Marburg, Universiẗat, Diss., 2003.

Ce projet vise la synthèse de différentes familles de ligands pinceurs associant la fonction iminophosphorane (P=N) à d’autres fonctions azotées ou phosphorées. Les ligands pinceurs sont des ligands tridentés, dont la versatilité des structures possibles permet une modulation fine des propriétés électroniques et stériques des complexes formés. L’introduction de fonctions spécifiques permet également d’envisager une coopérativé du ligand.Le premier chapitre décrit la synthèse et la caractérisation de différents complexes ruthénium-hydrure qui différent par la nature des ligands ancillaires. Les complexes obtenus et leurs propriétés ont été comparés à leurs analogues phosphine(s)/amines décrits dans la littérature en particulier pour la catalyse de processus hydrogénants et déshydrogénants. Dans le contexte économique et écologique actuel, la catalyse par des complexes de ruthénium n’apparait pas comme une solution pertinente à long terme. Des complexes de fer analogues ont donc également été développés.Une seconde famille de ligands, différant par la position de la fonction iminophosphorane, a été également synthétisée. Sa coordination à un métal de transition du groupe 11 tel que le cuivre(I) a été étudiée. Les propriétés catalytiques et la réactivité des différents complexes formés ont ensuite été décrites au travers, par exemple, de la réaction d’Huisgen.Enfin, une nouvelle famille de ligands pinceurs triazotés à motif amidoquinoline a ensuite été développée. Sa synthèse est décrite dans ce manuscrit, ainsi que les complexes préparés avec différents métaux du groupe 8 tels que le palladium et le nickel. La réactivité du ligand possédant des substituants phényles avec le nickel(0) a conduit à réarrangement original du ligand. / This research project aims at the synthesis of various types of pincer ligands associating iminophosphorane (P=N) and different nitrogen and phosphorous containing functions. Pincer ligands are tridentate ligands with high degree of synthetic variability allowing a fine tuning of the electronic and steric properties. Cooperativity can also be allowed by introducing specific functions.First chapter deals with the synthesis and characterizations of various ruthenium-hydride complexes which differ by the nature of the ancillary ligands. The obtained complexes and their properties have been compared to their phophine(s)/amine analogues known in the literature, in particular for hydrogenating or dehydrogenating processes. Nevertheless, inthe global economic and ecologic context, ruthenium catalysis does not appear as a sustainable candidate. Therefore iron analogs have also been developed.The modification of the iminophosphorane position led us to synthesize a new family of ligands. Its coordination with a group 11 transition metal such as copper(I) has also been studied. The catalytic properties of those complexes for the Huisgen reaction have also been probed.Finally a new family of pincer ligands containing three coordinating nitrogen atoms with an amidoquinoline moiety has been developed afterwards. Its synthesis is described in this manuscript as well as the complexes formed with group 8 transition metals such as palladium and nickel. An unusual reactivity has been observed when the ligand which includes phenyl substituents on the iminophosphorane reacted with nickel(0).

Universiẗat, Diss., 2004--Bonn.

