Dans le monde, une femme sur neuf sera atteinte d’un cancer du sein et environ un tiers développeront alors des métastases, principalement au niveau des poumons, des os et du cerveau. Dans ce dernier cas, le pronostic de survie des patientes est extrêmement faible, et ce, malgré le développement constant de nouvelles molécules anticancéreuses. En effet, la majorité de ces composés sont inefficaces du fait de leur incapacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour aller cibler les métastases cérébrales. Ainsi, bloquer le passage des cellules tumorales vers l’endothélium cérébral peut être envisagé comme l’une des stratégies thérapeutiques de réduction de la formation des métastases cérébrales. Néanmoins, cette approche implique l’identification des mécanismes moléculaires mis en jeu lors des interactions entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la BHE. C’est dans ce contexte que s’inscrivent ces travaux de doctorat en démontrant que la pertinence des résultats obtenus à partir d’études in vitro est largement dépendante de la qualité du modèle de BHE utilisé. L’utilisation de différents modèles in vitro montre en effet que seul le modèle généré à partir de cellules souches humaines fournit des résultats conformes aux données cliniques quant aux capacités d’interactions des cellules tumorales mammaires avec la BHE en fonction de leur agressivité relative. Ce modèle permet ainsi l’étude spécifique des mécanismes responsables des interactions entre les cellules tumorales et les cellules de la BHE lors de la formation des métastases cérébrales chez l’homme. / Worldwide, one in nine women will suffer from breast cancer and about a third of them will develop distant metastases, mainly in the lung, the bones and the brain. Brain metastases are associated with poor prognosis and reduced overall survival because most of the available anticancer agents proved to be ineffective because of their failure to cross the Blood-Brain Barrier (BBB) to target brain metastases. Hence, prevent cancer cells to cross the BBB can be considered as one of therapeutic strategies to reduce brain metastases development. However, this includes the prior identification of still unknown molecular mechanisms involved during interactions between cancer cells and BBB endothelial cells. It is in this context that this thesis work has been drawn up. It shows that the relevance of results obtained from in vitro studies heavily depends on the quality of the chosen BBB model. The use of several in vitro models demonstrates that only the one generated from human stem cells provides results in accordance with clinical data. This model also enables study of specific mechanisms responsible for interactions between cancer cells and BBB endothelial cells during brain metastases formation.

Le traitement des gliomes de haut grade représente un réel défi médical. Les techniques de thérapies actuelles sont principalement à visée palliative et leur efficacité est limitée. De nombreuses stratégies thérapeutiques sont explorées pour trouver un traitement curatif. La radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron (SSRT) est une technique innovante dont le principe repose sur l'accumulation sélective d'un élément lourd (Z élevé) dans la tumeur, suivie d'une irradiation stéréotaxique avec un faisceau monochromatique de rayons X, de faible énergie (50-100 keV), issus d'une source synchrotron. Une augmentation de la dose déposée localement dans la tumeur est obtenue grâce au renforcement de l’effet photoélectrique dans ces conditions. Cette thèse s’inscrit dans le cadre des essais cliniques de phase I et II de la SSRT menés sur des métastases cérébrales, au synchrotron européen à Grenoble. Une injection systémique d’un agent de contraste iodé et un faisceau synchrotron de 80 keV sont utilisés lors de ces essais. L’efficacité de la SSRT repose directement sur la concentration de l’agent de contraste iodé accumulé dans la tumeur, sa stabilité au cours du temps et sa reproductibilité chez le même patient. L’objectif principal de ce travail a été d’évaluer et de modéliser les concentrations d'iode moyennes atteintes dans des métastases cérébrales, d’une part, et d’appréhender les impacts dosimétriques, engendrés par les variations spatiales et temporelles de ces concentrations sur le traitement des patients, d’autre part. Un protocole d'imagerie scanner a été conçu spécifiquement pour cette étude afin de permettre le suivi, temporel et spatial, des concentrations d'iode et l’extraction des paramètres de perfusion cérébrale dans une métastase cérébrale. Une méthodologie d'analyse expérimentale et une modélisation théorique de la bio-distribution d'iode dans des métastases cérébrales ont été développées. Un modèle mathématique reliant les concentrations d'iode aux paramètres de perfusion a été établi, dans le but de prédire les concentrations d'iode chez chaque patient et de réduire la durée du protocole de suivi. La reproductibilité de la prise de contraste a été caractérisée chez des patients à dix jours d’intervalle. Les impacts dosimétriques des écarts de concentrations d'iode observés sur les plans de traitement en SSRT ont été analysés. Ces derniers ont été comparés aux plans de traitement