La quantification de la perfusion tissulaire à partir de données dynamiques d’échographie de contraste repose sur une modélisation appropriée de la cinétique de la concentration en agent de contraste dans le tissu étudié. De nombreux facteurs, expérimentaux ou physiologiques, rendent la comparaison inter ou intra-individu de ces paramètres de perfusion difficile. Dans cette thèse, la reproductibilité et la comparaison de différentes méthodes de quantification ont été étudiées dans le cadre d’une étude préclinique de test-retest et sur des simulations numériques. Les méthodes étudiées ont été : le modèle log-normal, le modèle compartimental avec fonction d’entrée et le modèle compartimental avec tissu de référence. Les études précliniques ont montré la difficulté d’estimation d’une fonction d’entrée artérielle et la nécessité de corriger localement le temps d’arrivée de l’agent de contraste dans le tissu pour que l’approximation des cinétiques expérimentales par le modèle soit de qualité suffisante. Une estimation linéaire sous contrainte des paramètres du modèle compartimental avec tissu de référence tirant profit de différentes zones d’intérêt dans l’image a été ensuite proposée pour obtenir à l’échelle régionale et/ou locale des valeurs relatives cohérentes de débit sanguin tissulaire et de volume sanguin tissulaire, exprimées par rapport aux valeurs dans le tissu de référence. Il a été montré que cette approche est la plus robuste et la plus reproductible. L’influence des facteurs tels que la durée d’acquisition, la fréquence d’échantillonnage, le nombre de régions utilisées et l’amplitude du bruit a été étudiée sur des simulations et a permis de formuler des recommandations pour l’acquisition et le traitement des études en échographie de contraste. / Quantification of tissue perfusion from dynamic contrast-enhanced ultrasound data relies on appropriate modeling of the curve representing the evolution of the contrast-agent concentration inside the studied tissue. Many factors, experimental or physiological, make inter-subject or intra-subject comparison of these perfusion parameters difficult. In this thesis, the reproducibility and the comparison of various quantification methods was investigated through preclinical test-retest experiments and through simulations. The investigated methods were: the log-normal model, the one-compartment model using an arterial input function, and the one-compartment model using a reference tissue. The preclinical experiments revealed the difficulty to estimate an arterial input function directly from the image, as well as the necessity to locally correct for the time of arrival of the contrast agent in the tissue in order to ensure the model accurately fits the experimental enhancement curves. A regularized linear estimation of the parameters of the one-compartment model using a reference tissue taking advantage of multiple tissue regions was then proposed to obtain homogeneous relative values of the tissue blood flow and tissue blood volume, expressed relatively to the parameter value inside the reference tissue. The improved robustness and reproducibility of the method was demonstrated. The influence of factors such as the exam duration, the sampling frequency, the number of tissue regions in the analysis, and the noise amplitude were investigated through simulations, and allowed us to formulate recommendations regarding the acquisition and the analysis of contrast-enhanced ultrasound studies.

Le traitement des gliomes de haut grade représente un réel défi médical. Les techniques de thérapies actuelles sont principalement à visée palliative et leur efficacité est limitée. De nombreuses stratégies thérapeutiques sont explorées pour trouver un traitement curatif. La radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron (SSRT) est une technique innovante dont le principe repose sur l'accumulation sélective d'un élément lourd (Z élevé) dans la tumeur, suivie d'une irradiation stéréotaxique avec un faisceau monochromatique de rayons X, de faible énergie (50-100 keV), issus d'une source synchrotron. Une augmentation de la dose déposée localement dans la tumeur est obtenue grâce au renforcement de l’effet photoélectrique dans ces conditions. Cette thèse s’inscrit dans le cadre des essais cliniques de phase I et II de la SSRT menés sur des métastases cérébrales, au synchrotron européen à Grenoble. Une injection systémique d’un agent de contraste iodé et un faisceau synchrotron de 80 keV sont utilisés lors de ces essais. L’efficacité de la SSRT repose directement sur la concentration de l’agent de contraste iodé accumulé dans la tumeur, sa stabilité au cours du temps et sa reproductibilité chez le même patient. L’objectif principal de ce travail a été d’évaluer et de modéliser les concentrations d'iode moyennes atteintes dans des métastases cérébrales, d’une part, et d’appréhender les impacts dosimétriques, engendrés par les variations spatiales et temporelles de ces concentrations sur le traitement des patients, d’autre part. Un protocole d'imagerie scanner a été conçu spécifiquement pour cette étude afin de permettre le suivi, temporel et spatial, des concentrations d'iode et l’extraction des paramètres de perfusion cérébrale dans une métastase cérébrale. Une méthodologie d'analyse expérimentale et une modélisation théorique de la bio-distribution d'iode dans des métastases cérébrales ont été développées. Un modèle mathématique reliant les concentrations d'iode aux paramètres de perfusion a été établi, dans le but de prédire les concentrations d'iode chez chaque patient et de réduire la durée du protocole de suivi. La reproductibilité de la prise de contraste a été caractérisée chez des patients à dix jours d’intervalle. Les impacts dosimétriques des écarts de concentrations d'iode observés sur les