Recently discovered methods for both diagnosis and treatment management of heart failure (HF) and other cardiovascular diseases include the use of molecular imaging modalities such as positron emission tomography (PET). As such, PET radiotracers have been developed and show strong evidence for quantifiable sympathetic nervous system (SNS) imaging in animals and humans using radioligands that target the norepinephrine transporter (NET). In this study, the cardiac sympathetic nervous system imaging probe [¹⁸F]meta-fluorobenzylguanidine ([¹⁸F]mFBG) was evaluated in Sprague Dawley (SD) rats and hypothesized to i) have measurable NET-dependent uptake kinetics; ii) possess measurable NET reuptake, iii) be stored into vesicles, and remain metabolically stable within the myocardium, iv) be sensitive to changes in sympathetic tone, and v) discriminate between healthy and diseased animals. Using the selective NET inhibitor desipramine (DMI) and nonselective extraneural and neural uptake inhibitor phenoxybenzamine (PBZ) we observed 30-35% and ~70% reduced uptake in the myocardium, respectively. Neuronal ablation with 6-hydroxydopamine (6-OHDA) resulted in a 36% loss of myocardial retention. DMI and PBZ chase dosing revealed no change in myocardial washout by PET, suggesting minimal reuptake of the tracer and preferential clearance into blood. Pretreatment with the vesicular monoamine transporter (VMAT) inhibitor reserpine (RSP) reduced myocardial retention by 34% within 5 minutes in comparison to baseline, providing evidence for intraneural vesicular retention. Dahl salt-sensitive (DSS) rats were induced with HF via high salt (HS, 8%) diet. After 16 weeks, rats kept on HS diet showed ~32% reduced myocardial uptake in comparison to low salt (LS) controls. Non-invasive PET imaging of HF is therefore sensitive to the expected changes in myocardial uptake in small animal imaging. The myocardial cholinergic system was evaluated using the vesicular acetylcholine transporter (VAChT) ligand [¹⁸F]fluoroethoxybenzylvesamicol ([¹⁸F]FEOBV) in CD-1 mice. We hypothesized that i) [¹⁸F]FEOBV uptake in the myocardium is VAChT dependent; and more specific in the absence of isoflurane anesthesia. Baseline uptake was observed in the ventricles. However, pretreatment with vesamicol in the presence and absence of isoflurane did not reduce myocardial activity. Analysis of PET images in mice with differential cardiac VAChT expression showed minimal changes in blood and cardiac activity. These studies have demonstrated a lack of specific binding of [¹⁸F]FEOBV in the myocardium of mice, rendering this imaging probe unfit in interpreting cholinergic function in small animals. The second half of the thesis is focused on the development of a radiolabeling technique using novel iminophosphorane precursors, and their subsequent reactivity and application using the naturally abundant (99% carbon-12) and positron emission tomography (PET) imaging isotope (carbon-11). We hypothesized that the reaction of iminophosphorane precursors with [¹¹C]CO₂ with allow us to i) synthesize a myriad of labelled isocyanate derived functional groups ii) apply this chemistry to label relevant radiopharmaceuticals in high yield and molar activity. Optimization of reaction conditions was performed, and a substrate scope was developed. Using the naturally abundant carbon isotope, we synthesized isocyanate derived functional groups such as carbamates, thiocarbamates, ureas, and amides in 63-94% yield. Pharmaceuticals such as regorafenib, URB694, and melatonin were synthesized in 60-72% yield. When applied to carbon-11 radiochemistry, labelled products were produced in 32-84% radiochemical yield (RCY). Radiopharmaceuticals such as [¹¹C]URB694 and [¹¹C]glibenclamide were synthesized in high yield and molar activity suitable for preclinical evaluation. We have demonstrated the utility of iminophosphorane precursors in synthesizing labelled functional groups and relevant radiopharmaceuticals in high yields, enabling their use for future preclinical or clinical studies. The recent development of the potent and selective nod-like receptor protein-3 (NLRP3) inhibitor MCC950 has demonstrated remarkable application as a therapeutic in reducing macrophage infiltration and aortic lesion area, but has yet to be applied to PET imaging due to poor synthesis yields. We hypothesized that i) using our previously established iminophosphorane chemistry we can synthesize [¹¹C]MCC950, and ii) selective uptake of [¹¹C]MCC950 occurs in aortic atherosclerotic lesions. We successfully radiolabeled [¹¹C]MCC950 in 45 ± 4 % RCY (27 ± 2 GBq/µmol). Plasma metabolite analysis revealed 94% intact tracer after 15 minutes, and ex vivo autoradiography on excised aortas showed heterogeneous uptake in atherosclerotic plaques of ApoE⁻ᐟ⁻ mice. Pretreatment with nonradioactive MCC950 resulted in significantly increased uptake in aortic lesions (48 ± 17 %ID/m² vs 104 ± 15 %ID/m²), without significantly increasing plasma free fraction (1.3 ± 0.4% vs 1.7 ± 0.8%). The data suggests increased specific binding following blockade which may be due to biochemical mechanisms such as disaggregation of NLRP3 oligomers, artificially increasing the available number of binding sites. Thus, the data suggest [¹¹C]MCC950 uptake demonstrates specific binding and may therefore prove useful as an in vivo imaging probe to detect NLRP3-mediated inflammation in atherosclerosis.

