Gestörte Proliferations- und Differenzierungsprozesse in Keratinozyten spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese vieler Hauterkrankungen. Intrazelluläre Signalmechanismen, die die korrekte Balance zwischen epidermaler Proliferation und Differenzierung aufrecht halten, sind bis jetzt größtenteils unbekannt. Einer dieser ausschlaggebenden Transkriptionsfaktoren ist der Nukleäre Faktor-kappaB (NF-kB). Uns interessierte der Einfluss des IKK/IkBa/NF-kB-Signalweges auf das intrinsische Differenzierungsprogramm von Keratinozyten. Mittels retroviraler Infektion wurden sowohl in primären Keratinozyten als auch in HaCaT verschieden mutante Formen von Faktoren des NF-kB-Signalweges eingebracht: dominant negative (dn) Formen der IKK1 und IKK2, eine konstitutiv aktive Form der IKK2 (IKK2 EE) und eine nicht-degradierbare Form des Inhibitors IkBa. Zusätzlich wurden auch pharmakologische Inhibitoren von NF-kB (BAY 11-7082 und SC-514) untersucht. Die Funktionalität der Mutanten wurde im Westernblot durch Analyse der IkBa Degradation überprüft. Anschließend wurde die Differenzierung der Keratinozyten durch Erhöhung des extrazellulären Calciums induziert. Der Grad der Differenzierung wurde durch morphologische Studien und Untersuchung der Expression der Differenzierungs-marker p21 und Involucrin untersucht. Im Gegensatz zu Ergebnissen aus Tiermodellen, konnten wir keine Effekte der mutierten IkB Kinasen 1 und 2 auf die Calcium-induzierte in vitro Differenzierung beobachten. Jedoch wurde die Aktivierung inflammatorischer Gene, gemessen an der Induktion von ICAM-1 und IL-8 nach TNF-a Stimulation, vollständig in den IKK2 KD und mut IkBa exprimierenden Zellen inhibiert. In der Zelllinie, welche die entsprechende IKK1 Mutante trug, wurde deren Expression nur teilweise geblockt. Zusammenfassend lässt sich aus unseren Ergebnissen schließen, dass zumindest in vitro IKK1 und IKK2 nicht an der Regulation des Calcium-induzierten intrinsischen Differen-zierungsprozesses von Keratinozyten beteiligt sind, jedoch eine zentrale Rolle in der inflammatorischen Aktivierung dieser Zellen spielen. / Disturbed proliferation and differentiation processes of keratinocytes play a major role in the pathogenesis of many skin diseases. Intracellular signalling mechanisms which regulate the balance between epidermal proliferation and differentiation, however, are thus far largely unknown. Earlier reports suggest a role for the transcription factor nuclear factor–kappaB (NF-kB) in such processes. Here we attempted to analyze the impact of the IKK/IkBa/NF-kB signalling pathway on the intrinsic differentiation process of keratinocytes. Primary human keratinocytes as well as HaCaT cells were retrovirally infected to express different mutant forms of components of the IKK/NF-kB pathway: dominant negative (dn) mutants of NF-kB upstream kinases IKK1 and IKK2, a constitutive active form of IKK2 (IKK2 EE), and a non degradable mutant form of IkBa. In addition, pharmacological inhibitors of the pathway such as BAY 11-7082 and SC-514 were analysed. Proper functionality of the generated mutants was subsequently confirmed by Western blot analysis monitoring induced IkBa degradation. Thereafter, differentiation of keratinocytes was induced by elevation of extracellular calcium levels. The differentiation state of keratinocytes was then assessed by studying morphology and expression of differentiation markers such as p21 as well as involucrin. In contrast to data reported from animal models, we could not detect any effects of mutated IKK1 or IKK2 on the calcium-induced intrinsic differentiation program in keratinocytes. However, inflammatory activation of keratinocytes as measured by TNF-a-mediated up-regulation of ICAM-1 and IL-8 was almost completely inhibited in cells expressing dn IKK2 and the IkBa mutant form whereas it was only partly blocked in IKK1dn cells. In conclusion, our data suggest that, in least in vitro, IKK1 and IKK2 are not involved in the regulation of calcium-induced keratinocyte differentiation while they are pivotal for inflammatory activation of these cells.