plans de traitement en SSRT ont été analysés. Ces derniers ont été comparés aux plans de traitement obtenus avec différentes techniques de pointe en radiothérapie afin d’évaluer les performances dosimétriques de la SSRT. / Gliomas treatment is still a challenging disease in medicine. Available treatments are mainly palliative and their efficiency is limited. Since years, many therapeutic strategies have been explored to find a cure. Synchrotron stereotactic radiotherapy (SSRT) is an innovative treatment combining the selective accumulation of heavy elements in tumours with stereotactic irradiations using monochromatic medium energy x-rays from a synchrotron source. A localised dose enhancement in brain tumours is obtained due to the reinforced photoelectric absorption in these conditions. This thesis takes part in the framework of phase I/II clinical trials, which are underway at the European Synchrotron Radiation Facility in Grenoble, France. These trials are realised on human brain metastasis using venous infusion of iodinated contrast agents and a 80 keV X-ray beam. The radiation dose enhancement depends on the amount of iodine in the tumour, its time course and its reproducibility for each patient. The aim of this work was to evaluate and model the amounts of iodine concentrations reached in brain metastasis, and to analyse the dosimetric deviations caused by spatial and temporal variations of these concentrations during the treatments. A CT cine scan protocol was designed especially for this study in order to extract quantitative iodine concentrations and associated brain perfusion parameters in human brain metastasis, as key parameters for treatment feasibility and quality. An experimental analysis methodology and a theoretical model of iodine biodistribution were developed. A mathematical relationship between iodine concentrations and perfusion parameters was established in order to estimate these concentrations for each patient in the future and to reduce the imaging dose, associated to the prolonged imaging acquisition time. The reproducibility of iodine uptake between the CT planning scan day and the treatment day was assessed (~10 days interval). The impact of iodine concentration variations on reference SSRT dosimetries was analysed. Finally, SSRT treatment plans were compared to those obtained with different cutting-edge radiotherapy techniques in order to evaluate dosimetric performances of SSRT.

Les études de perfusion du myocarde en tomographie par émission de positons (TEP) sont utilisées pour diagnostiquer l’étendue de maladies coronariennes. La TEP peut aussi mesurer le débit sanguin myocardique en valeur absolue, au repos et en période d’effort. Une des limitations réside dans le fait que l’activité résiduelle de l’examen de repos ne doit pas contaminer l’examen réalisé en phase d’effort. Il est donc nécessaire de séparer les deux acquisitions de 3 à 5 périodes radioactives. Il est maintenant possible d’utiliser de nouveaux traceurs marqués au fluor 18 pour quantifier le débit sanguin myocardique avec précision. Leur période offre la possibilité d’une distribution régionale mais complique la logistique des examens, en rallongeant la durée d’attente entre les deux acquisitions. Pour s’affranchir de cette contrainte, une nouvelle méthode a récemment été proposée (Alpert et al. 2012). Cette méthode permet de mesurer le débit sanguin myocardique au repos et en phase d’effort lors d’une seule session d’imagerie. Le but de cette thèse était de démontrer la faisabilité expérimentale de cette technique et de l’améliorer pour une éventuelle application clinique. Nous avons validé la méthode dans un modèle animal (cochon) pour le traceur 18F-Flurpiridaz puis, nous avons développé un algorithme pour générer rapidement des images paramétriques et des images standard de perfusion au repos et pendant effort. Nous avons ensuite validé nos méthodes pour le traceur 13NH3 qui est utilisé en clinique dans certains pays. Enfin, nous avons proposé une méthode pour la création d’un atlas multimodal 4D dans le but de faciliter les comparaisons entre acquisitions et sujets. / Positron emission tomography (PET) cardiac perfusion studies are used in the clinic to diagnose the extent of coronary artery disease. PET can also measure absolute myocardial blood flow (MBF) at rest and during stress. One limitation is that radioactivity from the rest scan must not affect the stress scan, making it necessary to wait 3 to 5 half-lives between studies for sufficient radioactive decay to occur. With the advent of new myocardial flow tracers, it is now possible to use 18F- tracers for myocardial perfusion imaging and accurate MBF quantification. Their physical half-life does not require the need of on-site cyclotron but constitutes a logistical complication for rest/stress measurements because of the between scan waiting period needed. To address this issue an alternative protocol was previously proposed (Alpert et al. 2012). In the new method rest and stress MBF is measured during a single-scan session. The goal of this thesis was to demonstrate the feasibility of this technique in experimental measurements and to improve its practicality for future clinical application. First, we demonstrated the use of the method in a porcine model for standard bull’s eye, segmental analysis using the novel flow tracer 18F-Flurpiridaz. We then extended the method and developed a computationally efficient algorithm to provide rest/stress MBF parametric maps and to generate rest/stress standard perfusion images in a timely manner. Third, we demonstrated the applicability of our methods to the clinically used radiotracer 13NH3. Lastly, we developed a framework for the construction of a 4D multimodal probabilistic atlas to facilitate inter- and intra-subjects comparisons.