Au cours de ce travail de thèse, la synthèse de nouveaux ligands mixtes combinant des fonctions de propriétés électroniques différentes (phosphores, amines, alcène, amidure, iminophosphorane) a été abordée. Leur chimie de coordination a été étudiée et certains complexes isolés ont été utilisés en catalyse (oligomérisation d'éthylène, hydrogénation par transfert d'hydrure).

Des nouveaux ligands multidentes associant la fonction iminophosphorane (P=N) et des donneurs de types thiolates ou phenolates ont été développés au cours de la thèse. La synthèse de ces ligands présentement plusieurs avantages comme l'utilisation des produits bon marche ou la facilité de monter en échelle. Tous les ligands montrent une grande capacité de se coordiner avec plusieurs métaux, y comprise les métaux de transition, aluminium (group principal) et yttrium (terre-rare). Les complexes résultant de ces coordinations ont été étudiés théoriquement par les calculs DFT et expérimentalement par plusieurs techniques de spectroscopies électromagnétiques (RMN multi-noyaux, diffraction aux rayons X, RPE, UV-Vis, IR). Leur activités catalytiques ont été évaluées en tant que catalyseurs dans l'oligomerisation d'éthylène et la polymérisation de lactide pour des polymères biodégradables. En particulier, la synthèse des plusieurs ligands tétradentes phosphasalens a été mise au point. Ces ligands sont des homologues phosphorés des ligands Salen, qui, eux, ont fait l'objet d'études extensives ces dernières années. Les ligands phosphasalen ont été démontrés d'avoir une grande flexibilité et d'être excellent donneurs d'électrons. Grâce à ces propriétés, ils seront capables de stabiliser des métaux de haut degré d'oxydation. Un premier exemple très encourageant a été fait avec l'étude sur le complexe [Ni(III)-phosphasalen]. Ces ligands phosphasalens s'avèrent également très intéressants en catalyse. En effet, les complexes yttrium de ces ligands sont parmi les meilleurs initiateurs pour la polymérisation de lactide par ouverture de cycles, en terme de performance et stereoselectivity, alors que les complexes salen sont pas ou très peu active pour la même réaction. Ces études pionnières ouvrent plusieurs perspectives pour l'application des ligands phosphasalen en chimie de coordination et catalyse.

Ce mémoire est consacré à la synthèse et à l'étude de coordinats phosphorés originaux construits sur des résorcinarènes rigidifiés. Trois types de ligands ont été élaborés : 1) des phosphines tertiaires obtenues par ancrage de groupes –PPh2 sur des cycles aromatiques d'un résorcinarène générique. Celles-ci réagissent avec des espèces cationiques en formant des complexes chélate P,O résultant du clivage d'une liaison C–O localisée en ortho du cycle phosphoré. Ce type de cassure, inédit, permet d'accéder à des catalyseurs d'oligomérisation d'éthylène pour la production de chaînes courtes; 2) des diiminophosphoranes obtenus par fonctionnalisation distale d'un résorcinarène-cavitand. Un ligand de cette famille donne lieu à des sélectivités de forme en hydrogénation (Rh) de mélanges d'oléfines; 3) des phosphino-cavitands doubles permettant d’engendrer, par chélation, des métallo-capsules. L'une d'entre elles (Pt) conduit à des sélectivités remarquables en hydroformylation du styrène. / This thesis describes the synthesis of three types of phosphorus-containing resorcinarene cavitand: a) compounds with diphenylphosphino groups grafted to the wider rim of a generic cavity. These phosphines undergo facile, directed C–O bond breaking upon reaction with transition metal ions in the presence of exogenous or endogenous nucleophiles. A nickel complex of this type was shown suitable for the low pressure production of short α-olefins starting from ethylene; b) cavitands distally-substituted by two iminophosphoranyl groups (–Ph2P=NAr). One of them (Ar = p-anisyl), when combined with Rh(I), resulted in a shape-selective olefin hydrogenation catalyst; 3) double phosphino-cavitands, which upon chelation gave metallo-capsular complexes in which the metal centre is either fully or partially embedded in the resulting cavity. A platinum complex of this type resulted in the selective hydroformylation of styrene into the expected branched aldehyde.

