Les couplages de Passerini et de Ugi, réactions multicomposants impliquant des isonitriles, ont suscité un grand intérêt ces dernières années. En effet elles permettent d'obtenir en une étape, avec de bons rendements globaux, des produits complexes et diversifiés. Tout d'abord, une nouvelle méthode de synthèse d'indolizines a été développée à partir d'un couplage entre réaction d'Ugi et cycloaddition [3+2] de sel de pyridinium. Cette étape-clé s'insère dans une cascade Sonogashira/cycloaddition/oxydation qui permet d'accéder de manière rapide à des systèmes hétérocycliques d'une grande complexité structurale, présents dans de nombreux alcaloïdes. Récemment le couplage Ugi-Smiles, équivalent du couplage de Ugi, impliquant un phénol pauvre en électrons comme composé acide, a été développé au laboratoire. Dans ce travail, nous avons étudié la possibilité d'introduire ces composés dans un couplage de Passerini. L'o-nitrophénol ainsi que des phénols hétérocycliques ont été couplés, donnant accès à une grande diversité d'aryloxyamides. Le mécanisme implique un réarrangement de Smiles final – transfert d'aryle d'un atome d'oxygène vers un autre. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'introduction de composés soufrés dans le couplage Ugi-Smiles, permettant l'obtention en une étape de thioamides fonctionnalisés. Des produits de couplage avant réarrangement de Smiles ont pu être obtenus à différentes occasions, donnant ainsi un nouvel éclairage au mécanisme de cette réaction. En outre, des hétérocycles soufrés très divers ont été couplés avec succès donnant accès à des composés originaux.

Nous avons développé la synthèse d'hétérocycles indoliziniques fonctionnalisés par un cation pyridinium et étudié leur interaction avec L'ADN. L'étape-clé pour accéder aux indolizines est la cycloaddition [3+2]-dipolaire des ylures dérivés des sels quaternaires de la 4,4'-bipyridine avec des dipolarophiles. La synthèse a été effectuée par la voie classique (chauffage en solvant) et par irradiation avec des micro-ondes (“chimie verte”). Nous avons étudié les propriétés acido-basiques des sels diquaternaires et leur activité biologique sur une série de microorganismes. Par ailleurs les propriétés électriques et optiques ainsi que la photoluminescence des indolizines se sont révélées prometteuses pour des applications comme les traceurs biomédicaux. L'interaction des indolizines avec l'ADN a aussi été étudiée. Finalement, nous avons évalué les propriétés antioxydantes des indolizines, qui ont montré une activité inhibitrice de la peroxydation des huiles végétales in vitro.

Se ha llevado a cabo la síntesis multicomponente de una serie de 1-aminoindolizinas y pirrolo[1,2-a]quinolonas de manera efectiva a partir de derivados de 2-piridincarbaldehído, aminas secundarias y alquinos terminales utilizando CuNPs/C como catalizador en diclorometano a 70 ºC. La metodología se ha aplicado a una variedad de aminas y alquinos, los últimos incluyendo arilacetilenos así como alquilacetilenos, con rendimientos de moderados a altos. Dicho catalizador ha demostrado ser superior a una serie de catalizadores de cobre comerciales. Finalmente, se ha propuesto un mecanismo de reacción basado en la probada participación de aminas propargílicas como intermedios de reacción. Se han sintetizado indolizidinas a través de la hidrogenación catalítica heterogénea de indolizinas usando PtO2 como catalizador en ácido acético como disolvente y a una presión de 3,7 atm. Las indolizidinas se han obtenido con una elevada diastereoselectividad, incluso en el caso de poseer cuatro estereocentros. Se ha demostrado experimentalmente que la hidrogenación de la indolizina se produce a través del intermedio pirrólico 5,6,7,8-tetrahidroindolizina. Además, estas indolizidinas se han podido mono- o di-desbencilar usando un catalizador diferente. Se ha sintetizado una nueva familia de compuestos orgánicos por reacción de las indolizinas en medio ácido. Estos productos son tintes de indolizina de color violeta-rojizos que tienen una estructura D-A-π-A bien definida. La estructura de los tintes de indolizina se ha establecido mediante análisis de rayos X en estado sólido, pero se pueden distinguir dos rotámeros en disolución. Se ha propuesto un mecanismo de reacción en el que la propia indolizina actúa como nucleófilo y electrófilo; en éste, una molécula sufre hidrólisis en medio ácido y la adición Michael de la segunda molécula de