The effect of normothermic (36.2°C ± 0.6°C) cardiopulmonary bypass (CPB) on splanchnic blood flow (SBF), splanchnic oxygen transport (DO2 spl) and splanchnic oxygen consumption (VO2 spl), splanchnic lactate uptake and gastric mucosal pH (pHi) was studied in 12 male patients (ejection fraction 0.4) undergoing coronary artery bypass grafting. SBF was estimated by the constant-infusion indocyanine green (ICG) technique using a hepatic venous catheter. DO2spl, VO2spl and splanchnic lactate uptake were calculated using the Fick principle after the induction of anaesthesia, during aortic cross-clamping, after CPB, and 2 and 7 h after admission to the intensive care unit (ICU). SBF, DO2spl and VO2spl did not decrease during CPB but increased after ICU admission, whereas pHi decreased 7 h after ICU admission. Initial ICG extraction was 0.78, which decreased to 0.54 during aortic cross-clamping and remained low thereafter. During normothermic cardiopulmonary bypass there was no deterioration of global splanchnic oxygen supply. The increased arterial blood lactate concentrations were not associated with a decreased splanchnic lactate uptake and are not the result of a decreased gasrointestinal blood flow. Increased blood lactate concentrations and decreased pHi and ICG extraction fraction are consistent with a systemic inflammatory response to CPB.

Pathologische Fatigue wird von PatientInnen mit einem breiten Spektrum immunologischer, (neuro-) inflammatorischer und psychiatrischer Erkrankungen berichtet. Dabei kann Fatigue sowohl ein Zustand ausgeprägter Tagesschläfrigkeit, Energie- und Antrieblosigkeit sein (i.S.v. sickness behavior; häufig beobachtet im Kontext immunologischer und (neuro-)inflammatorischer Prozesse), als auch ein Zustand der Erschöpfung mit einer hohen inneren Anspannung, Antriebshemmung und Einschlafstörungen, welcher typisch für unipolare Depression ist. Um diese auf der physiologischen Ebene diametral entgegengesetzten Zustände auseinanderzuhalten, wurde eine Unterteilung in Fatigue mit Hypoarousal und Fatigue mit Hyperarousal vorgeschlagen (Hegerl et al., 2013). Die zugrundeliegenden Unterschiede des ZNS-Arousal und seiner Regulation können objektiv mittels EEG erfasst werden. Das ZNS-Arousal bildet ein Spektrum globaler Hirnfunktionszustände, die auf der Verhaltensebene von angespannter Wachheit über Ruhewachzustand und Dösigkeit bis in den Tiefschlaf reichen und auf der elektrophysiologischen Ebene unterschiedlichen EEG-Vigilanzstadien entsprechen. Die Mehrheit der gesunden ProbandInnen zeigt während eines 15-minütigen Ruhe-EEG mit geschlossenen Augen einen kontinuierlichen Abfall der Vigilanzstadien bis hin zum Einschlafen; nur wenige verbleiben in höheren Vigilanzstadien oder zeigen einen raschen Abfall in niedrige Stadien. Demgegenüber verbleiben depressive PatientInnen deutlich länger in höheren Vigilanzstadien (hyperstabile Arousalregulation), während bei PatientInnen mit tumorbedingter Fatigue niedrigere Vigilanzstadien früher und häufiger auftreten als bei gesunden Kontrollen (instabile Arousalregulation). Publikation 1: Mehr als 90% der PatientInnen klagen über schwere Fatigue während einer depressiven Episode. Zugleich weist eine Vielzahl klinischer und neurophysiologischer Studien auf eine Assoziation zwischen unipolaren Depressionen und ZNS-Hyperarousal hin – neben der hyperstabilen Arousalregulation gehören auch Hyperaktivität der HPA-Achse und abweichende ANS-Parameter zu den typischen Befunden. Mehrheitlich berichten diese PatientInnen von Schwierigkeiten beim Ein- und Durchschlafen und Müdigkeit im Sinne von Erschöpfung bei innerer Daueranspannung. Gleichwohl werden von einem Teil der PatientInnen verlängerte Schlafzeiten und/oder exzessive Tagesschläfrigkeit angegeben, und während einer Ruhe-EEG-Messung mit geschlossenen Augen erreicht nur ein geringer Anteil niedrige Vigilanzstadien (Hypoarousal). Fragestellung: unterscheiden sich PatientInnen mit Fatigue und mit Hypoarousal hinsichtlich der depressiven Symptomatik von