Made available in DSpace on 2014-06-12T16:01:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7177_1.pdf: 1928980 bytes, checksum: 7200aed58639d2418b3492895d4e9061 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / Nos últimos anos, um grande volume de dados de várias espécies vem sendo obtido através de novas técnicas criadas e aperfeiçoadas pela biologia. Entre elas, tecnologias para medir as diferenças das expressões dos genes, através de concentrações de mRNA (microarray), estão se tornando extremamente populares e seus custos estão diminuindo. A inferência de redes regulatórias de genes a partir de dados de expressão gênica para estudar o metabolismo dos organismos é um processo importante e faz surgir o desafio de conectar os genes e seus produtos em vias metabólicas, circuitos e redes funcionais. O conhecimento sobre redes regulatórias de genes pode fornecer informações valiosas para tratamento de doenças, identificação de quais genes controlam e regulam eventos celulares e descoberta de vias metabólicas mais complexas. Uma rede regulatória de genes é um modelo que representa as regulações entre genes usando um grafo direcionado, no qual os nós indicam os genes e uma aresta (Gene 1, Gene 2) indica que o Gene 1 regula o Gene 2 (através de ativação ou repressão). Vários métodos foram propostos no decorrer dos anos para inferir uma rede regulatória de genes a partir de dados de microarray de DNA usando modelos matemáticos, tais como equações diferenciais, redes Booleanas e redes Bayesianas. Este trabalho apresenta o estudo do modelo de Rede Bayesiana e a implementação de dois programas, um usando o modelo de Rede Bayesiana e o outro usando o modelo Rede Bayesiana dinâmica, ambos com regressão não-paramétrica para inferir redes regulatórias de genes a partir de dados de expressão gênica de microarray de DNA. O critério usado para escolher as melhores redes foi o Bayesian Information Criterion (BIC), que é mais simples do que outros critérios existentes, mas ainda assim, é uma abordagem eficiente. Os resultados do trabalho foram comparados com os de trabalhos anteriores usando dois conjuntos de dados: dados artificiais para inferir uma rede regulatória artificial de genes; e dados reais de microarray do ciclo celular da levedura Saccharomyces cerevisiae para inferir o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Os experimentos com os dados artificiais apresentaram bons resultados quando comparados com modelos anteriores, principalmente quando informações a priori foram adicionadas. Os experimentos com dados biológicos foram mais surpreendentes, pois a quantidade de amostras existentes era pequena e, mesmo assim, os resultados obtidos foram tão bons quanto os resultados dos modelos anteriormente propostos. A inferência de redes de genes a partir de dados de microarray usando modelos matemáticos é um problema recente e difícil. Este trabalho apresenta um modelo relativamente simples com resultados promissores, podendo ser estendido em trabalhos futuros

A representação do Sistema de Regulação Gênica por meio de uma Rede de Regulação Gênica (GRN) pode facilitar a compreensão dos processos biológicos no nível molecular, auxiliando no entendimento do comportamento dos genes, a descoberta da causa de doenças e o desenvolvimento de novas drogas. Através das GRNs pode-se avaliar quais genes estão ativos e quais são suas influências no sistema. Nos últimos anos, vários métodos computacionais foram desenvolvidos para realizar a inferência de redes a partir de dados de expressão gênica. Esta pesquisa apresenta uma análise comparativa de métodos de inferência de GRNs, realizando uma revisão do modelo experimental descrito na literatura atual aplicados a conjuntos de dados contendo poucas amostras. Apresenta também o uso comitês de especialistas (ensemble) para agregar o resultado dos métodos a fim de melhorar a qualidade da inferência. Como resultado obteve-se que o uso de poucas amostras de dados (abaixo de 50) não fornecem resultados interessantes para a inferência de redes. Demonstrou-se também que o uso de comitês de especialistas melhoram os resultados de inferência. Os resultados desta pesquisa podem auxiliar em pesquisas futuras baseadas em GRNs. / The representation of the gene regulation system by means of a Gene Regulatory Network (GRN) can help the understanding of biological processes at the molecular level, elucidating the behavior of genes and leading to the discovery of disease causes and the development of new drugs. GRNs allow to evaluate which genes are active and how they influence the system. In recent years, many computational methods have been developed for networks inference from gene expression data. This study presents a comparative analysis of GRN inference methods, reviewing the experimental modeling present in the state-of-art scientific publications applied to datasets with small data samples. The use of ensembles was proposed to improve the quality of the network inference. As results, we show that the use of small data samples (less than 50 samples) do not show a good result in the network inference problem. We also show that the use of ensemble improve the network inference.