indolizina. Un estudio de las características ópticas de estos tintes ha revelado un cambio de color dependiente del tamaño de partícula, un alto poder de coloración y un carácter solvatocrómico (es decir, que el color de la disolución del compuesto depende de la polaridad del disolvente usado), también en materiales plásticos. Finalmente, se ha estudiado la reactividad de las indolizinas con nitrosocompuestos, obteniendo dos productos diferentes según el sustituyente en la posición tres de éstas. En el caso de poseer un sustituyente aromático se obtienen β-enaminonas. Se ha realizado un estudio del alcance de esta metodología cambiando los sustituyentes 1, 3 y 6 de las indolizinas y usando compuestos nitrosoaromáticos con distintos sustituyentes en orto y para, obteniendo las correspondientes β-enaminonas con rendimientos aislados de moderados a buenos. El uso de esta metodología ha demostrado ser el más apropiado para obtener ese tipo de regioisómero, comparado con las metodologías clásicas de condensación de compuestos 1,3-dicarbonilos con aminas que dan el regioisómero opuesto. Para sustituyentes alifáticos, se han obtenido pirroles tetrasustituidos con rendimientos de moderados a buenos, variando los cuatro sustituyentes en la estructura de pirrol. Se han llevado a cabo varios experimentos para elucidar el mecanismo de reacción. Se ha demostrado que proceden vía iónica, no radicalaria. La presencia de agua es beneficiosa para la obtención de β-enaminonas, en cambio, una atmósfera de oxígeno o de argón no lo son. Con todo ello, se ha propuesto un mecanismo para la obtención de éstas en el que participa una estructura de isooxazol como intermedio. En el caso de los pirroles, se ha demostrado que hay una migración de la dibencilamina en la estructura. Tras varios experimentos, enfocados en la obtención de un posible intermedio de reacción, se ha propuesto la secuencia del mecanismo para la obtención de pirroles. En primer lugar, se ha propuesto el ataque nucleófilo al nitrosocompuesto, abriendo la estructura y perdiendo dibencilamina, formando así una cetona α,β-insaturada, seguido del ataque de la dibencialamina y posterior ciclación para la obtención del pirrol.

Dans ce mémoire, deux principaux sujets seront présentés. Nos efforts se sont d’abord tournés vers la synthèse du cylindrocyclophane F, un [7,7]-paracyclophane naturel, puis vers l’élaboration d’une nouvelle classe d’hétérocycles fluorescents. Premièrement, la cyclopropanation, une des étapes clés de la synthèse du cylindrocyclophane F, ainsi qu’une nouvelle voie de synthèse passant par une réaction de cyclopropénation ont été revisitées. La possibilité d’employer une méthode de macrocyclisation, incluant une réaction de couplage de Suzuki sur deux centres sp3, a ensuite été étudiée sur un substrat modèle. Deuxièmement, la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines à partir de N-[(6-bromo-2-pyridinyl)méthyl]benzamides a été développée. Dans un premier temps, le tandem cyclodéshydratation/aromatisation effectué en présence de 2-méthoxypyridine a été optimisé afin d’obtenir la 5-bromo-3-phénylimidazo[1,5-a]pyridine. Puis, une arylation intramoléculaire en présence d’une quantité catalytique d’un complexe de palladium a permis d’obtenir l’hétérocycle fusionné désiré. Les propriétés photochimiques de cette nouvelle classe d’hétérocycles seront aussi présentées. / In this thesis, two main points will be introduced. First, we focused our efforts on a synthetic approach towards cylindrocyclophane F, a natural [7,7]-paracyclophane. Then, the synthesis of a new fluorescent class of molecule will be disclosed. First, an asymmetric cyclopropanation, one of the key steps of the synthesis of cylindrocyclophane F, will be revisited. Furthermore, a new route, including a cyclopropenation reaction, was explored. Then, the possibility of using a Suzuki coupling reaction on two sp3 centres for macrocyclisation has been studied on a model substrate. In a separate study, the synthesis of benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines from N-[(6-bromo-2-pyridinyl)methyl]benzamides will be disclosed. A mild cyclodehydratation-aromatisation was performed in the presence of 2-methoxypyridne in order to obtain 5-bromo-3-phenylimidazo[1,5-a]pyridine. This sequence was followed by an intramolecular direct arylation to form the desired compound. The photophysical properties of this new heterocycle class were measured.