L'IRM joue un rôle important dans l'évaluation de l'AVC ischémique et la détermination des stratégies de traitement. L'IRM de diffusion et l’IRM de perfusion sont deux séquences essentielles dans l'évaluation de l'AVC ischémique. L'objectif principal de ce travail était d'explorer le rôle prédictif de l'IRM dans l'AVC ischémique, y compris le rôle des paramètres dérivés de l'IRM dans la prédiction de la viabilité des tissus ; la relation entre le volume lésionnel ischémique pré-traitement et le résultat fonctionnel ainsi que l'efficacité de la thrombectomie mécanique ; l'impact de la localisation ischémique pré-traitement sur le résultat fonctionnel après une thrombectomie mécanique. Nos résultats ont montré que le coefficient de diffusion apparent et le débit sanguin cérébral relatif étaient des candidats potentiels pour prédire la viabilité des tissus ; le volume lésionnel de prétraitement était un prédicteur indépendant pour le résultat fonctionnel ; le bénéfice clinique de l'adjonction de la thrombectomie mécanique à la thrombolyse diminuait avec l'augmentation du volume lésionnel; les patients ayant un gros volume lésionnel peuvent encore bénéficier du traitement ; la localisation ischémique a fourni également des informations pronostics importantes pour le résultat fonctionnel. Les résultats globaux de la thèse ont permis de mieux comprendre le rôle de l'IRM dans l'évaluation de l'AVC ischémique aigu, en particulier chez les patients traités par thrombectomie mécanique. Notre travail a fourni une nouvelle perspective dans l'application clinique de l'IRM et a permis de suggérer de futures recherches sur l'imagerie cérébrale ischémique / MRI plays an important role in evaluating ischemic stroke and determining the treatment strategies. Diffusion weighted imaging and perfusion weighted imaging are two essential sequences in ischemic stroke assessment. The principal objective of this work was to study the predictive role of MRI in ischemic stroke, including the role of MRI-derived parameters in tissue viability prediction; the relationship of the ischemic lesional volume and the functional outcome and mechanical thrombectomy efficacy; and the impact of the pretreatment ischemic location on functional outcome after mechanical thrombectomy. Our results suggested that apparent diffusion coefficient and relative cerebral blood flow were potential candidates to predict tissue viability; pretreatment lesional volume was an independent predictor for functional outcome; the clinical benefit of adding mechanical thrombectomy to thrombolysis decreased with the increase of lesional volume; however, patients with large lesional volume could still benefit from reperfusion treatment; the pretreatment ischemic location provided important prognostic information for functional outcome. The overall results of the thesis provided a better understanding of the role of MRI in acute ischemic stroke assessment, especially in patients treated with mechanical thrombectomy. Our work provided new perspective in clinical application of MRI and suggested future research of ischemic stroke imaging

Dans le but d'établir un modèle prédictif pour la croissance tumorale in-vivo et la thérapie, le modèle multi-échelle doit être élaboré et calibré par étape et de façon individuelle pour chaque type de cellule ciblé et pour di érents environnements (in-vitro et in-vivo). Nous présenterons, en tant que preuve de concept et à partir de di érentes sources de données, les étapes de la construction et de la paramétrisation du modèle de la croissance avasculaire des lignées de cellules EMT6/Ro et SK-MES-1. Dans une première étape, un modèle multi-échelle à base d'agents a été construit et validé avec des données provenant de la littérature sur les sphéroïdes multicellulaires de carcinomes mammaires de souris EMT6/Ro. Pour cette lignée de cellules, il a pu prédire que la cinétique de croissance est contrôlée par une combinaison de contraintes spatiales et de limitation des nutriments. Il a été trouvé que l'ATP est la ressource critique que les cellules essayent de garder constante en permutant d'un métabolisme aérobique à anaérobique et ce pour de larges plages de concentrations d'oxygène et de glucose. La saturation de la croissance a été observé uniquement dans le cas de faibles concentrations d'oxygène et de glucose ce que le modèle a pu expliqué par une migration guidée par l'adhésion de cellule à cellule. Dans une seconde étape, le modèle a été adapté à la lignée cellulaire SK-MES-1. Nous avons calibré la cinétique de croissance qualitativement en analysant des images de cryosections de sphéroïdes marquées pour l'apoptose et la prolifération et quantitativement en la comparant des courbes de croissance. Au delà de l'ATP, le lactate a été identi é comme contrôlant la taille du noyau nécrotique. Pour rendre compte de la situation in-vivo, nous proposons une extension du modèle qui prend en compte un réseau de vaisseaux sanguins et le phénomène de l'angiogenèse associé. A n de paramétrer les propriétés des vaisseaux fonctionnels et dans le but de valider les lois de l'angiogenèse, nous menons à partir d'images de perfusion d'agents de contraste une étude de sensibilité aux paramètres. Dans un premier temps, nous résolvons le problème direct de la perfusion des agents de contraste dans un réseau de vaisseaux perméables ou non. Ensuite, nous résolvons le problème inverse rigoureusement et, grâce à des comparaisons directes entre les paramètres originaux et ceux récupérés, nous étudions la capacité de prédiction du modèle dans di érents cas.