’autre voie glutamatergique ILCx-BNST. Tout d’abord, nous avons montré par des approches électrophysiologiques et anatomiques, qu’un même neurone du BNST est capable d’intégrer des informations provenant à la fois du ventral subiculum et du cortex infralimbic (ILCx). Nous avons induit in vivo une LTP NMDA dépendante dans la voie vSUB-BNST suite à un protocole de stimulation haute fréquence dans le vSUB alors qu’en parallèle ce même protocole induit une LTD sur ces mêmes neurones dans la voie ILCx–BNST. Deplus, nous avons noté que ces adaptations plastiques se mettant en place dans le BNST suiteà une simple stimulation haute fréquence dans le vSUB permettent à long terme de diminuerles niveaux d’anxiété innés chez le rat. Enfin, nous avons mis en évidence que le BNST est un relai excitateur entre le vSUBet la VTA. Nous avons montré qu’une stimulation à haute fréquence dans le vSUBpotentialise in vivo l’activité des neurones dopaminergiques (DA) de la VTA. Or le vSUBne projette pas de manière directe sur les neurones DA de la VTA. Nous avons observé quece protocole de stimulation haute fréquence dans le vSUB induit dans un premier temps uneLTP NMDA dépendante dans les neurones du BNST projetant à la VTA qui est nécessairepour observer cette potentialisation des neurones DA. En dernier lieu, nous avons montréque cette potentialisation des neurones DA de la VTA augmente la réponse locomotrice à unchallenge avec de la cocaine.Ainsi, l’ensemble de ces projets nous ont permis de confirmer et de préciser lafonction majeure du BNST dans la régulation du stress et de l’anxiété ainsi que dans lecircuit de la motivation. / The main goal of my PhD was to identify the adaptive neuronal mechanismsdeveloping in the reward circuit and in the circuit implicated in the regulation of stressresponses. More specifically, we have studied the function of the bed nucleus of the striaterminalis (BNST) in both circuits.My hypothesis was that, the BNST belongs to interconnected circuits in whichintegrates contextual (from ventral hippocampus) and emotional informations (from medialprefrontal cortex). Thus, the BNST diffuses these informations in order to regulate the basalinnate level of anxiety and stress centers responses induced after acute stress exposure, butalso to adapt the activity of dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) thatcan promote or prevent a behavioral task associated with a rewarding or aversive stimulus.To test this hypothesis, we decided to develop several research projects usingelectrophysiological, anatomical and behavioral approaches.Firstly, we focused our interest on the stress circuit in which the BNST is a keystructure which participates in regulating the responses of stress centers after acute stressexposure. By using in vivo electrophysiology approach in anesthetized mice, we haveshown that after acute restraint stress, BNST neurons adapt their plastic responses inducedby the tetanic stimulation of the medial prefrontal cortex: switch from long term depression(LTD) under control condition to long term potentiation (LTP) after acute stress condition.Furthermore, we demonstrated that both LTD and LTP are endocannabinoid dependent byusing genetic modified mice for the type 1 endocannabinoid receptors and localpharmacological approach in the BNST.In a second step, we studied the function of the ventral subiculum (vSUB) in theregulation of BNST neurons and the impact of the vSUB-BNST pathway activation on theother glutamatergic ILCx-BNST pathway. In a first set of experiments, we showed that asame single BNST neuron could integrate informations from both vSUB and the infralimbiccortex. By using high frequency stimulation (HFS) protocols, we induced in vivo NMDAdependentLTP in the vSUB-BNST pathway whereas the same protocol led to LTD in thesame BNST neurons in the ILCx-BNST pathway. Moreover, we noted single application ofHFS protocol in the vSUB induced a long term decrease of the basal innate level of anxietyin rats.Lastly, we presented the BNST as a key excitatory relay between the vSUB and theVTA. Here, we have shown that in vivo HFS protocols in the vSUB potentiate the activity ofdopaminergic (DA) neurons of the VTA. However, the vSUB does not directly project to theVTA. We observed that a HFS protocol in the vSUB first induce NMDA-dependent LTP inBNST neurons that project to the VTA, which is necessary to promote the potentiation of7VTA DA neurons. In the last step, we demonstrated in vivo that the potentiation of VTA DAneurons increases the locomotor response to cocaine challenge.All together, these projects allow us to confirm and detail the major function of theBNST in the regulation of stress and anxiety and also in the motivational circuit.