obtenus avec différentes techniques de pointe en radiothérapie afin d’évaluer les performances dosimétriques de la SSRT. / Gliomas treatment is still a challenging disease in medicine. Available treatments are mainly palliative and their efficiency is limited. Since years, many therapeutic strategies have been explored to find a cure. Synchrotron stereotactic radiotherapy (SSRT) is an innovative treatment combining the selective accumulation of heavy elements in tumours with stereotactic irradiations using monochromatic medium energy x-rays from a synchrotron source. A localised dose enhancement in brain tumours is obtained due to the reinforced photoelectric absorption in these conditions. This thesis takes part in the framework of phase I/II clinical trials, which are underway at the European Synchrotron Radiation Facility in Grenoble, France. These trials are realised on human brain metastasis using venous infusion of iodinated contrast agents and a 80 keV X-ray beam. The radiation dose enhancement depends on the amount of iodine in the tumour, its time course and its reproducibility for each patient. The aim of this work was to evaluate and model the amounts of iodine concentrations reached in brain metastasis, and to analyse the dosimetric deviations caused by spatial and temporal variations of these concentrations during the treatments. A CT cine scan protocol was designed especially for this study in order to extract quantitative iodine concentrations and associated brain perfusion parameters in human brain metastasis, as key parameters for treatment feasibility and quality. An experimental analysis methodology and a theoretical model of iodine biodistribution were developed. A mathematical relationship between iodine concentrations and perfusion parameters was established in order to estimate these concentrations for each patient in the future and to reduce the imaging dose, associated to the prolonged imaging acquisition time. The reproducibility of iodine uptake between the CT planning scan day and the treatment day was assessed (~10 days interval). The impact of iodine concentration variations on reference SSRT dosimetries was analysed. Finally, SSRT treatment plans were compared to those obtained with different cutting-edge radiotherapy techniques in order to evaluate dosimetric performances of SSRT.

Les déterminants psychologiques de la qualité de vie des patients atteints de métastases cérébrales traités par des techniques de neurochirurgie sont peu connus, et en particulier la contribution du fonctionnement cognitif et émotionnel. Des auteurs encouragent la prise en compte de la temporalité pour mieux saisir le concept de qualité de vie. Zimbardo et ses collaborateurs ont développé une théorie du temps psychologique qui permet de relier la qualité de vie et la dépression, nommée la « perspective temporelle ». La thèse vise à confirmer le rôle prédicteur du fonctionnement cognitif dans la qualité de vie de patients traités chirurgicalement pour tumeur(s) cérébrale(s) métastatique(s) et à mieux comprendre les relations entre la perspective temporelle, la dépression et la qualité de vie. Une première étude a comparé le profil sociocognitif en inter-sujets (patients versus témoins) et en intra-sujets (avant traitement neurochirurgical versus après), et a exploré des déterminants de la qualité de vie (i.e., fonctionnement cognitif, symptomatologie dépressive et perspective temporelle). Les résultats principaux sont que les patients présentent un dysfonctionnement cognitif global qui impacte négativement leur autonomie fonctionnelle et qu’une symptomatologie dépressive, même légère, est un important prédicteur de leur qualité de vie globale. Les patients sont plus orientés vers le « présent fataliste » que des témoins, et les dimensions « passé » de leur perspective temporelle sont liées à leur qualité de vie, notamment à travers leur influence sur l’état émotionnel. Une deuxième étude a examiné les relations entre la dimension « passé négatif » de la perspective temporelle en particulier, la dépression et la qualité de vie chez un groupe de patients. Les résultats suggèrent que la symptomatologie dépressive des patients est un médiateur des effets de la dimension « passé négatif » sur leur qualité de vie. Une troisième recherche a exploré, via une étude de cas, les dynamiques du profil de perspective temporelle, de la symptomatologie dépressive, de « l’incertitude vers le futur » et de la qualité de vie au cours du suivi médical. Le principal résultat de cette étude est que les dynamiques des deux dimensions « présent » évoluent conjointement à celle de l’incertitude vers le futur. La thèse encourage la mise en œuvre d’études interventionnelles destinées à évaluer l’efficacité d’interventions psychologiques centrées sur la perspective temporelle chez des patients atteints de métastases cérébrales. / Little is known about the psychological determinants of quality of life in brain metastases patients treated with neurosurgical techniques, in particular the contribution of cognitive and emotional functioning. Authors encourage the consideration of temporality in order to better understand the concept of quality of life. Zimbardo and his collaborators