denen ohne Hypoarousal? Methode: Es wurden retrospektive Daten von 102 Patienten mit Fatigue während einer depressiven Episode analysiert. Nach Auswertung der 15-minütigen Ruhe-EEG-Messungen mittels VIGALL 2.1 erfolgte die Zuteilung in Gruppen mit oder ohne ZNS-Hypoarousal welche danach hinsichtlich ihrer Angaben zu Fatigue, depressiven Symptomatik, „trait“ und „state“ Tagesschläfrigkeit und Schlafqualität verglichen worden sind. Ergebnis: Trotz ausgeprägter Fatigue zeigten nur 23.5% Anzeichen der Dösigkeit oder des Schlafbeginns nach 15 Minuten unter schlaffördernden Bedingungen. Was bei doppelt so vielen gesunden ProbandInnen (48,3%; Hegerl, Wilk et al., 2012) und sogar bei 59% einer Patientenstichprobe mit ähnlich schwerer tumorbedingter Fatigue beobachtet wurde (Olbrich et al., 2012). Dass der Rest der Stichprobe in höheren Vigilanz Stadien verblieb, bekräftigte erneut den Befund einer hyperstabilen Arousalregulation bei Depression. Die Gruppe mit Hypoarousal hatte signifikant höhere „state“ und „trait“ Schläfrigkeit, beklagte größere Konzentrationsschwierigkeiten (BDI-II), mehr Energieverlust (BDI-II), und stärkere kognitive Fatigue (MFI-20). Die erfasste Instabilität der Arousalregulation könnte Konzentrationsschwierigkeiten und die damit zusammenhängende kognitive Fatigue erklären. Stärker ausgeprägte Energielosigkeit steht im Einklang mit dem Modell von Hegerl und Ulke (2016), demnach das ZNS-Hypoarousal mit Antriebsmangel und ZNS-Hyperarousal mit Antriebshemmung einhergehen. Demgegenüber waren suizidale Gedanken marginal häufiger (BDI-II; p=.051) in der Gruppe ohne Hypoarousal und eine exploratorische partielle Korrelationsanalyse ergab einen signifikanten Zusammenhang (rho=.27, p=.018) zwischen ZNS-Arousal und dem Auftreten der Selbstmordgedanken, wenn Alter, Geschlecht und BDI-II Gesamtwert als Kontrollvariablen berücksichtigt wurden. Dieser Befund bekräftigt die Rolle des ZNS-Hyperarousal in der Pathophysiologie der suizidalen Gedanken. Publikation 2: Fatigue gehört zu den häufigsten Symptomen einer ganzen Reihe immunologischer und (neuro-) inflammatorischer Erkrankungen wie Krebs, rheumatische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose. Verschiedene Indikatoren des ZNS-Hypoarousal wie exzessive Tagesschläfrigkeit, kurze Einschlaflatenzen, instabile Arousalregulation und Unterfunktion der HPA-Achse wurden für mehrere dieser Krankheiten aufgezeigt. Gleichzeitig weisen diese Erkrankungen hohe Komorbiditäten zu Depression auf. Fragestellung: Ist bei PatientInnen mit immunologischen/(neuro-)inflammatorischen Erkrankungen und Fatigue das ZNS-Hyperarousal mit höheren Depressionswerten assoziiert? Methode: Daten von 60 ProbandInnen mit Krebs, neuroinflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen aus der 60+LIFE Kohorte der LIFE-Adult Studie wurden analysiert. Nach Auswertung der 20-minütigen Ruhe-EEG-Messungen erfolgten Gruppenzuteilung und Vergleich hinsichtlich Fatigue, depressiven Symptomatik, „trait“ Tagesschläfrigkeit und subjektiven Schlafqualität. Ergebnis: Die Gruppe mit ZNS-Hyperarousal erzielte signifikant höhere Depressionswerte, welche vor allem durch depressionstypische Symptome wie z.B. verlängerte Einschlaflatenzen, Niedergeschlagenheit und Anspannung zustande kamen, und nicht lediglich durch Symptome der somatischen Erkrankungen selbst wie z.B. Schmerz oder negative Sicht auf die Zukunft. Obwohl ProbandInnen mit einer aktuellen depressiven Episode ausgeschlossen worden waren, berichteten 7% der Gesamtstichprobe von moderaten bis schweren depressiven Symptomen, weitere 53% gaben leichte depressive Symptome an. Die im Kontext einer depressiven Episode bereits mehrfach bestätigte Assoziation zwischen dem ZNS-Hyperarousal und der depressiven Symptomatik könnte somit bereits im subklinischen Bereich existieren. