OBJETIVOS: 1) Evaluar estado nutricional, situación metabólica, incidencia y severidad de malabsorción de individuos con infección por VIH/SIDA en diferentes estadios, y en comparación con un Grupo control; 2) Determinar la influencia de la malabsorción sobre el estado nutricional y gasto energético en reposo (GER) en dichos individuos, y la contribución del GER y malabsorción a la pérdida de peso.MÉTODOS: Se estudiaron 50 individuos con infección por VIH/SIDA, clasificados en: Grupo 1 (n = 17), VIH-positivos asintomáticos; Grupo 2 (n = 16), SIDA sin infección oportunista; Grupo 3 (n = 17), SIDA con infección oportunista. Se estableció un Grupo control (n = 19) de voluntarios sanos. Se determinaron: Medidas antropométricas; Composición corporal (impedancia bioeléctrica tetrapolar); GER (calorimetría indirecta en circuito abierto); Malabsorción (prueba del aliento con trioleína marcada y de la D-xilosa); Concentraciones plasmáticas de vitamina A, E, cobre y cinc, y parámetros inflamatorios. RESULTADOS: El 86% (n = 43) de los pacientes presentaron pérdida de peso, en general leve-moderada. La pérdida fue más prevalente y severa en presencia de infección oportunista, aunque se observó en el 76% de VIH-positivos asintomáticos. Respecto al Grupo control, los tres grupos de pacientes mostraron reducciones significativas de masa libre de grasa (MLG) y valores inferiores de masa grasa (p < 0,05 Grupo 1; NS Grupo 2; p < 0,001 Grupo 3).Las concentraciones de vitamina A y E presentaron valores inferiores al rango de referencia en el 28% y 12% de los pacientes respectivamente, pero no en el Grupo control. La prevalencia del déficit de vitamina A aumentó con la severidad de la enfermedad. Respecto al Grupo control, en pacientes, el déficit de Zn fue más prevalente (34% frente 11%; p < 0,05) y el de Cu menos prevalente (10% frente 21%; NS). En el conjunto de pacientes la vitamina A se correlacionó con la proteína C reactiva (r = -0,31; p < 0,05). Respecto al Grupo control, el GER medido por calorimetría indirecta fue inferior en los tres grupos de pacientes, con valores significativamente descendidos en individuos SIDA con infección oportunista (5861,6 &#61617; 932,1 frente 6802,1 &#61617; 862,7 kJ/d; p < 0,01), mientras el GER ajustado por la MLG fue no significativamente superior en los tres grupos. GER medido y ajustado fueron inferiores en el Grupo 3, sin diferencias significativas entre grupos. Se demostró malabsorción (alteración de una/ambas pruebas de absorción) en 34 (68%) individuos con infección por VIH/SIDA: 9 (53%) Grupo 1, 11 (69%) Grupo 2, 14 (82%) Grupo 3. En presencia de malabsorción, el GER medido fue significativamente inferior (6006,3 &#61617; 846,5 frente 6443,4 &#61617; 985,5 kJ/d pacientes sin malabsorción; 6802,1 &#61617; 862,7 kJ/día Grupo control; p < 0,05). El GER ajustado fue inferior al de individuos sin malabsorción y superior al del Grupo control, sin diferencias significativas. Los parámetros de absorción se correlacionaron significativamente con la pérdida de peso. CONCLUSIONES: Los individuos con infección por VIH/SIDA muestran una afectación del estado nutricional, más severa en estadios avanzados, especialmente en presencia de infección oportunista. Los déficit de micronutrientes son prevalentes, incluso en estadios iniciales de la enfermedad. Las concentraciones plasmáticas de algunos micronutrientes se relacionan con la respuesta inflamatoria, respondiendo más a la situación de inflamación que al estado nutricional. La malabsorción es un hecho frecuente en la infección por VIH/SIDA, relacionada con la pérdida de peso. La presencia de malabsorción condiciona mayor alteración del estado nutricional y ejerce un efecto modulador sobre el GER, explicando el menor grado de hipermetabolismo observado, especialmente en presencia de infección oportunista. El hipermetabolismo no es un fenómeno constante en la infección por VIH/SIDA, ya que en presencia de malabsorción, nuestros pacientes mostraron una adecuada respuesta metabólica. / OBJETIVES: 1) To determine nutritional status, metabolic status, incidence and severity of malabsorption at different stages of HIV infection, and compared with a control group; 2) To asses the influence of malabsorption on nutritional status and resting energy expenditure (REE) in these patients, as well as, the contribution to weight loss of REE and malabsoprtion.METHODS: Fifty HIV patients were classified into three groups: Group 1 (n = 17), HIV-positive asymptomatic; Group 2 (n = 16), AIDS without opportunistic infection; Group 3 (n = 17), AIDS with active infection. Clinically-healthy subjects (n = 19) were used as controls. Parameters measured were: Anthropometry; Body composition (tetrapolar bioelectrical impedance); REE (open-circuit indirect calorimetry); Malabsorption (triolein breath and D-xylose absorption tests); Serum concentrations of vitamina A, E, copper and zinc, and inflammatory parameters.RESULTS: A total of 86% (n = 43) of the HIV-patients had weight loss, in general of slight-moderate range. The incidence and severity of weight loss was higher in presence of opportunistic infection, although a total of 76% HIV-positive asymptomatic subjects had weight