Thèse de doctorat : Électronique, électrotechnique, automatique. Robotique : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 10 p.

Reproduction de : Mémoire du DES : Pharmacie hospitalière et des collectivités : Nantes : 2009. Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2009. / Bibliogr.

En este trabajo se estudiará el desarrollo de circuitos integrados en la mayoría de los casos específicos para una aplicación médica implantable, tecnología CMOS de 0.6μm estándar y HV sobre waffer de SOI. El trabajo contiene algunas contribuciones originales obtenidas del trabajo con circuitos para estimuladores cardíacos y sensores. En primer lugar, se presentará la técnica de degeneración de bulk para el incremento del rango lineal de OTAs, sobre la que existe muy poco trabajo previo. Mediante esta técnica se demostrará que se puede alcanzar menores voltajes de alimentación y menor distorsión en comparación con otros trabajos previos publicados. Se implementó y midió un OTA que combina técnicas de degeneración tanto de bulk como de source alcanzando un rango lineal por encima de 1V con una fuente de alimentación que varía desde los 1.8V hasta los 5.5V. Este es el primer estudio sobre degeneración de bulk que incluye medidas, y su aplicación en sistemas de bajo consumo y/o aplicaciones médicas. Como aplicación se implementó un circuito de adaptación para la señal proveniente de un acelerómetro piezoeléctrico para un sistema de tipo marcapaso adaptativo, utilizando filtros Gm-C. Seguidamente, se presentará el desarrollo de adaptadores de nivel ciegos con un amplio rango de voltajes de entrada (desde 1.8V a 5.5V) y salida (desde 0 a 18V e incluso voltajes negativos), orientados a dispositivos médicos implantables. Se establece una arquitectura modificada y metodología de diseño que garantice la operación robusta de los adaptadores de nivel, para todo punto de operación y variaciones del proceso de fabricación. Como ejemplo de aplicación de los adaptadores de nivel, se presenta un multiplicador de voltaje programable del tipo bomba de carga multicanal, capaz de alcanzar hasta 16V. Se verificó la correspondencia de las simulaciones con las mediciones en un amplio rango de la tensión de entradas (1.6V hasta 5.5V). Se realizaron medidas de la eficiencia emulando una configuración tipo marcapasos para 4 estímulos por segundo en un solo canal, mostrando una eficiencia de carga del 95%, y cerca de un 90% de eficiencia en potencia. Finalmente se presentarán algunos bloques del circuito que implementan el concepto de seguridad al estar en contacto directo con tejido biológico, a la hora de estimular. Se describe sistemas de control para estimulación segura de tejido tanto en tensión como en corriente, e incluso un adaptador de nivel modificado (seguro). / In this work, the study and development of integrated circuits for the specific case of implantable medical applications, in a 0.6mm HV CMOS technology on SOI wafer, is presented. The work contains innovative results obtained from working with circuits for cardiac and other stimulators, and sensors. First, the technique of bulk degeneration will be presented for the increase of the linear range of OTAs, on which there is shortness of previous work. By means of this technique, it will be shown that lower supply voltages and less distortion can be achieved in comparison with previous published OTAs. An OTA that combines both bulk and source degeneration techniques was implemented and measured, reaching a linear range above 1V with a power supply that varies from 1.8V to 5.5V. This is the first study on bulk linearization which includes measurements, or its application in low consumption and/or medical circuits. As an application example, an amplifier and signal processing circuit was developed for a piezoelectric accelerometer aimed at physical activity estimation in a rate adaptive pacemaker, using Gm-C filters. Secondly, the development of blind level shifters with a wide range of input voltages (from 1.8V to 5.5V) and output (from 0 to 18V and even negative voltages), aimed at implantable medical devices, will be presented. A modified architecture is proposed and a design methodology that guarantees the robust operation of the level shifters, for any point of operation and variations on the fabrication process. As an application example, a programmable multichannel voltage multiplier charge pump types presented, capable of reaching up to 16V. Correspondence of the simulations with the measurements over a wide range of input voltage (1.6V up to 5.5V) was checked. Efficiency measurements were performed by emulating a pacemaker-like configuration for 4 stimuli per second in a single channel, showing 95% load efficiency, and about 90% power efficiency. Finally, some circuit blocks that implement the concept of safety by being in direct contact with biological tissue, when it comes to stimulating are present. Control systems are described for safe stimulation of tissue in both voltage and current, and even a modified (safe) level shifter.