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation untermauern die Validität einer ZNS-Arousal geleiteten Differenzierung zweier Fatigue-Subtypen. Studien zur Pathophysiologie der Fatigue und Wirksamkeit therapeutischer Interventionen könnten durch die Berücksichtigung des generalisierten ZNS-Arousal höhere Homogenität innerhalb der Patientengruppen erzielen. Ebenfalls konnte die Rolle des ZNS-Hyperarousal als Marker der Depression wiederholt bestätigt werden.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Zwei Gesichter der Fatigue 1.2 Theoretisches Modell der Arousalregulation des zentralen Nervensystems 1.3 Der Vigilanz Algorithmus Leipzig 1.4 Fatigue und Arousal im Kontext der unipolaren Depression 1.5 Fatigue und Arousal im Kontext immunologischer und (neuro-)inflammatorischer Erkrankungen 1.6 Klinische Relevanz der Differenzierung von zwei Fatigue-Subtypen 1.7 Fragestellungen der vorliegenden Arbeit 2 Publikationen 2.1 Publikation 1 2.2 Publikation 2 3 Zusammenfassung der Arbeit 4 Literaturverzeichnis 5 Darstellung des eigenen Beitrags 6 Selbstständigkeitserklärung 7 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang 8 Danksagung

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Große knöcherne Defekte machen den Einsatz eines Knochenersatzmaterials notwendig. Autogene Spongiosa ist das in jeder Hinsicht unübertroffene Transplantat. Ihre Verfügbarkeit ist jedoch begrenzt. Die Entnahme autogener Spongiosa erfordert meist eine mit zusätzlichen Risiken behaftete und daher zusätzlicher Morbidität verbundene Zweitoperation. Allogene Knochenmatrixgelatine als Weiterverarbeitungsprodukt der demineralisierten Knochenmatrix ist ein osteoinduktives Implantat. Allogene BMG fördert die Regeneration knöcherner Substanzdefekte und kann durch Knochenbanken ständig in ausreichender Menge zur Verfügung gestellt werden. Die verwendete BMG ist ein avitales, vollständig demineralisiertes, antigenfreies Implantat mit günstiger Oberflächenstruktur und guter Bioverträglichkeit. Die Hydroxylapatitkera-mik Endobon® ist eine durch dosierte Verbrennung und Sinterung von boviner Spongiosa hergestellte True Bone Ceramic mit einer organisierten Trabekelstruktur und interkonnek-tierenden Poren. Das Ziel dieser Arbeit war, in vergleichenden Untersuchungen im orthotopen Modell den Einfluß der während der Präparation der BMG herrschenden Temperatur auf die Osteoinduktivität zu erfassen,am Minischwein die knöcherne Regeneration unter dem Einfluß von BMG im Vergleich zur Kombination aus BMG mit der Hydroxylapatitkeramik Endobon® zu untersuchen und dabei gleichzeitigden zeitlichen Verlauf der Knochenbildung beim Heilungsprozeß quantitativ zu erfassen. Die Untersuchung der Temperaturabhängigkeit erfolgte am Trepanationsdefekt bei Wistar- Ratten. Als Negativkontrolle diente der Leerdefekt. Die Heilung des Defekts wurde deskriptiv histologisch und mittels der biochemischen Marker Alkalische Phosphatase, Kalziumgehalt und Hydroxyprolin erfaßt. Die in diesem Versuch verwendete BMG wurde bei 4°C bzw. 22°C hergestellt. Untersuchungszeiträume waren 1, 2, 4, 6 und 12 Wochen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Beide BMG-Präparationen produzierten eine vollständige Defektheilung nach 12 Wochen.Bei der histologischen Untersuchung konnte zu keinem der Untersuchungszeitpunkte ein Unterschied im Fortschritt der Defektregeneration zwischen beiden Vergleichsgruppen beobachtet werden.Die Aktivität der Alkalischen Phosphatase ist nach der zweiten und der vierten Wochen in der BMG 22°C-Gruppe signifikant (p=0.042 bzw. 0.012) erhöht. Der Kalzium-und Hydroxyprolingehalt werden aus Gründen, die im einzelnen im Kapitel 2.3. diskutiert werden, in diesem Versuch nicht als universell geeignete Parameter zur Erfassung der Osteogenese angesehen. Die Untersuchung der Heilung von Knochendefekten unter dem Einfluß von allogener BMG im Vergleich zu einer Kombination aus BMG mit einer Hydroxylapatitkeramik wurde an Minischweinen durchgeführt. Die zeitliche Dynamik des Knocheneinwuchses wurde anhand histologischer Fluoreszenzübersichten erfaßt. Die tägliche Markierung der Tiere mit Fluorochromen machte die Bestimmung der Knocheneinheilungsrate möglich. Detailhistologien zeigten die