As reações químicas que resultam da expressão de genes são complexas e ainda não são total- mente compreendidas. Sabe-se que os genes enviam, recebem, e processam informações formando uma complexa rede de comunicação, mas a arquitetura e dinâmica destas redes não são totalmente conhecidas. Dessa forma, um problema importante é determinar como os genes se relacionam dentro da célula. Esse processo de determinar o relacionamento entre os genes é conhecido como inferência de redes gênicas. Uma das formas para representar o relacionamento entre os genes é usar modelos matemáticos e computacionais de Redes Gênicas. Em especial, um dos modelos de grande interesse é o de Redes Booleanas (BN - do inglês Boolean Networks), no qual os genes podem assumir dois estados, ativo ou inativo, se estão, respectivamente, expressos ou não. Estes estados podem variar ao longo do tempo, dependendo de como os genes se relacionam. Nosso interesse está em estudar um caso particular deste modelo, conhecido como Redes Booleanas Limiarizadas, onde apenas uma classe de funções booleanas é utilizada para construir as BNs. Para inferir as Redes Booleanas Limiarizadas, usamos um algoritmo constituído de dois passos. Primeiro, usamos o arcabouço do Problema de Satisfação de Restrições (CSP - do inglês Constraint Satisfaction Problem) para inferir conjuntos de soluções consistentes com uma dada série temporal de um conjunto de genes. Em seguida analisamos o comportamento dinâmico das soluções encon- tradas , filtrando conjuntos de soluções de maior interesse para testes práticos em laboratório. Usando o arcabouço do CSP, construímos um solver, usando a biblioteca Gecode,1 para inferência de redes consistentes, usando como entrada uma série temporal oriunda de dados de microarrays. Em seguida, através da simulação da dinâmica de uma amostra das redes encontradas no passo anterior, fomos capazes de determinar algumas restrições interessantes para filtrar o conjunto de redes. Aplicamos o nosso método para três conjuntos de dados: dois artificiais, e para validação, usamos uma série temporal de uma rede artificial conhecida na literatura. Com isso fomos capazes de inferir conjuntos de redes gênicas de possível interesse para testes em laboratório. / The chemical reactions that result in gene expression are complex and not yet fully understood. It is known that genes send, receive and process information to form a complex network of com- munication, but the architecture and dynamics of these networks are not fully known. Thus, one major problem is to determine how genes are linked within the cell. This process of determining the relationship between genes is known as inference of genetic networks. One way to represent the relationship between genes is to use mathematical and computer models of genetic networks. In particular, one of the models of great interest are Boolean Networks (BN), in which genes can take two states, active or inactive, if they are, respectively, expressed or not. These states may vary over time, depending on how genes are related. Our interest is in studying a case of this particular model, known as thresholded Boolean networks, where only one class of Boolean functions is used to build the GNs. To infer the thresholded Boolean networks, we use an algorithm that consists of two steps. First, we use the framework of Constraint Satisfaction Problem (CSP) to infer sets of solutions consistent with a time series of a given set of genes. Then analyze the dynamic behavior of the solutions, filtering sets of solutions with interest for practical tests in the laboratory. Using the framework of the CSP, we constructed a solver, using the library Gecode, 2 for in- ference of consistent networks, using as input a time series arising from microarrays data. Then, by simulating the dynamics of a sample of networks found in the previous step, we were able to determine some interesting constraints to filter the set of networks. We apply our method to three datasets: two artificial, and for validation, we use a time series of an artificial network known from literature. Thus we were able to infer genetic networks sets of possible interest for laboratory tests.