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Les iminophosphoranes, analogues phosphorés des ylures de phosphore, sont de puissants donneurs en particulier pour les métaux durs. La synthèse des iminophosphoranes par la méthode de Staudinger (azides) est la méthodologie la plus couramment employée mais limite les schémas de substitution sur l'azote et rend en fait difficile l'accès aux iminophosphoranes chiraux. Dans la perspective de construire des ligands mixtes chiraux incorporant des motifs iminophosphoranes, la méthode de Kirsanov qui met en jeu des amines, a été choisie comme approche synthétique. Ceci nous a permis d'accéder à des ligands mixtes hétérofonctionnels chiraux tels que des ligands phosphine~iminophosphorane et phosphine~iminophosphorane~amine, dont les propriétés de coordination vis-à-vis de nombreux centres métalliques (Ni, ! Ru, Pd...) ont été explorées. Un complexe de ruthénium a fait l'objet d'une étude en catalyse d'hydrogénation de cétones par transfert d'hydrure et nous a conduit à isoler un complexe hydruroamido de ruthénium, postulé comme intermédiaire dans certains processus catalytiques. Par ailleurs, les propriétés de donation des ligands (N,N) et (N,P) ont été explorées plus en détails par oxydation électrochimique. Les radicaux cations correspondants ont été caractérisés d'une part par voltamétrie cyclique et RPE et d'autre part par modélisation DFT. Enfin, la méthodologie de Kirsanov nous a permis d'isoler et de caractériser le premier dianion chiral dérivé de bis(iminophosphoranyl)méthane. Ce dianion est un précurseur de carbène, dont la coordination et surtout les applications en catalyse énantiosélective sont prometteuses.

Gegenstand dieser Arbeit sind Versuche zur Synthese neuer binärer Kohlenstoffnitride im Allgemeinen und von C3N4-Vorläuferverbindungen im Speziellen. Hierbei werden v. a. die Herstellung und die Eigenschaften organischer Polyazide beschrieben, die aufgrund ihrer Gefährlichkeit durch zahlreiche Folgereaktionen in weniger brisante Moleküle überführt werden mussten. Als Derivatisierungsreaktionen kamen hierbei beispielsweise die 1,3-dipolare Cycloaddition mit Norbornen und Cyclooctin, die STAUDINGER-Reaktion mit verschiedenen Phosphinen sowie die Aza-WITTIG-Reaktion zum Einsatz. Es konnten dabei u. a. zehn Röntgeneinkristallstrukturen erhalten und als Strukturbeweis aufgeführt werden. Zahlreiche hochaufgelöste Massenspektren sowie Elementaranalysen und NMR-Daten bestätigten außerdem alle neu erhaltenen Strukturen. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit stellen Versuche zur Synthese von monomerem C3N4 dar, dessen Herstellung zwar nicht gelang, für dessen Bildung allerdings neue Möglichkeiten ausgehend von verschiedenen Edukten beschrieben werden. Darüber hinaus wurden bereits bekannte Moleküle auf ihre Eignung als C3N4-Vorläufer untersucht, wobei z. B. durch Azid-Addition an Nitrilgruppen unerwartete neue Produkte erhalten werden konnten.