Nos últimos anos, houve um aumento considerável dos estudos envolvendo o núcleo indolizínico, um entre os milhares de heterociclos existentes, sendo 2012 o ano de maior destaque, com 102 publicações. Esse crescente interesse é atribuído principalmente à busca por novos substratos funcionalizados que apresentem características medicinais e biológicas. Todavia, as indolizinas ainda são pouco exploradas se comparadas a outros núcleos heterocíclicos, principalmente no que diz respeito a sua funcionalização por emprego de reagentes organometálicos. Desta forma, o objeto deste trabalho foi o estudo da reatividade de diversas indolizinas perante diferentes organometálicos, por meio de reações de metalação dirigida, troca iodo-magnésio e acoplamento cruzado de Negishi com o intuito de construir indolizinas polifuncionalizadas. Assim sendo, inicialmente foi estudada a reatividade de bases organometálicas diante de algumas indolizinas e as reações de seus intermediários organometálicos com uma variedade de eletrófilos. Para tanto, as indolizinas foram divididas por posicionamento das funcionalizações, ou seja, indolizinas funcionalizadas na posição 1 do anel (-CO2Et, -CO2tBu e CN), indolizinas funcionalizadas na posição 2 do anel (-CO2Et, CN) e indolizinas funcionalizadas nas posições 1 e 3 do anel. Na sequência, foram estudadas as reações de troca iodo-magnésio diante das indolizinas funcionalizadas nas posições 1 e 3 e, por último, as reações de metalação dirigida com os substratos 2-arilindolizínicos seguidas por reações de acoplamento cruzado de Negishi. As moléculas sintetizadas nesta última etapa, por terem apresentado fortes propriedades fluorescentes, foram submetidas a um estudo minucioso sobre essas características. Essas estratégias sintéticas desenvolvidas no presente trabalho foram altamente eficientes, permitindo o preparo de uma série de compostos com grande diversidade estrutural, sendo sintetizadas 64 indolizinas polifuncionalizadas inéditas e 11 indolizinas polifuncionalizadas já descritas na literatura por meio de outras metodologias, com rendimentos variando de 15% a 87%. / In recent years, there has been a considerable increase in studies involving the indolizinic core, one of thousands of existing heterocycles, with 2012 being the most outstanding year, with 102 publications. This growing interest is mainly attributed to the search for new functionalized substrates that have medicinal and biological characteristics. However, indolizines are unexplored when compared to other heterocycles, particularly regarding their functionalization with the use of organometallic reagents. Thus, the object of this work was the reactivity study of several indolizines with different organometallics by means of directed metalation reactions, iodine-magnesium exchange and Negishi cross-coupling, in order to build functionalized poly-indolizines. Therefore, initially, it was investigated the reactivity of organometallic bases upon some indolizines and the reactions of their organometallic intermediates with a variety of electrophiles. To achieve this, indolizines were divided according to their function position, i.e. indolizines functionalized at position 1 of the ring (-CO2Et, CN and -CO2tBu), indolizines functionalized at position 2 of the ring (-CO2Et, CN) and functionalized at positions 1 and 3 of the ring. Furthermore, the iodine-magnesium exchange reactions of indolizines functionalized at positions 1 and 3 were studied and, finally, directed metalation reactions with 2-aryl indolizinic substrates followed by Negishi cross-coupling reactions were performed. The ultimate products of such reactions showed strong fluorescent properties and, for this reason, were subject of detailed studies on these characteristics. The synthetic strategies developed in this research were highly efficient, enabling the preparation of a large number of compounds with structural diversity, having been synthesized 64 novel poly-functionalized indolizines and 11 known poly-functionalized indolizines, with yields ranging from 15% to 87%.