loss. Fat-free-mass (FFM) was significantly lower, and the fat mass was lower (p < 0.05 Group 1; NS Group 2; p < 0.001 Group 3) in the three patients group than in controls.Serum vitamin A and E levels were below the reference range in 28% and 12% patients respectively, but not in controls subjects. The prevalence of vitamin A deficiency increased with the severity of the disease. Fewer patients than controls had values below the reference range regarding serum copper (10% versus 21%; NS), but not regarding serum cinc (34% versus 11%; p < 0.05). Serum concentrations of vitamin A were significantly correlated with reactive protein C (r = -0.31; p < 0.05).The values of REE measured by indirect calorimetry were lower in the three patient groups compared with the control group, with a statistically significant difference between AIDS patients with active infection and controls (5861.6 &#61617; 932.1 versus 6802.1 &#61617; 862.7 kJ/d; p < 0.01). The values of REE adjusted for FFM were slightly higher in the three patients group than in the control group but the differences were not statistically significant. Both the measured REE and the adjusted were lower, although not significantly so, in the Group 3 patients compared with the other groups of patients. Malabsorption (defined as abnormality of xylose and/or fat absorption test) was found in 34 (68%) of patients: 9 (53%) Group 1; 11 (69%) Group 2; 14 (82%) Group 3. REE measured was significantly lower in malabsorptive patients than in non-malabsorptive patients and controls (6006.3 &#61617; 846.5 versus 6443.4 &#61617; 985.5 versus 6802.1 &#61617; 862.7 kJ/d, respectively; p < 0.05). REE adjusted was lower in malabsorptive than in non-malabsorptive patients and slightly higher than in controls, although the differences were not statistically significant. A significant relationship was observed between malabsorption parameters and weight loss.CONCLUSIONS: HIV-infected patients show a alteration of nutritional status, more severe in advanced stages, and especially in presence of opportunistic infection. Micronutrient deficiencies are prevalent in HV-infected patients, including asymptomatic patients. Some micronutrients were significantly correlated with inflammatory parameters, suggesting that their serum concentrations have more to do with the inflammatory response than with the nutritional status. Malabsorption is a frequent feature in HIV-infection and is related to the HIV-related weight loss. The presence of malabsorption results in a more severe alteration of the nutritional status and decrease of the REE, and so could explain the lower grade of hypermetabolism observed, especially in patients with opportunistic infections. Hypermetabolism is not a constant phenomenon in HIV infection since, in the presence of malabsorption, our patients show an appropiate metabolic response.

Objetivos: 1.- Determinar la variabilidad interindividual de la concentración valle en plasma de los fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) y de los inhibidores de la proteasa (IP) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como la proporción de pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral con concentraciones valle de los fármacos por debajo de la concentración mínima eficaz en la practica clínica habitual. 2.- Evaluar la influencia de la co-infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y el grado de fibrosis hepática asociado a la misma en la exposición a lopinavir y ritonavir en un grupo de pacientes infectados por el VIH sin evidencia de insuficiencia hepática. 3.- Desarrollar y validar un modelo farmacocinético poblacional simultáneo para lopinavir y ritonavir incluyendo las características individuales que explican parte de la variabilidad cinética de los fármacos observada en la práctica clínica así como la interacción entre lopinavir y ritonavir.Métodos: Para alcanzar el primer objetivo de realizó un estudio transversal en el que se determinó la concentración valle de los ITINAN e IP en todos los pacientes que acudieron a a unidad de VIH del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol durante un periodo de dos semanas. Para alcanzar el segundo y tercer objetivos se realizó un estudio en el que se determinó la concentración de lopinavir y ritonavir en plasma en un grupo de pacientes en tratamiento estable con lopinavir/ritonavir, inmediatamente antes y durante las 12 siguientes a la administración de una dosis de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg. Para lograr el segundo objetivo se realizó un análisis farmacocinético no compartimental mediante el programa informático WinNonlin (Versión 2.0; Pharsight, Mountain View, CA). El modelo farmacocinético poblacional simultáneo para ritonavir y lopinavir se desarrolló mediante el programa informático NONMEM.Resultados: La variabilidad interindividual de la concentración valle de los ITINAN e IP se estimó en aproximadamente el 50% (coeficiente de variación), y un 12% de los pacientes infectados por el VIH presentaban concentraciones valle de ITINAN o IP en plasma inferiores a la concentración mínima eficaz. Utilizando un análisis de datos no compartimental, los pacientes