Thèse doctorat : Instrumentation et Micro-Electronique : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Cette thèse a pour objectif de caractériser un système dosimétrique in vivo implantable pour la radiothérapie externe capable de réaliser, en temps réel, une mesure directe de la dose absorbée dans le volume cible. Ce système, nommé SECURIDOSE, met en œuvre une sonde implantable qui comporte à son extrémité distale un cristal de nitrure de gallium radioluminescent. La transduction par radioluminescence du nitrure de gallium a été étudiée et ses performances intrinsèques ont été comparées avec celles d'autres techniques de transduction mises en œuvre en dosimétrie in vivo. Ce mode de transduction offre un avantage en termes de un rendement de transduction qui est de 100000 photons/MeV. Le GaN a un temps de réponse très court (<1ns). Son émission bande à bande dans le UV est bien adaptée à une mesure en temps réel de la dose. Son spectre d'émission est étroit ce qui facilité la réjection spectrale des luminescences parasites. Le système proposé offre une réponse linéaire avec la dose d'irradiation qui ne dépend pas du débit de dose. Cette réponse reste linéaire même pour des doses d'irradiation très supérieures à celles délivrées au patient. De plus, les sondes SECURIDOSE restent opérationnelles après un cycle de stérilisation Gamma avec une irradiation par une source de 60Co à une dose de 29 kGy. Le GaN n'a pas une dépendance angulaire. Le seul désavantage du système, est la dépendance à l'énergie du faisceau du fait que le GaN n'est pas équivalent tissu. Une variation de 4.5% de la réponse du système a été observée entre deux énergies de faisceaux de photons 6MV et 18MV.

Les chambres implantables sont des dispositifs médicaux utilisés pour l’'administration de produits de chimiothérapie et/ou de nutrition parentérale. Comme la plupart des implants médicaux, ces dispositifs peuvent être à l’'origine d’infections nosocomiales. L’'objectif de la thèse a été d’'étudier la contribution des modifications physico-chimiques de surface de matériaux à base de titane sur l’'adhérence de microorganismes. Des surfaces présentant différentes caractéristiques ont été élaborées et l’'adhérence de la bactérie Staphylococcus aureus et de la levure Candida albicans a été testée in vitro en conditions statiques. Des surfaces modèles de TiO2 présentant des rugosités à l’'échelle du nanomètre et du micromètre ont été élaborées avec des wafers de silicium revêtues d’'un film mince d’'oxyde de titane déposé par pulvérisation cathodique. Des surfaces d’'alliages de titane grade 2 et grade 5 ont été modifiées par polissage, sablage ou électroérosion, créant différentes morphologies. Il est apparu que le nombre de microorganismes adhérents changeait certes avec la rugosité, mais était fonction de la morphologie de surface des matériaux et de la taille du microorganisme. Des surfaces lisses de TiO2 ont ensuite été fonctionnalisées par greffage moléculaire pour modifier le caractère hydrophile/hydrophobe de surface. L’'étude de l’'adsorption de protéines du plasma sanguin, par QCM, a permis de mieux expliquer l’'adhérence de bactéries et de levures sur ces surfaces. L’'influence de la nutrition parentérale et des produits de chimiothérapie sur les surfaces a aussi été étudiée afin de se rapprocher des conditions d’'utilisation des chambres implantables. / Totally implantable venous-access ports are medical devices used for the administration of chemotherapy drugs and/or parenteral nutrition. Infections can occur and it is indispensable in modern-day medical practice to prevent and reduce the rare infectious complications. In this context, the goal of this work was to study the contribution of the modification of physico-chemical properties of titanium based surfaces on the adherence of microorganisms. Surfaces with different characteristics were produced and the adherence of the bacterium Staphylococcus aureus and the yeast Candida albicans was studied in vitro in static conditions. Model surfaces made of titanium dioxide with roughness from nanometer to micrometer were elaborated using silicon wafers recovered with a thin film of titanium dioxide deposited by plasma vapor deposition. Titanium alloy surfaces (Ti grade 2 and Ti grade 5) were modified by polishing, grit-blasting or wire erosion, to create different surface morphologies. In vitro studies were performed and it was found that the number of adhering microorganisms changed with roughness, but more importantly with the surface morphology of the biomaterials and microorganisms size. Flat titanium dioxide thin films were then functionalized by molecular grafting to modify the hydrophobicity of the surface. Study of plasma protein adsorption, by QCM, allowed to better explain the adherence of bacteria and yeast onto these surfaces. The influence of parenteral nutrition and chemotherapy drugs was also studied in order to better approach the real conditions of totally implantable venous-access ports.

