Le profil d'activité des neurones dopaminergiques semble fortement évoluer au cours des premières semaines post-natales, faisant intervenir des modifications des propriétés intrinsèques et synaptiques, mais la connaissance des mécanismes à l'origine de ces changements et de leur cinétique est encore parcellaire.Dans un premier article, nous avons caractérisé le profil d'expression des sous-unités des principaux canaux ioniques sensibles au potentiel somato-dendritiques des neurones dopaminergiques au cours des premières semaines de développement post-natal. Nous avons pu décrire les principaux changements d'expression de ces canaux entre P6, P21 et P40. Dans un second article, nous avons défini l'évolution du comportement électrophysiologique des neurones dopaminergiques lors des 4 premières semaines postnatales. Nous avons pu montrer que l'acquisition du phénotype électrique "mature" des neurones dopaminergiques implique essentiellement deux transitions développementales, intervenant respectivement entre P3 et P5 puis entre P9 et P11.Enfin dans une troisième étude, nous avons tenté de déterminer les principaux changements morphologiques intervenant au cours des premières semaines post-natales et de définir leur impact sur le profil électrophysiologique des neurones dopaminergiques. Nos résultats suggèrent que la morphologie de l'axone et du segment initial de l'axone changent fortement au cours des trois premières semaines post-natales.Nous avons ainsi pu caractériser les principales transitions développementales intervenant dans l'acquisition du phénotype électrique des neurones dopaminergiques ainsi que les changements morphologiques et biophysiques associés. / The firing pattern of dopaminergic neurons seems to strongly evolve during the first postnatal weeks, involving changes in intrinsic and synaptic properties, but our knowledge of the mechanisms underlying these changes and their precise timecourse is still fragmented.In a first study, we characterized the expression profile of several somato-dendritic voltage-gated ion channels in dopaminergic neurons during postnatal development. Our results describe the major changes in expression of these ion channels occurring between P6, P21 and P40.In a second study, we described the modifications in electrophysiological behavior of dopaminergic neurons across the first four postnatal weeks. We show that the acquisition of the mature electrical phenotype of dopaminergic neurons mainly involves two developmental transitions occurring between P3 and P5 and then between P9 and P11, respectively.Finally, in a third study, we attempted to define the major morphological changes occurring during early postnatal development and to measure their impact on the electrophysiological profile of dopaminergic neurons. Our results suggest that the morphology of the axon and the axon initial segment strongly change during the first three postnatal weeks, even though these changes do not seem to significantly influence the excitability of dopaminergic neurons or the shape of their action potential.We were able to characterize the main developmental transitions leading to the acquisition of the mature electrical phenotype of dopaminergic neurons, and to describe some of the biophysical and morphological changes associated with this electrophysiological maturation.

L'hypothalamus joue un rôle critique dans la régulation des systèmes physiologiques et de l'homéostasie. Il relaie au niveau central les signaux ou hormones sécrétées en périphérie. L'intégration de ces signaux s'effectue au niveau des interfaces sang/cerveau. Trois grandes interfaces sang/cerveau sont décrites au niveau central : la barrière hémato-encéphalique, les plexus choroïdes et les organes circumventriculaires. Alors que les deux premières sont bien caractérisées, les organes circumventriculaires sont mal connus. La région tubérale de l'hypothalamus médiobasal est une région cérébrale organisée autour du troisième ventricule. Elle a la particularité de contenir à la fois des noyaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de grandes fonctions neuroendocrines et l'éminence médiane. L'éminence médiane est un organe circumventriculaire caractérisé par la présence de capillaires fenêtrés permettant la diffusion des molécules circulantes dans le parenchyme cérébral. Cependant, l'éminence médiane est également constituée de cellules épendymogliales particulières appelées tanycytes et dont les fonctions sont encore mal connues. Une des hypothèses est que les tanycytes formeraient une interface sang/cerveau impliquée dans la régulation des échanges entre le sang porte et le liquide céphalorachidien. En accord avec cette hypothèse, des expériences d'immunohistochimie entreprises chez la souris adulte nous ont indiqué que les tanycytes expriment des protéines de jonctions serrées et que cette expression et différente selon leur localisation. En effet, les tanycytes ventraux de l'éminence médiane expriment l'occludine, zonula-occludens-1, la claudine 