A representação do Sistema de Regulação Gênica por meio de uma Rede de Regulação Gênica (GRN) pode facilitar a compreensão dos processos biológicos no nível molecular, auxiliando no entendimento do comportamento dos genes, a descoberta da causa de doenças e o desenvolvimento de novas drogas. Através das GRNs pode-se avaliar quais genes estão ativos e quais são suas influências no sistema. Nos últimos anos, vários métodos computacionais foram desenvolvidos para realizar a inferência de redes a partir de dados de expressão gênica. Esta pesquisa apresenta uma análise comparativa de métodos de inferência de GRNs, realizando uma revisão do modelo experimental descrito na literatura atual aplicados a conjuntos de dados contendo poucas amostras. Apresenta também o uso comitês de especialistas (ensemble) para agregar o resultado dos métodos a fim de melhorar a qualidade da inferência. Como resultado obteve-se que o uso de poucas amostras de dados (abaixo de 50) não fornecem resultados interessantes para a inferência de redes. Demonstrou-se também que o uso de comitês de especialistas melhoram os resultados de inferência. Os resultados desta pesquisa podem auxiliar em pesquisas futuras baseadas em GRNs. / The representation of the gene regulation system by means of a Gene Regulatory Network (GRN) can help the understanding of biological processes at the molecular level, elucidating the behavior of genes and leading to the discovery of disease causes and the development of new drugs. GRNs allow to evaluate which genes are active and how they influence the system. In recent years, many computational methods have been developed for networks inference from gene expression data. This study presents a comparative analysis of GRN inference methods, reviewing the experimental modeling present in the state-of-art scientific publications applied to datasets with small data samples. The use of ensembles was proposed to improve the quality of the network inference. As results, we show that the use of small data samples (less than 50 samples) do not show a good result in the network inference problem. We also show that the use of ensemble improve the network inference.

As reações químicas que resultam da expressão de genes são complexas e ainda não são total- mente compreendidas. Sabe-se que os genes enviam, recebem, e processam informações formando uma complexa rede de comunicação, mas a arquitetura e dinâmica destas redes não são totalmente conhecidas. Dessa forma, um problema importante é determinar como os genes se relacionam dentro da célula. Esse processo de determinar o relacionamento entre os genes é conhecido como inferência de redes gênicas. Uma das formas para representar o relacionamento entre os genes é usar modelos matemáticos e computacionais de Redes Gênicas. Em especial, um dos modelos de grande interesse é o de Redes Booleanas (BN - do inglês Boolean Networks), no qual os genes podem assumir dois estados, ativo ou inativo, se estão, respectivamente, expressos ou não. Estes estados podem variar ao longo do tempo, dependendo de como os genes se relacionam. Nosso interesse está em estudar um caso particular deste modelo, conhecido como Redes Booleanas Limiarizadas, onde apenas uma classe de funções booleanas é utilizada para construir as BNs. Para inferir as Redes Booleanas Limiarizadas, usamos um algoritmo constituído de dois passos. Primeiro, usamos o arcabouço do Problema de Satisfação de Restrições (CSP - do inglês Constraint Satisfaction Problem) para inferir conjuntos de soluções consistentes com uma dada série temporal de um conjunto de genes. Em seguida analisamos o comportamento dinâmico das soluções encon- tradas , filtrando conjuntos de soluções de maior interesse para testes práticos em laboratório. Usando o arcabouço do CSP, construímos um solver, usando a biblioteca Gecode,1 para inferência de redes consistentes, usando como entrada uma série temporal oriunda de dados de microarrays. Em seguida, através da simulação da dinâmica de uma amostra das redes encontradas no passo anterior, fomos capazes de determinar algumas restrições interessantes para filtrar o conjunto de redes. Aplicamos o nosso método para três conjuntos de dados: dois artificiais, e para validação, usamos uma série temporal de uma rede artificial conhecida na literatura. Com isso fomos capazes de inferir conjuntos de redes gênicas de possível interesse para testes em laboratório. / The chemical reactions that result in gene expression are complex and not yet fully understood. It is known that genes send, receive and process information to form a complex network of com- munication, but the architecture and dynamics of these networks are not fully known. Thus, one major problem is to determine how genes are linked within the cell. This process of determining the relationship between genes is known as inference of genetic networks. One way to represent the relationship between genes is to use mathematical and computer models of genetic networks. In particular, one of the models of great interest are Boolean Networks (BN), in which genes can take two states, active or inactive, if they are, respectively, expressed or not. These states may vary over time, depending on how genes are related. Our interest is in studying a case of this particular model, known as thresholded Boolean networks, where only one class of Boolean functions is used to build the GNs. To infer the thresholded Boolean networks, we use an algorithm that consists of two steps. First, we use the framework of Constraint Satisfaction Problem (CSP) to infer sets of solutions consistent with a time series of a given set of genes. Then analyze the dynamic behavior of the solutions, filtering sets of solutions with interest for practical tests in the laboratory. Using the framework of the CSP, we constructed a solver, using the library Gecode, 2 for in- ference of consistent networks, using as input a time series arising from microarrays data. Then, by simulating the dynamics of a sample of networks found in the previous step, we were able to determine some interesting constraints to filter the set of networks. We apply our method to three datasets: two artificial, and for validation, we use a time series of an artificial network known from literature. Thus we were able to infer genetic networks sets of possible interest for laboratory tests.