Notre équipe a optimisé la formulation de dispositifs médicaux implantables pour l’ingénierie tissulaire osseuse et cartilagineuse. A ces fins, nous nous sommes basés sur des implants nanostructurés d’origine naturelle ou synthétique conçus au sein du laboratoire par la méthode d’électrospinning, pour imiter la matrice extracellulaire du compartiment osseux, et un hydrogel composé d’alginate et d’acide hyaluronique imitant la composition du compartiment cartilagineux. Dans une première partie de mon travail, pour la régénération osseuse, nous avons optimisé la formulation d’un implant nanostructuré à base de chitosane pour une accélération de cette régénération. Ceci a été possible en rendant actif ce dispositif médical implantable par incorporation de nanoparticules de silice, conférant à la construction nanocomposite des propriétés mécaniques accrues, et une excellente biocompatibilité avec le tissu hôte. Une autre étude pour la même visée a permis d’élaborer une nouvelle stratégie d’ensemencement de dispositif implantable synthétique et nanostructuré par des microtissus cellulaires, remplaçant un ensemencement de cellules isolées et permettant des performances de minéralisation accrues à l’intérieur de l’implant. Dans un deuxième temps, pour la régénération de l’unité ostéoarticulaire, nous avons proposé deux implants bi-compartimentés et hybrides comportant des microtissus de cellules souches mésenchymateuses. Ces implants sont composés d’un hydrogel contenant les cellules souches permettant la régénération du cartilage, et d’une membrane collagénique naturelle (Bio-Gide®) ou synthétique (membrane de polycaprolactone), dotée de nanoréservoirs (technologie brevetée par le laboratoire) de facteur de croissance ostéogénique (BMP-7) pour une régénération du socle osseux (os sous-chondral) de l’unité os-cartilage. La troisième partie de mon travail a concerné la vascularisation des implants osseux et particulièrement l’accélération du recrutement vasculaire. Dans ce cadre plus vasculaire, nous avons proposé une stratégie qui vise à doter un implant synthétique nanostructuré de facteur de croissance angiogénique (VEGF), puis à lui appliquer un ensemencement séquentiel de cellules mésenchymateuses adultes « ostéoblastes humains» et de cellules endothéliales humaines (HUVECs). Cette stratégie a permis un recrutement et une hiérarchisation accrue des cellules endothéliales dans l’implant. En conclusion, l’optimisation des implants développés au laboratoire permettra sans nul doute de proposer dans un futur proche de nouveaux dispositifs médicaux implantables (DMI) thérapeutique combinés de type DMI-MTI (Médicaments de Thérapie Innovante) pour l’ingénierie tissulaire osseuse et cartilagineuse en particulier en médecine régénérative ostéo-articulaire. / Our team optimized the formulation of implantable medical devices for bone and cartilage tissue engineering. To that end, we based our work on nanostructured implants, either natural or synthetic, made in the laboratory by electrospinning process, to mimic bone extracellular matrix, and hydrogel of alginate/hyaluronic acid to mimic cartilage extracellular matrix. First, concerning bone regeneration, we optimized the formulation of a nanostructured scaffold composed of natural chitosan to enhance bone regeneration. This was made possible by doping this implantable medical device with silica nanoparticles, offering this nanocomposite better mechanical properties, and excellent biocompatibility with host tissue. Another study with the same aim allowed elaborating a new cell seeding strategy, to seed these implantable medical devices with cell microtissues instead of single cells, offering higher mineralisation efficiencies within the implant. Consequently, for the regeneration of the osteochondral unit, we proposed two compartmented and hybrid implants comprising mesenchymal stem cells microtissues. Those implants are made of a hydrogel containing the stem cells, allowing the regeneration of cartilage, and a membrane, either natural (collagenic Bio-Gide®) or synthetic (electrospun polycaprolactone) equipped with nanoreservoirs (technology patented by the laboratory) of osteogenic growth factor (BMP-7) for the regeneration of osseous stand (the subchondral bone) of the bone-cartilage unit. Finally, to study the improvement in vascular recruitment, we proposed a new strategy combining the modification of an implantable device with angiogenic growth factor (VEGF), prior to its sequential seeding with mesenchymal cells “human osteoblasts” and human endothelial cells (HUVECs). This strategy allowed higher recruitment and structuration of endothelial cells within the implant. To conclude, the implant optimisation strategies developed in the laboratory will certainly allow proposing in the near future new combined Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) and Implantable Medical Device for bone and cartilage regeneration, in particular in the field of osteoarticular regenerative nanomedicine.