5 et la claudine 1. De façon intéressante, ces protéines sont organisées en forme de nids d'abeilles autour des corps cellulaires des tanycytes. A l'inverse, les tanycytes dorsaux localisés sur les parois latérales du ventricule expriment l'occludine, zonula occludens-1 et la claudine 5 mais ces protéines ne sont pas organisées en nids d'abeille. Parallèlement, des injections de bleu d'Evans ont permis de montrer que seuls les tanycytes ventraux possèdent des jonctions serrées étanches qui restreignent les échanges entre le compartiment sanguin et le liquide céphalorachidien. En revanche, les tanycytes dorsaux sont perméables à la diffusion du bleu d'Evans indiquant ainsi que les échanges entre le liquide céphalorachidien et le noyau arqué hypothalamique ne sont pas restreints. Cette expression différentielle des protéines de jonctions serrées au niveau de la région tubérale de l'hypothalamus médiobasal est retrouvée également chez le rat adulte. De façon intéressante, des études plus poussées montrent que quelque soit le niveau antéropostérieur étudié, la présence de capillaires fenêtrés est toujours corrélée à la présence de tanycytes exprimant des protéines de jonctions serrées sous forme de nids d'abeilles et qui restreignent la communication entre le sang et le liquide céphalorachidien dans l'hypothalamus médiobasal. Ces résultats suggèrent fortement l'existence d'une intercommunication entre tanycytes et cellules endothéliales impliquée dans la mise en place du phénotype de barrière des tanycytes ventraux. Enfin des résultats préliminaires indiquent que les tanycytes expriment également des protéines de jonctions serrées chez l'Homme adulte. Notre travail montre que chez l'adulte, les tanycytes de l'éminence médiane constituent une interface sang/cerveau impliquée dans la régulation des échanges entre le sang porte et le liquide céphalorachidien. En parallèle, ces résultats apportent de nouvelles informations dans la compréhension des mécanismes régulant l'accès des hormones périphériques au noyau arqué hypothalamique et indiquent que l'éminence médiane pourrait être une voie de passage privilégiée vers ce noyau.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 89.

La cécité d’origine cornéenne est Ia deuxième cause de cécité dans le monde. Son traitement de choix est la kératoplastie. ll est aujourd’hui nécessaire de réfléchir à de nouvelles solutions pour remplacer la kératoplastie dans sa forme actuelle qui bien que satisfaisante, n’est pas totalement parfaite. En effet, les techniques actuelles de kératoplastie utilisent une allogreffe. Le greffon va subir chez le donneur une diminution de la densité des cellules endothéliales (CE) du greffon au fil du temps. Ce travail présente successivement les solutions abordées par le BiiGC pour produire des CE en masse ainsi que les différents supports en vue d’une kératoplastie lamellaire postérieure. Les solutions envisagées par le laboratoire BiiGC doivent permettre un transfert à l’être humain dans des conditions de sécurité et d’acceptabilité maximales. Les différents contrôles de l’identité des cellules obtenues et les contrôles de sécurité nécessitent une connaissance robuste de la biologie, du morphotype et du phénotype des CE cornéennes. Cette thèse présente les différentes exigences réglementaires et de qualité nécessaires à l’obtention de greffons cornéens bioengineerés. Le choix du BiiGC devant se conformer d’emblée à ces exigences en vue d’un transfert à l’être humain. Dans une première partie, nous présentons une revue de la littérature sur le bioengineering de greffons cornéens. La production de CE et de stroma seront ensuite exposés avec les différentes approches abordées par le BiiGC. Enfin, les différentes techniques de validation morphologiques et fonctionnelles de greffons obtenus seront présentées. / Corneal diseases are the first leading cause of blindness worldwide. Its treatment relies on keratoplasty which in its actual form is a satisfying but not a perfect solution. We have to think about new solutions for corneal graft. Today, corneal graft is often an allograft. With this technique, there is a loss of endothelial cell (EC) density through time. This work presents the solutions which BiiGC laboratory is working on for mass production of EC and different carriers for these cells for posterior keratoplasty. These solutions must be possible on human being with safety conditions. Controls of identity, of obtained cells and security controls need a strong knowledge of biology, morphology and phenotype of EC. This work presents the legal conditions of quality needed to obtain bioengineered corneal grafts. The choice of BiiGC laboratory must involve these conditions for a transfer to human being. In a first part, we present a review of the literature about corneal bioengineering. Production of EC and of corneal stroma are discussed with different approaches by BiiGC laboratory. In the end, the different techniques of morphological controls of corneal grafts are discussed.