co-infectados por el VHC que tenían fibrosis hepática avanzada (F3-F4) mostraron un aumento significativo del volumen de distribución aparente de lopinavir así como una reducción del 50% en el aclaramiento y una mayor exposición a ritonavir que los pacientes no co-infectados o que los co-infectados sin fibrosis hepática avanzada. El mejor modelo farmacocinético poblacional que mejor describió la evolución temporal de las concentraciones de lopinavir y ritonavir fue un modelo monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. El análisis poblacional confirmó a reducción del aclaramiento de ritonavir en los pacientes co-infectados por el VHC en presencia de grados avanzados de fibrosis hepática. Además, el aclaramiento y el volumen de distribución aparentes de lopinavir se relacionaron de forma inversa con la concentración plasmática de alfa-1 glicoproteína ácida. Aunque la inhibición del aclaramiento de lopinavir por parte de ritonavir se describió en función del área bajo a curva de concentración-tiempo y de la concentración de ritonavir en cada punto de tiempo, la segunda estrategia proporcionó una mejor descripción de los datos observados. Utilizando un modelo de efecto máximo, se estimó que ritonavir podía ser capaz de inhibir por completo el aclaramiento de lopinavir (Imax 1), y la concentración de ritonavir necesaria para inhibir el aclaramiento de lopinavir fue de 0.36 mg/L. El modelo final fue posteriormente validado mediante simulaciones y en un grupo de pacientes no empleado para el desarrollo del modelo, sin objetivarse desviaciones sistemáticas y con una precisión adecuada. / Objectives: 1.- To assess interindividual variability in trough concentrations in plasma of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) among HIV-infected adults as well as the proportion of patients with drug concentrations below the proposed minimum effective concentration in an outpatient routine clinical practice setting. 2.- To assess the influence of hepatitis C virus (HCV) co-infection and the extent of liver fibrosis on lopinavir and ritonavir pharmacokinetics in HIV-infected subjects without evident liver function impairment. 3.- To develop and validate a simultaneous population pharmacokinetic model for lopinavir and ritonavir in a population of HIV-infected adults. The model sought was to incorporate patient characteristics influencing variability in drug concentration and the interaction between the lopinavir and ritonavirMethods: To achieve the first objective, a cross-sectional study was performed. Trough concentration of NNRTI and PI in plasma was determined in patients who consecutively attended the HIV Unit of the Hospital Universitari Germans Trias i Pujol during a two weeks period for routine outpatient blood tests and who were receiving antiretroviral therapy which included NNRTI or PI. To achieve the second and third objectives, lopinavir and ritonavir concentrations in plasma were determined in a group of patients on stable therapy with lopinavir/ritonavir immediately before and during 12 hours following the administration of a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dose. To reach the second objective, a pharmacokinetic analysis was performed using a non-compartmental approach by means of Winnonlin (Version 2.0; Pharsight, Mountain View, CA). Population analysis was performed using non-linear effects modeling (NONMEM, version V)Results: Interindividual variability in NNRTI and PI plasma concentrations was approximately 50% (coefficient of variation), and12% of the patients showed drug concentrations below the minimum effective concentration. Using a non-compartmental pharmacokinetic analysis, HCV co-infected patients who had advanced liver fibrosis (F3-F4) showed a significant increase in lopinavir apparent volume of distribution as well as a reduction of 50% in ritonavir clearance and an increase in ritonavir exposure compared with not co-infected patients or with co-infected patients without advanced liver fibrosis. The best population pharmacokinetic model which described the time course of lopinavir and ritonavir concentrations was a monocompartmental model with first order absorption and elimination. The population analysis confirmed the reduction in ritonavir clearance in HCV co-infected patients with advanced liver fibrosis. In addition, lopinavir clearance and volume of distribution were inversely correlated to concentration of &#945;1-acid glycoprotein in plasma. Although, the inhibition of lopinavir clearance by ritonavir was assumed to be dependent on ritonavir area under the time-concentration curve or on ritonavir concentration at each time point, the second strategy resulted in a better description of the observed data. Using a maximum effect equation, it was estimated that lopinavir metabolism could be completely inhibited at high ritonavir concentrations (Imax 1), and the estimated ritonavir concentration necessary for producing half-inhibition of lopinavir CL/F was 0.36 mg/L. The population pharmacokinetic model was validated by means of simulations in a set of patients not included during the model-building step, showing absence of evident bias and good precision.