Introduction :La télésurveillance des stimulateurs cardiaques et défibrillateurs sera à terme le standard pour le suivi des patients implantés. Pourtant, des alertes très nombreuses sont générées par ces dispositifs, et constituent un fardeau pour la prise en charge médicale. De plus, les alertes générées le sont indépendamment du contexte médical individuel du patient, et elles pourraient donc être mieux caractérisées. Cette thèse propose un outil de traitement automatique des alertes générées par la survenue de fibrillation atriale, et basé sur une modélisation des connaissances médicales de type ontologie en OWL2. En particulier, le score de risque cardio-embolique CHA2DS2VASc a été évalué par le biais de l’ontologie, ainsi que le statut d’anticoagulation du patient. Matériel et Méthodes :Une ontologie d’application a été créée en OWL2, afin de représenter les concepts nécessaires au raisonnement sur les alertes. Cette ontologie a été utilisée pour raisonner sur 1783 alertes de FA détectées chez 60 porteurs de stimulateurs cardiaques. Les alertes ont été classées automatiquement selon leur importance d’après une échelle de gravité de 1 à 4. La classification automatique a été comparée à celle réalisée par 2 experts médicaux comme référence. Résultats : 1749 alertes sur 1783 (98%) ont été classées correctement. 58 des 60 patients avaient toutes leurs alertes classées à l’identique par le système testé et par les évaluateurs-médecins. Une approche basée ontologie est à même de permettre un raisonnement automatique sur des données issues de dispositifs médicaux connectés, en les contextualisant en fonction des données médicales individuelles du patient. / Introduction :Remote monitoring of cardiac implantable electronic devices (CIED) such as pacemakers and defibrillators is the new follow-up standard. However, the numerous alerts generated in remote monitoring causes a burden for physicians. Morever, many alerts are notified despite the knowledge of patient condition and could be refined. This work proposes an automatic tool for classifying atrial fibrillation alert, based on an ontological knowledge model in OWL2. In particular, CHA2DS2VASc thrombo-embolic risk score and patient anticogulation status are accounted in order to determine alert importance. Materials and methods :An application ontology was designed in OWL2, in order to represent the concepts needed for processing alerts. This ontology was used to infer the importance of 1783 AF alerts among 60 CIED recipients, using a 4-grade scale. Automatic classification was compared to that of 2 medical experts.Results :1749 of 1783 alerts (98%) were correctly classified. 58 of 60 patients had every alerts classified with the same importance by the prototype and the human experts. An ontology-driven automatic reasoning tool is able to classify remote monitoring alerts, by using individual medical context. This technology could be important for managing data generated by connected medical devices.

L’enregistrement et la stimulation in vivo de l’activité neuronale peuvent aussi bien servir pour la recherche médicale que pour les interfaces cerveau-machine. Les dispositifs à base d’électronique organique sont de prometteurs candidats pour ce faire, grâce à leur flexibilité et leur biocompatibilité. Le contrôle local de l’activité neuronale est la clé de nombreuses stratégies thérapeutiques visant à traiter les troubles neurologiques. Une solution idéale serait donc de fabriquer un dispositif capable de détecter l’activité neuronale et, en réponse, d’injecter des molécules endogènes. L’un des objectifs de cette thèse est de s’attaquer à cette problématique à l’aide d’un dispositif permettant à la fois de stimuler les cellules, et de mesurer l’activité neuronale, au même endroit, à l’échelle cellulaire. Nous présentons un dispositif organique capable de délivrer précisément des neurotransmetteurs in vitro et in vivo. En convertissant un signal électrique en la délivrance de neurotransmetteurs, le dispositif mime le fonctionnement d’une synapse. Le neurotransmetteur inhibiteur, l’acide γ- aminobutyrique (GABA), est relargué au niveau des électrodes d’enregistrement par l’activation d’une pompe ionique électronique. L’injection du GABA engendre l’arrêt de l’activité épileptique qui a été enregistré au niveau des électrodes. Des dispositifs multifonctionnels ouvrent de nombreuses possibilités, incluant des dispositifs thérapeutiques avec des boucles de retour, avec lesquels l’enregistrement local de signaux régule la délivrance d’agents thérapeutiques. De plus, nous avons également réalisé pendant cette thèse l’intégration de transistors organiques sur un film organique ultra fin, pour mesurer les signaux électrophysiologiques in vivo à la surface d’un cerveau de rat. Le dispositif, implanté de façon épidurale, montre des résultats surpassant certains dispositifs subduraux de taille similaire, permettant ainsi une approche moins invasive et efficace pour mesurer l’activité neuronale. / Recordings and stimulation of in vivo neural activity are necessary for diagnostic purposes and for brain-machine interfaces. Organic electronic devices constitute a promising candidate due to their mechanical flexibility and biocompatibility. Local control of neuronal activity is central to many therapeutic strategies aiming to treat neurological disorders. Arguably, the best solution would make use of endogenous highly localized and specialized regulatory mechanisms of neuronal activity, and an ideal therapeutic technology should sense activity and deliver endogenous molecules simultaneously to achieve the most efficient feedback regulation. Thus, there is a need for novel devices to specifically interface nerve cells. Here, we demonstrate an organic electronic device capable of precisely delivering neurotransmit- ters in vitro and in vivo. In converting electronic addressing into delivery of neurotransmit- ters, the device mimics the nerve synapse. The inhibitory neurotransmitter, -aminobutyric acid (GABA), was actively delivered and stopped epileptiform activity, recorded simultaneously and colocally. These multifunctional devices create a range of opportunities, including implantable therapeutic devices with automated feedback, where locally recorded signals regulate local release of specific therapeutic agents. In addition, we demonstrate the engineering of an organic electrochemical transistor embedded in an ultrathin organic film designed to record electrophysiological signals on the surface of the brain. The device was applied in vivo and epidurally implanted could reach capabilities beyond similar sized electrodes allowing minimally invasive monitoring of brain activity.