Introduction: Les données des analyses génomiques des tumeurs de vessie ont défini des sous-groupes qui présentent une agressivité et une réponse à la chimiothérapie différents. Notre but était d’identifier des marqueurs moléculaires prédictifs de l'évolution tumorale.Matériels et méthodes: Les ADNs de 54 tumeur solides et de 50 échantillons d’ urines de patients avec une tumeur de vessie ont été hybridés sur la puce CGH (Comparative Genomic Hybridization) BCA-oligo. Des TMAs (Tissue Micro Array) de 140 tissus paraffinés de tumeurs primitives et métastatiques, ont été analysés en immunohistochimie pour les marqueurs impliqués dans: stabilité de l’ADN, prolifération cellulaire et définition de sous-groupe basal ou luminal. Des corrélations avec les données cliniques ont été recherchées à tous les niveaux d’analyse.Résultats: Le nombre d'altérations chromosomiques augmentait significativement avec le stade tumoral. La distribution de ces altérations était cohérente entre les ADNs extraits de tissu tumoral et de prélèvements urinaires. Si aucun marqueur immunohistochimique ne permettait de différencier les patients métastatiques ou non, des profils de marquage similaires ont été observés entre tumeurs primitives et métastases. La présence d'emboles tumoraux lymphatiques était prédictive du statut métastatique. Conclusion: l’utilisation dans la pratique clinique de la puce BCA-oligo pour prédire une évolution d'une tumeur de vessie vers un stade ou un grade plus élevé peut être envisagée, et réalisée sur un simple prélèvement urinaire. La recherche systématique d’emboles lymphatiques sur tumeurs primitives peut être utilisée pour prédire une évolution métastatique. / Introduction: Recent data from genomic analysis of bladder tumors have identified subgroups with different aggressiveness patterns and chemotherapy response profiles. The aim of our study was to identify molecular markers that can be used in clinical practice, to predict the evolution of these tumors in order to personalize their management.Materials and Methods: DNAs extracted from 54 solid tumors and 50 urine samples from patients with bladder cancer were hybridized on the BCA-oligo CGH (Comparative Genome Hybridization) chip. TMAs (Tissue Micro Array) from 140 paraffine-embedded tissues of primary and metastatic tumors, were analyzed in immunohistochemistry with antibodies directed against proteins involved in DNA stability, cell proliferation and the definition of basal or luminal subgroup. Correlations with clinical data were sought at all levels of analysis.Results: The number of chromosomal alterations increased significantly with the tumor stage. In addition, the distribution of these alterations was consistent between the DNAs extracted from tumor tissue and those from urinary samples. If no immunohistochemical marker differentiated between metastatic and non-metastatic patients, similar labeling patterns were observed between primary tumors and metastases. Notably, the presence of lymphatic emboli was predictive of metastatic status.Conclusion: The use in clinical practice of the BCA-oligo chip to predict a progression of a bladder tumor to a higher stage or grade may be considered. This analysis is feasible on urine sample. The systematic search for lymphatic emboli on primary tumors can be used in clinical practice to predict a metastatic evolution.

Le cancer du sein inflammatoire (CSI) est l’une des formes la plus agressive en raison de son potentiel métastatique élevé. Le diagnostic est basé sur des signes cliniques avec une émergence rapide, mais en réalité ces signes sont subjectifs et non spécifiques. Malgré le traitement multidisciplinaire, le pronostic reste mauvais avec une survie à 5 ans inférieure à 50% vs 90% dans le cancer du sein non inflammatoire (CSNI). Les CSI sont rares en Europe et aux Etats-Unis, représentant moins de 2% du CS. En Afrique du Nord et en particulier en Tunisie, ils représentent plus de 5% des CS. Notre équipe a trouvé des gènes significativement plus sur-exprimés dans CSI dans une signature moléculaire indépendante des sous-types moléculaires et était composé de 79 gènes. Nous nous sommes intéressés particulièrement à MARCKS qui code pour le substrat majeur de la protéine kinase C. Dans le cadre de cette thèse, nous avons tenté de mieux comprendre les aspects épidémiologiques et cliniques des CSI associés à une distribution géographique différente. Nous analyserons les caractéristiques histo-cliniques et de pronostic sur une série de 219 patientes de CSI traitées à l'Institut Salah Azaiez (Tunis) de 2008 à 2013. Les résultats de cette série historique tunisienne ont été comparés à ceux de la littérature. Évaluer si la protéine MARCKS pourrait être un nouveau marqueur spécifique du CSI par une analyse IHC sur des échantillons de tumeurs CSI et CSNI de patientes française et tunisiennes (N = 502). Les corrélations entre l'expression de MARCKS et les critères cliniques et biologiques ont été établies. / Inflammatory Breast Cancer (IBC