Este estudo tem como objetivo melhorar o desempenho computacional dos algoritmos de inferência em redes credais, aplicando técnicas de computação paralela e sistemas distribuídos em algoritmos de fatoração de matrizes esparsas. Grosso modo, técnicas de computação paralela são técnicas para transformar um sistema em um sistema com algoritmos que possam ser executados concorrentemente. E a fatoração de matrizes são técnicas da matemática para decompor uma matriz em um produto de duas ou mais matrizes. As matrizes esparsas são matrizes que possuem a maioria de seus valores iguais a zero. E as redes credais são semelhantes as redes bayesianas, que são grafos acíclicos que representam uma probabilidade conjunta através de probabilidades condicionais e suas relações de independência. As redes credais podem ser consideradas como uma extensão das redes bayesianas para lidar com incertezas ou a má qualidade dos dados. Para aplicar a técnica de paralelização de fatoração de matrizes esparsas na inferência de redes credais, a inferência utiliza-se da técnica de eliminação de variáveis onde o grafo acíclico da rede credal é associado a uma matriz esparsa e cada variável eliminada é análoga a eliminação de uma coluna. / This study\'s objective is the computational performance improvement of credal network inference algorithms by applying computational parallel and distributed system techniques of sparse matrix factorization algorithms. Roughly, computational parallel techniques are used to transform systems in systems with algorithms that can be executed concurrently. And the matrix factorization is a group of mathematical techniques to decompose a matrix in a product of two or more matrixes. The sparse matrixes are matrixes which have most of their values equal to zero. And credal networks are similar to Bayesian networks, which are acyclic graphs representing a joint probability through conditional probabilities and their independence relations. Credal networks can be considered as a Bayesian network extension because of their manner of leading to uncertainty and the poor data quality. To apply parallel techniques of sparse matrix factorization in credal network inference the variable elimination method was used, where the credal network acyclic graph is associated to a sparse matrix and every eliminated variable is analogous to an eliminated column.

Este trabalho fornece uma avaliação empírica do desempenho de Redes Bayesianas quando se impõe restrições à largura de árvore de sua estrutura. O desempenho da rede é visto especificamente pela sua capacidade de generalização e também pela precisão da inferência em problemas de tomada de decisão. Resultados preliminares sugerem que adicionar essa restrição na largura de árvore diminui a capacidade de generalização do modelo além de tornar a tarefa de aprendizado mais difícil. / This work provides an empirical evaluation of the performance of Bayesian Networks when treewidth is bounded. The performance of the network is viewed as its generalizability and also as the accuracy of inference in decision making problems. Preliminary results suggest that adding constraints to treewidth decreases the model performance on unseen data and makes the corresponding optimization problem more difficult.