L’assistance ventriculaire constitue une voie thérapeutique prometteuse de l’insuffisance cardiaque terminale. En dépit des progrès, notamment dans le développement des assistances de type shunt ventriculo-aortique, les écueils relatifs à l’encombrement, à l’alimentation et/ou aux interactions avec le sang de ces dispositifs limitent leur application clinique. Récemment, le concept de Compression Cardiaque Directe (DCC) apparaît comme une piste prometteuse en palliant les difficultés sus-citées. Dans ce travail de thèse, nous avons mis l’accent sur la conception et le test de faisabilité d’une solution de Compression Cardiaque Directe de type mécanique et entièrement implantable appelée l’Exosquelette Cardiaque. Notre travail expérimental a porté, dans un premier temps, sur la conception assistée par ordinateur et sur la modélisation numérique permettant ainsi d’optimiser et de prédire (i) les interactions tissus myocardiques/dispositifs et (ii) les pressions ventriculaires générées. Ensuite, un prototype fonctionnel a été réalisé par fabrication additive (titane, polymères) en s’appuyant sur les données issues de la modélisation et en respectant les contraintes énergétiques, mécaniques et architecturales anatomiques. Enfin, nous avons conduit une phase d’évaluation du potentiel de ce dispositif original sur un modèle de cœur ex vivo. Nous avons pu concevoir et valider un modèle numérique fondé sur le principe des éléments finis. Ce modèle à la fois simple et robuste, a permis de simuler (i) l’impact des points de fixation du dispositif sur le tissu cardiaque, (ii) l’efficacité de la compression externe sur la genèse des pressions intraventriculaires et (iii) l’influence de la compression mécanique externe sur le tissu cardiaque. Le prototype issu de ce travail de thèse a pu produire des résultats prometteurs concernant (i) la restauration physiologique de la pression intraventriculaire, (ii) la consommation énergétique suffisamment basse et (iii) le design compatible avec les contraintes anatomiques thoracique. L’ensemble de ces résultats esquissent la possibilité d’une implantation totale de l’Exosquelette Cardiaque chez le patient / Ventricular assistance is a promising therapeutic pathway for terminal chronic heart failure. Notwithstanding the progress made for the development of aorto-ventricular shunt pump among other things, the difficulties relatives to footprint, power supply and/or blood-device interactions are somehow limiting their clinical applications. Recently, direct cardiac compression (DCC) was suggested as a promising lead to overcome the difficulties mentioned above. In this work, we focused on the design and the feasibility of an implantable and mechanical Direct Cardiac Compression device called: The Cardiac Exosqueleton. Our experimental work used Computer Assisted Design (CAD) and numerical modeling to optimize and predict (i) tissue-device interactions and (ii) pressure generation inside ventricular cavities. Then, a functional prototype was realized by additive manufacturing (titanium, polymer) with the help of modeling data and with respect to the anatomical, mechanical and energetical limitations. Finally, we conducted an evaluation of the ability of our device on both in vitro setup and ex vivo heart. We were able to conceive and validate a numerical model based on finite element techniques. This simple yet robust model allowed us to study (i) the impact of suture fixation of a device at the apex of the heart, (ii) the influence of the direct cardiac compression on intracardiac pressures and (iii) overall and local tissue stress in the myocardium. Our prototype showed promising results concerning (i) the restoration of physiological intraventricular pressures, (ii) a low energy consumption and (iii) a shape that is compatible with the thoracic anatomical constraints. All of these results allow us to envision a total implantation of the cardiac exoskeleton into the patient