developed a psychological time theory that links quality of life and depression, called the "time perspective". The thesis aims to confirm the predictive role of cognitive functioning in the quality of life of patients treated surgically for metastatic cerebral tumors and to better understand the relationships between time perspective, depression and quality of life. A first study compared the sociocognitive profile in inter-subjects (patients versus controls) and in intra-subjects (before neurosurgical treatment versus after), and explored determinants of quality of life (ie, cognitive functioning, depressive symptomatology and time perspective). The main results are that patients have a global cognitive dysfunction that negatively impairs their functional autonomy and that a depressive symptomatology, even minimal, is an important predictor of their overall quality of life. Patients are more oriented towards the "present-fatalistic " than the controls, and the "past" dimensions of their time perspective are related to their quality of life, notably through their influence on the emotional state. A second study examined the relationship between the "past-negative" dimension of the time perspective in particular, depression and quality of life in a group of patients. The results suggest that the depressive symptomatology of patients mediate the effects of the "past negative" dimension on their quality of life. A third study explored, through a case study, the dynamics of the time perspective profile, depressive symptomatology, "uncertainty towards the future" and quality of life during medical follow-up. The main result of this study is that the dynamics of the two "present" dimensions evolve jointly with the future uncertainty. The thesis encourages the implementation of interventional studies to evaluate the effectiveness of psychological interventions centered on the time perspective in brain metastases patients.

La radiothérapie est souvent utilisée pour contrôler la progression d'un cancer. Cependant, la mauvaise spécificité de ciblage de la plupart des techniques de radiothérapie peut entraîner une réponse clinique ambiguë. Une stratégie alternative - et complémentaire - est d'utiliser des matériaux possédant un numéro atomique élevé et qui peuvent ainsi agir en synergie avec les rayonnements ionisants pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie. Dans ce contexte, une nanoparticule (NP) théranostique à base de gadolinium (Gd) est particulièrement adaptée pour fournir simultanément une plus grande précision en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et une meilleure efficacité en radiothérapie clinique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié d'un point de vue préclinique la pharmacocinétique et le métabolisme de ces NP chez des rongeurs et des primates non humains afin d'élucider leurs voies d'élimination et de calculer la dose sans effet nocif observé (NOAEL). De plus, nous avons démontré la capacité d'imagerie et de thérapie de ces particules sur un modèle de souris porteuses de mélanome cérébral, ceci afin d'appuyer le potentiel des NP pour la radiothérapie guidée par IRM en clinique. Ces travaux de thèse - ainsi que des résultats précédents - ont contribué au début d'un essai clinique actuellement en cours / Combinations of chemotherapy and radiotherapy are often used to control cancer progression. However, the poor targeting specificity of most chemotherapies and radiotherapies can cause toxicity and ambiguous clinical response. In particular, dose escalation in radiotherapy inevitably increases radiation exposure for some surroundings normal tissues and organs, putting them at risk for debilitating damage. An alternative – and complementary – strategy is the use of materials with high atomic numbers (Z) that strongly interact with low energy photons to produce photoelectrons and Auger electrons In this context, a new efficient type of gadolinium (Gd)-based theranostic agent (AGuIX®) has recently been developed by the team of Prof. Tillement for MRI-guided radiotherapy. AGuIX® is a 3-nm size nanoparticles of 9 kDa, consist of a polysiloxane network surrounded by Gd chelates. In this thesis, we investigated the elimination kinetics of AGuIX nanoparticle’s (NPs) from sub-cellular to whole organ scale using original and complementary techniques. This combination of techniques allows the exact mechanism of AGuIX NPs elimination to be elucidated. We reported the preclinical pharmacokinetics and toxicology studies of intravenous AGuIX NPs administration in healthy and atherosclerosis non-human primates (NHP), the goal of which is to demonstrate the safety of AGuIX NPs, in particular, for pre-clinical evaluation. Subsequently, we performed experimental and theoretical studies to investigate the radiosensitization of AGuIX NPs, in particular with B16F10 mouse melanoma as a model for brain metastases. After, we implemented experimental and theoretical studies to precisely understand the mechanism of this radiosensitization, we suggest additional mechanism, potentially caused by chemical and biological effects induced by the combination of Gd and radiation (i.e. high yield of radicals formation and combination, and bystander effect)