Um problema importante na área de Biologia Sistêmica é o de inferência de redes de regulação gênica. Os avanços científicos e tecnológicos nos permitem analisar a expressão gênica de milhares de genes simultaneamente. Por \"expressão gênica\'\', estamos nos referindo ao nível de mRNA dentro de uma célula. Devido a esta grande quantidade de dados, métodos matemáticos, estatísticos e computacionais têm sido desenvolvidos com o objetivo de elucidar os mecanismos de regulação gênica presentes nos organismos vivos. Para isso, modelos matemáticos de redes de regulação gênica têm sido propostos, assim como algoritmos para inferir estas redes. Neste trabalho, focamos nestes dois aspectos: modelagem e inferência. Com relação à modelagem, estudamos modelos existentes para o ciclo celular da levedura (Saccharomyces cerevisiae). Após este estudo, propomos um modelo baseado em redes Booleanas probabilísticas sensíveis ao contexto, e em seguida, um aprimoramento deste modelo, utilizando cadeias de Markov não homogêneas. Mostramos os resultados, comparando os nossos modelos com os modelos estudados. Com relação à inferência, propomos um novo algoritmo utilizando o paradigma de crescimento de semente de genes. Neste contexto, uma semente é um pequeno subconjunto de genes de interesse. Nosso algoritmo é baseado em dois passos: passo de crescimento de semente e passo de amostragem. No primeiro passo, o algoritmo adiciona outros genes à esta semente, seguindo algum critério. No segundo, o algoritmo realiza uma amostragem de redes, definindo como saída um conjunto de redes potencialmente interessantes. Aplicamos o algoritmo em dados artificiais e dados biológicos de células HeLa, mostrando resultados satisfatórios. / A key problem in Systems Biology is the inference of gene regulatory networks. The scientific and technological advancement allow us to analyze the gene expression of thousands of genes, simultaneously. By \"gene expression\'\' we refer to the mRNA concentration level inside a cell. Due to this large amount of data, mathematical, statistical and computational methods have been developed in order to elucidate the gene regulatory mechanisms that take part of every living organism. To this end, mathematical models of gene regulatory networks have been proposed, along with algorithms to infer these networks. In this work, we focus in two aspects: modeling and inference. Regarding the modeling, we studied existing models for the yeast (Saccharomyces cerevisiae) cell cycle. After that, we proposed a model based on context sensitive probabilistic Boolean networks, and then, an improvement of this model, using nonhomogeneous Markov chain. We show the results, comparing our models against the studied models. Regarding the inference, we proposed a new algorithm using the seed growing paradigm. In this context, a seed is a small subset of genes. Our algorithm is based in two main steps: seed growing step and sampling step. In the first step, the algorithm adds genes into the seed, according to some criterion. In the second step, the algorithm performs a sampling process on the space of networks, defining as its output a set of potentially interesting networks. We applied the algorithm on artificial and biological HeLa cells data, showing satisfactory results.

Este estudo tem como objetivo melhorar o desempenho computacional dos algoritmos de inferência em redes credais, aplicando técnicas de computação paralela e sistemas distribuídos em algoritmos de fatoração de matrizes esparsas. Grosso modo, técnicas de computação paralela são técnicas para transformar um sistema em um sistema com algoritmos que possam ser executados concorrentemente. E a fatoração de matrizes são técnicas da matemática para decompor uma matriz em um produto de duas ou mais matrizes. As matrizes esparsas são matrizes que possuem a maioria de seus valores iguais a zero. E as redes credais são semelhantes as redes bayesianas, que são grafos acíclicos que representam uma probabilidade conjunta através de probabilidades condicionais e suas relações de independência. As redes credais podem ser consideradas como uma extensão das redes bayesianas para lidar com incertezas ou a má qualidade dos dados. Para aplicar a técnica de paralelização de fatoração de matrizes esparsas na inferência de redes credais, a inferência utiliza-se da técnica de eliminação de variáveis onde o grafo acíclico da rede credal é associado a uma matriz esparsa e cada variável eliminada é análoga a eliminação de uma coluna. / This study\'s objective is the computational performance improvement of credal network inference algorithms by applying computational parallel and distributed system techniques of sparse matrix factorization algorithms. Roughly, computational parallel techniques are used to transform systems in systems with algorithms that can be executed concurrently. And the matrix factorization is a group of mathematical techniques to decompose a matrix in a product of two or more matrixes. The sparse matrixes are matrixes which have most of their values equal to zero. And credal networks are similar to Bayesian networks, which are acyclic graphs representing a joint probability through conditional probabilities and their independence relations. Credal networks can be considered as a Bayesian network extension because of their manner of leading to uncertainty and the poor data quality. To apply parallel techniques of sparse matrix factorization in credal network inference the variable elimination method was used, where the credal network acyclic graph is associated to a sparse matrix and every eliminated variable is analogous to an eliminated column.

Este trabalho fornece uma avaliação empírica do desempenho de Redes Bayesianas quando se impõe restrições à largura de árvore de sua estrutura. O desempenho da rede é visto especificamente pela sua capacidade de generalização e também pela precisão da inferência em problemas de tomada de decisão. Resultados preliminares sugerem que adicionar essa restrição na largura de árvore diminui a capacidade de generalização do modelo além de tornar a tarefa de aprendizado mais difícil. / This work provides an empirical evaluation of the performance of Bayesian Networks when treewidth is bounded. The performance of the network is viewed as its generalizability and also as the accuracy of inference in decision making problems. Preliminary results suggest that adding constraints to treewidth decreases the model performance on unseen data and makes the corresponding optimization problem more difficult.