is one of the most aggressive breast cancers due its high metastatic potential. The diagnostic is based on clinical signs with rapid emergence but in reality these signs are subjective and non-specific. Despite the multi-modality treatment, the prognosis remains poor with survival in 5-year inferior to 50% vs 90% in non-Inflammatory Breast Cancers (non-IBC). IBC were rare in Europe and USA, represented at least 2% of breast cancer (BC), more frequent in North Africa and particularly in Tunisia which they present more than 5% of BC. Our team has found genes most significantly over-expressed in IBC given a molecular signature independent from the molecular subtypes and was composed of 79 genes. We were interested particularly to MARCKS gene that encodes for the major substrate of protein kinase C. As part of this thesis, we have attempted to better understand the epidemiological and clinical aspects of IBCs associated with a different geographical distribution. We will analyze the histo-clinical characteristics and the prognosis on a series of 219 patients with IBC treated at the Salah Azaiez Institute (Tunis) from 2008 to 2013. The results of this historical Tunisian series were compared with those of literature. Evaluate whether MARCKS protein could be a new specific marker for IBC by an IHC analysis on IBC and non-IBC tumor samples of French and Tunisian patients (N=502). Correlations between the expression of MARCKS and clinical and biological criteria were established.

Le principal objectif de notre projet de recherche était l’étude approfondie des mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l’adaptation de l’os à la contrainte mécanique liée à la gravité, en évaluant les effets de deux modèles d’hypergravité sur le squelette de jeune souris saines. Des expériences de même durée, portant sur des animaux de même souche et de même âge, nous ont permis d’établir des comparaisons entre les différents types d’adaptation du squelette à une hypergravité continue, générée par centrifugation, et une hypergravité intermittente, obtenue par vibrations du corps entier (WBV). Nous avons observé que la centrifugation réduit la résorption et augmente la formation dans l’os trabéculaire alors que les WBV ne découplent pas les activités de résorption et formation qui sont, l’une et l’autre, stimulées. La centrifugation induit une réorganisation de la microarchitecture trabéculaire au niveau du fémur et des vertèbres mais n’a pas d’effet sur les paramètres de masse osseuse corticale. En revanche, les WBV stimulent l’expansion de l’os cortical et augmente sa densité minérale osseuse. Les deux modèles d’hypergravité induisent une diminution de l’expression de la sclérostine (inhibitrice de la formation) et une augmentation de celle de DMP1 (responsable de la minéralisation) dans le cortex fémoral. De plus, les deux modèles augmentent le nombre de vaisseaux sanguins dans la diaphyse fémorale. Sur le plan technique, nous avons développé avec succès une méthode d’IHC quantitative qui nous a permis de détecter et de valider statistiquement de faibles variations, induites par nos expérimentations, dans l’expression de protéines ostéocytaires. Nous pensons que les résultats obtenus en IHC devraient faire l’objet d’une analyse quantitative systématique et fournissons, à cet effet, un outil adapté aux échantillons murins ou humains inclus en paraffine ou MMA / The main focus of the research project was to further study fundamental mechanisms underlying bone adaptation to gravity-induced mechanical loading and to assess effects of two different hypergravity models on skeleton of young healthy mice. Same duration of the experiments and the use of animals of the same type and age allowed us to make comparisons between different skeleton adaptations to continuous hypergravity generated by centrifugation and to intermittent one generated by WBV. We observed that centrifugation reduced resorption and increased formation in trabecular bone, whereas WBV did not uncoupled resorption and formation activities and stimulated both of them simultaneously. Centrifugation resulted in reorganized trabecular microarchitecture in femur and vertebra but had no effect on cortical bone mass-structural parameters. In contrast, WBV stimulated cortical bone geometrical expansion in 3-week experiment and increased cortical mineral density in 9 weeks. Both hypergravity models resulted in lower Sclerostin and higher DMP1 expressions in femoral cortex. Also, both models resulted in higher number of blood vessels in femoral metaphysis, however only centrifugation increased vessels volume. In relation to technical objects of the research project, we successfully developed a method of quantitative IHC, which allowed us to detect and verify statistically even modest alterations of osteocyte protein expressions in our experiments. We believe that IHC results should always be quantitatively analyzed and we provide a tool for both mice and human bone samples embedded in paraffin or MMA