Qualität der knöchernen Einheilung. Mittels computergesteuerter Bildanalyse wurde die Quantität des Knocheneinwuchses gemessen. In diesem Versuch wurden folgende Ergebnisse erzielt: Allogene BMG allein hatte keine stimulative Wirkung auf die knöcherne Heilung im ersatzstarken Lager. Der Defekt war auch nach 12 Wochen noch nicht knöchern durchbaut.Der flächenmäßige Anteil neugebildeten Knochens bei Keramik+BMG lag nach 12 Wochen bei 80 % gegenüber 33 % bei alleiniger Implantation von BMG.Keramik mit BMG zeigte eine signifikante Förderung der knöchernen Regeneration und Integration (p=0.0004) mit Bildung einiger separater Osteogenesezentren im Defektzentrum. Die osteokonduktiven Eigenschaften der BMG sind nicht stark genug ausgeprägt, um bei Minischweinen die Heilung ossärer Defekte im ersatzstarken Lager zu beschleunigen. Die Kombination von BMG mit einer Hydroxylapatitkeramik erscheint wegen der signifikanten Beschleunigung des Knocheneinwuchses bei stabiler Fixation als geeignet für die klinische Anwendung. In der Literatur ist gut belegt, daß es sich bei BMG um ein osteoinduktives Implantat handelt. Wird ein klinischer Einsatz von BMG beabsichtigt, ist die vorherige Sterilisation eine unabdingbare Voraussetzung. Die Osteoinduktivität wird durch eine Reihe von Sterilisationsverfahren drastisch reduziert. Für den Verlust der Osteoinduktivität der hier verwendeten BMG kommt als wahrscheinlichste Ursache die Sterilisation im Peressigsäure- Unterdruck- Verfahren in Frage. Der wissenschaftliche Beweis dafür steht noch aus. Die Temperatur während der Präparation hat keinen signifikanten Einfluß auf die osteoinduktive Kapazität der BMG. / Osteoinductive bone replacement substances, particularly the Bone Morphogenetic Proteins (BMP), have long been the subject of scientific interest. However, even though the temperature stability of BMP up to 60 degrees Celsius it is well documented, the procedures for the preparation of demineralized bone matrix, Bone Morphogenetic Gelatin (BMG), and the extraction of BMP called for temperatures of 2 - 4 degrees Celsius. This results in considerable costs. It was previously shown that BMP rapidly loses its osteoinductivity when left in a postmortem milieu at room temperatures. To test the hypothesis that the conditions during the preparation of BMG at room temperature do not lead to a degradation of osteoinductivity, BMG was prepared at 4 centigrade and at room temperature. BMG was then implanted in calvaria defects of 6 mm diameter in Wistar rats. Defects were evaluated at 1, 2, 4, 6, and 12 weeks. Alkaline phosphatase activity, calcium, and hydroxyproline were employed as biochemical markers of osteoneogenesis. Descriptive histology showed no differences between the two implant materials. A control group gave proof that the defects did not heal without BMG. In a second experiment, the repair of bony defects in miniature pigs after implantation of BMG was compared to a combination of BMG with a hydroxyapatite ceramic. The defects measured 9.4 mm in diameter and were located in the patellar joint surface of both distal femurs. Each animal had one defect filled with BMG and one defect filled with a pressfit implanted cylindrical hydroxyapatite ceramic and BMG. Polychromic sequential dye marking allowed the quantification of bone healing at their respective time intervals. The defect repair was evaluated at 6 and 12 weeks using X-ray-documentation, fluorescence microscopy and computer assisted histomorphometry. Defects filled with a combination of BMG with pressfit implanted hydroxyapatite cylinder showed a significantly higher degree of healing as measured in terms of radius and area of bony ingrowth. CONCLUSIONS: BMG does not lose its osteoinductive capacity when prepared at room temperature. This translates into a considerable reduction in costs.The combination of the osteoinductive properties of BMG with osteoconductive biocompatible ceramics is superior over the defect repair produced by the sole implantation of BMG only.