Ce travail doctoral est consacré aux interactions entre la commande respiratoire et le désogestrel et son métabolite actif, l’étonogestrel. Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (CCHS) est une pathologie neuro-respiratoire caractérisée par une absence de sensibilité à l’hypercapnie. Au sein du laboratoire, une observation a montré, chez deux patientes CCHS, une récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ après exposition au désogestrel (Straus et al. 2010). Cependant, cette récupération n’étant pas systématique, il est important de caractériser les mécanismes d’action de ces molécules. Nous avons d’abord analysé rétrospectivement les variables respiratoires de base de ces deux patientes puis, chez le rongeur, utilisé différentes approches pharmacologiques et d’histologie fonctionnelle. Nous avons observé, chez les deux patientes CCHS, une augmentation de la fréquence respiratoire induite par le désogestrel. Chez l’animal, nous avons montré que l’étonogestrel exerçait un effet facilitateur bulbaire sur la fréquence respiratoire avec implication des systèmes sérotoninergiques. In vivo, l’étonogestrel exerce un effet dose-dépendant avec un effet facilitateur pour de faibles concentrations et un effet modérateur pour de plus fortes concentrations. D’autre part, nous avons montré que l’étonogestrel induit une potentialisation de la réponse à l’hypercapnie qui impliquerait des structures supra-bulbaires. Les résultats obtenus caractérisent les interactions de ce progestatif avec la commande respiratoire permettant d’ouvrir des perspectives quant aux conditions dans lesquelles des patients souffrant de ce syndrome pourraient recevoir ce progestatif dans le cadre d’un traitement. / The present doctoral work was investigated after clinical observations in patients suffering of congenital central alveolar hypoventilation syndrome (CCHS). This pathology is characterized by a decrease in the sensitivity to hypercapnia. In our laboratory, an observation shown, in such patients, a recovery of the chemosensibility to CO2/H+ after exposure to a gonane progestin, the desogestrel (Straus et al. 2010). However, this recovery was not systematic. So, it is important to characterize action mechanisms of etonogestrel, the active metabolite of the desogestrel. We retrospectively analyzed basal respiratory variables in the two CCHS patients include in the previous study (Straus et al. 2010) and used pharmacological and functional histological approaches on in vivo and ex vivo rodents. In both CCHS patients, we observed an increase in basal respiratory frequency induced by desogestrel. Results obtained in ex vivo central nervous system preparations highlighted, in normocapnia, a facilitatory effect of etonogestrel on the respiratory frequency involving medullary serotoninergic mechanisms. In vivo, this facilitatory effect is observed at 10-4/10-3mg/kg of etonogestrel but not at 1mg/kg, suggesting the activation of 1moderator mechanisms depending on supramedullary or peripheral systems. Furthermore, a potentiation of the respiratory response to hypercapnia was observed after exposure to etonogestrel. Data coming from ex vivo experiments pointed out the involvement of supramedullary areas. To conclude, whole of results reveal or characterize interactions of gonane progestin with the respiratory driveleading to perspectives for determining the conditions in which CCHS patients may receive this progestin for their treatment.

L'hyperplasie de la prostate (HBP) est l'une des affections les plus fréquentes de l'homme âgé. Les cliniciens utilisent le terme d'HBP pour décrire un syndrome clinique à trois composantes : l'hypertrophie prostatique bénigne, les symptômes du bas appareil urinaire, et l'obstruction sous vésicale. L'HBP peut être asymptomatique ou responsable d'une gêne urinaire, d'une rétention urinaire voire d'une insuffisance rénale obstructive. Histologiquement l'HBP est définie par une hyperplasie épithéliale et stromale de la zone de transition et de la zone périurétrale de la prostate. Le rôle des androgènes et de l'âge est connu dans le développement de l'HBP, mais les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-sous-jacents restent largement méconnus. L'objectif de ce travail était de comprendre ces mécanismes pouvant conduire à la survenue de l'HBP, dans le but de développer éventuellement de nouvelles thérapeutiques. La première partie de ce travail a consisté à rechercher des modifications sur l'ADN extrait du tissu d'HBP en utilisant des SNP (Single Nucleotide Polymorphism) arrays. Cette étude a conclu à l'absence de larges zones de perte d'hétérozygoties, d'amplification ou de délétion sur l'ADN de l'HBP. La seconde partie de ce travail a consisté à analyser les profils d'expression génique de l'HBP sur des micropuces à ARN et à les comparer aux caractéristiques clinico-pathologiques des patients. Il a ainsi été observé un profil d'expression génique différent entre les prostates de volume inférieur à 60ml et celle supérieures à 60ml. Des voies de signalisation spécifiques telles que l'apoptose, les facteurs de croissance, les gène du cycle cellulaire et de l'inflammation, étaient significativement modifiées entre les deux groupes. Un des gènes identifiés, TGFBR2, était significativement sur-exprimé dans les grosses prostates. Une validation de ce résultat a été réalisée au niveau protéique sur tissu microarrays. Le niveau d'expression stromale de TGFBR2 était significativement supérieur dans les prostates de plus de 60ml que de moins de 60ml. En outre, le marquage épithélial de TGFBR2 était significativement associé à l'inflammation histologique de la prostate. Le rôle de l'inflammation dans l'HBP a été étudié également sur tissu microarrays par analyse cytologique de l'inflammation et marquage immunohistochimique. L'infiltrat inflammatoire tissulaire a été ainsi caractérisé avec précision. Il a été observé que les prostates ayant un score immunohistochimique d'inflammation élevé provenaient de patients ayant des prostates plus volumineuses et un score symptomatique plus élevé. Des travaux de recherche clinique ont aussi été effectués par le candidat. Ils ont apporté des éléments nouveaux concernant le rôle de l'HBP dans la prise en charge du cancer de prostate. Il a aussi été montré l'enjeu que constitue la prise en charge chirurgicale de l'HBP chez les patients toujours plus nombreux sous anti-thrombiques. Ce travail a conduit à une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et tissulaires de l'HBP : il a été clairement identifié que les profils d'expression génique de l'HBP variaient avec le volume prostatique, le rôle de TGFBR2 a été précisé et l'inflammation tissulaire a été caractérisée. L'HBP en pratique clinique a aussi été explorée dans ce travail notamment en ce qui concerne la prise en charge des patients sous antithrombiques. De nouvelles questions ont été soulevées appelant une poursuite des recherches : quel serait l'effet sur la croissance prostatique d'un blocage de TGFBR2 ? Quels sont les liens exacts entre TGFBR2 et l'inflammation ? Quels sont les niveaux d'expression protéique des nombreux autres gènes identifiés sur les puces à ARN ? / Benign prostate hyperplasia (BPH) is one of the most common proliferate disease affecting aging male. Clinicians use the term BPH to describe three components: benign prostatic enlargement, lower urinary tract symptoms, and bladder outlet obstruction. BPH can cause urinary bothersome, urinary retention, and even renal failure. BPH is histologicaly defined by hyperplesia of both epithelial and stromal component of the transition zone and the periurethral area of the prostate. Androgens and age are known to play a role in the development of BPH, but underlying molecular and cellular mechanisms are mostly unknown. The objective of this work was to understand mechanisms leading to BPH, with the aim of finding new therapeutic targets. The first part of thiswork aimed to find DNA changes on BPH using single nucleotide polymorphism arrays. We did not observe large loss of heterozygosity areas, neither amplification nor deletion on BPH DNA. The second part consisted in analyzing BPH gene expression profiles using RNA microaarays, and to compare them to patients' phenotypes. A different gene expression profile was observed between prostate larger than 60 ml and smaller ones. Several specific pathways including growth factors genes, cell cycle genes, apoptose genes, and inflammation genes, displayed major differences between small and large prostate glands. One of the genes we analized, TGFBR2, was significantly overexpressed in large prostate glands. A validation of what we analyzed at the RNA level was performed at the protein level using tissue microarrays. TGFBR2 stromal strainig was foung significantly associated with prostate volume. TGFBR2 epithelial staining was found significantly associated with inflammation. The role of inflammation was also analyzed using tissue microarrays. Inflammation in BPH was characterized. Patients whom BPH displayed high inflammation score tented to have higher prostate volume and higher symptom score. Clinical research works were also performed by the candidate. New elements were found concerning the role of BPH in the management of prostate cancer; some works focused on the surgical management of BPH patients on oral anticoagulation. This work allowed a better understanding of clinical management of BPH, as well as molecular and cellular mechanisms of BPH: it was clearly observed that BPH gene expression profile was related to prostate volume, the role of TGFBR2 was detailed, and inflammation infiltrate within BPH was characterized. More research is needed to find answers to other questions: what would be the effect of TGFBR2 blockage on prostate development? What are the connections between TGFBR2 and inflammation? What are protein expression levels of other genes we identified on RNA microarrays?

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.