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Pulmonary TNFa concentration and wall thickness after on- versus off pump cardiac surgery

Pulmonary TNFa concentration and wall thickness after on- versus off pump cardiac surgery

Dendritische Zellen (DZ) sind essentiell für die Aktivierung von Immunantworten. Drei Flt3-abhängige DZ Populationen aus dem Blut bestehend aus konventionellen (kDZ) BDCA1+ DZs und BDCA3+ DZs und plasmazytoide DZs wurden bereits beschrieben. Hier wurden zum ersten Mal sich aus Monozyten entwickelnde DZ (moDZ), genauer BDCA1+CD14+ pro-inflammatorische DZ (pro-iDZ) aus periphärem Blut unter homöostatischen Bedingungen identifiziert. Isolierte pro-iDZ sekretierten spontan große Mengen an pro-inflammatorischen Zytokinen, die kDZ reifen ließen und T Zell Proliferation unterstützten. Sie waren BDCA1+CD14- DZ und CD14+CD16- Monozyten in der TH17 Zell Induktion überlegen. Pro-iDZ ähnliche BDCA1+CD14+ Zellen konnten durch imaging cycler microscopy in Geweben von Patienten die an Psoriasis, Dermatomyositis oder entzündetem Halonävus erkrankt waren identifiziert werden. Ihr Fehlen in gesunder Haut deutete eine Rekrutierung von pro-iDZs in entzündetes Gewebe an. Eine Verwandtschaftsanalyse von pro-iDZ zwischen Monozyten, kDZ des Blutes und in vitro generierten moDZ auf genomweiter Ebene wies auf einen monozytären Ursprung hin. Anylse mittels funktioneller Annotation auf differentiell exprimierten Genen zwischen pro-iDZ und Monozyten zeigte eine DZ spezifische Gensignatur auf. Diese Gene waren insgesamt in der gleichen Weise wie in kDZ und moDZ reguliert, das eine Entwicklung von Monozyten nach DZ nahelegte. Dieses Entwicklungskonzept wurde insofern unterstützt, indem unter entzündlichen Bedingungen kultivierte CD14+CD16- Monozyten BDCA1 Expression und DZ Funktion erlangten. Da pro-iDZ sehr ähnlich zu BDCA1+CD14+ Zellen aus entzündeter Haut waren und beide große Konvergenz mit zuvor beschriebenen BDCA1+CD14+ inflammatorischen DZ (infDZ) aus entzündeten Geweben aufwiesen, können pro-iDZ als direkte infDZ Vorläufer angesehen werden. Dadurch und wegen ihrer monozytären Herkunft können pro-iDZ als Beweis für die humane Differenzierung von Monozyten nach DZ in vivo betrachtet werden. / Dendritic cells (DCs) are critical for the activation of immune responses. Three Flt3-dependent blood DC populations including conventional BDCA1+ DCs and BDCA3+ DCs (cDCs) and plasmacytoid DCs were described previously. This work identifies for the first time human peripheral blood monocyte derived BDCA1+CD14+ pro-inflammatory DCs (pro-iDCs) during steady state. Isolated pro-iDCs spontaneously secreted high amounts of pro-inflammatory cytokines, which matured cDCs and promoted T cell proliferation. They were superior in priming TH17 cells when compared to BDCA1+CD14- DCs and CD14+CD16- monocytes. BDCA1+CD14+ cells resembling blood pro-iDCs as identified by imaging cycler microscopy were found in samples from patients suffering from psoriasis, dermatomyositosis and inflamed halo nevus. Their absence in healthy donor’s skin indicated a recruitment of pro-iDCs to sites of inflammation. Analysis of the developmental relationship of pro-iDCs between monocytes, blood cDCs and in vitro generated monocyte derived DCs (moDCs) on whole genome level strongly suggested a monocytic origin. Functional annotation analysis of differentially regulated genes between monocytes and pro-iDCs revealed a DC specific gene signature. In addition, these genes were overall regulated in the same way in blood cDCs and moDCs, indicating an ongoing development of pro-iDCs from monocytes towards DCs. This developmental concept was supported as CD14+CD16- monocytes cultured under inflammatory conditions gained BDCA1 expression and DC function. Since pro-iDCs were highly similar to BDCA1+CD14+ cells found in inflamed skin and as both showed a marked convergence with BDCA1+CD14+ inflammatory DCs (infDCs) present in inflamed tissues described previously, pro-iDCs can be regarded as immediate precursors of infDCs. Thus, in respect of a monocytic origin and a presumably inflammatory DC fate, pro-iDCs may constitute a missing link to prove human moDC differentiation in vivo.