L'obésité abdominale est associée à différents problèmes de santé tels qu’une augmentation du risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. L’activité physique est un élément clé dans la prise en charge de l’obésité. En effet, elle permet de diminuer le risque cardiométabolique. Peu d’études se sont toutefois intéressées à déterminer la meilleure modalité d’entraînement spécifiquement chez les femmes adultes qui présentent une obésité abdominale. Objectifs : Comparer l’impact de deux modalités d’entraînements cardiovasculaires (entraînement continu d’intensité modérée (MICT) et entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT)) qui procurent la même dépense énergétique sur le profil de risque cardiométabolique de femmes caractérisées par la présence d’obésité abdominale. Méthodes : Vingt femmes avec obésité abdominale ont été randomisées en deux groupes. Ainsi, 10 femmes (41,8 ± 8,9 ans) ont pris part au groupe MICT et 10 femmes (37,8 ± 5,7 ans), au groupe HIIT. Elles devaient s’entraîner 3 fois par semaine durant 12 semaines et les entraînements n’étaient pas supervisés. Les données physiques et métaboliques ont été recueillies au début et à la fin du programme. Un test-t de Student pour données appariées a été réalisé afin de comparer la moyenne des données au temps 1 et au temps 2 pour chacun des groupes. Les changements entre les deux groupes ont été comparés à l’aide d’un test-t de Student pour données non appariées. Les données recueillies sont des données préliminaires, car l’étude est toujours en cours. Résultats : L’intervention MICT et HIIT n’a entraîné aucune amélioration significative de la VO₂max. Aucune différence significative n’a été constatée suite à l’intervention dans les facteurs de risque cardiométaboliques, et ce, à la fois pour le groupe MICT et le groupe HIIT. Finalement, il n’y a aucune différence significative entre les deux groupes concernant les changements, et ce, pour tous les paramètres étudiés. Conclusions : Nos données préliminaires démontrent que le MICT et le HIIT n’ont provoqué aucun changement significatif, et ce, à la fois au niveau de la condition physique ou du profil de risque cardiométabolique. / Abdominal obesity is associated with various health problems such as an increased risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Physical activity is a key element in the management of obesity as it reduces the cardiometabolic risk. Few studies have, however, been interested in determining the best training modality specifically for adult women having abdominal obesity. Objectives: To compare the impact of two cardiovascular training methods (continuous moderate intensity training(MICT) and high intensity interval training (HIIT)) which provide the same energy expenditure on the cardiometabolic risk profile of women characterized by the presence of abdominal obesity. Methods: A total of 20 women with abdominal obesity were randomized into two groups.Thus, 10 women (41.8 ± 8.9 years) took part in the MICT group and 10 women (37.8 ± 5.7 years) in the HIIT group. They had to train 3 times a week for 12 weeks and the training sessions were not supervised. Physical and metabolic data were collected at the beginning and end of the program. A Student's t-test for paired data was performed in order to compare the mean of the data at time 1 and at time 2 for each group. Changes between the two groups were compared using a Student t-test for unpaired data. The data collected is preliminary data as the study is still ongoing. Results: No significant change in VO₂max were observed following the intervention in the MICT and HIIT groups. Following the intervention, no significant difference was found in the cardiometabolic risk factors for the MICT and HIIT groups. Finally, there is no significant difference between the two groups regarding changes for all parameters studied. Conclusions: Our preliminary data shows that MICT and HIIT interventions were not associated with significant improvements inVO₂max or in cardiometabolic risk profile.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Cette thèse s'est intéressée à l'influence du diabète de type 2 en soi, comparativement à certaines caractéristiques cliniques reliées à ce désordre métabolique, sur la physiologie intégrée du système cardiorespiratoire à l'exercice. Nous avons tout d'abord évalué si la modulation de la fonction cardiorespiratoire, à l'aide d'un bêtabloquant, influençait la consommation maximale d'oxygène (V02max ) des diabétiques de type 2 sans complications cardiovasculaires. Nous avons observé une réduction significative des réponses chronotrope, tensionnelle et ventilatoire suivant la prise du bêtabloquant, se traduisant par une diminution significative de 13 % de la V02max. Ensuite, nous nous sommes intéressés aux caractéristiques cliniques présentes chez des diabétiques de type 2 pouvant avoir une influence sur le système cardiorespiratoire et la V0 2 max de ces sujets. Nous avons observé que des anomalies relativement petites du contrôle glycémique n'affectaient pas la V02max des sujets diabétiques de type 2. Cependant, des niveaux d'hémoglobine glyquée élevés avaient un impact négatif sur la fonction pulmonaire à l'exercice, caractérisée par une ventilation-minute réduite lors d'un exercice sous-maximal. De plus, des niveaux de glucose à jeun élevés avaient un impact négatif sur le patron d'augmentation de la fréquence cardiaque lors d'un exercice incrémentiel. Nous avons aussi évalué l'impact d'une pression artérielle systolique élevée en réponse à un exercice maximal sur différents paramètres reliés à la capacité à l'exercice de sujets sédentaires ayant un diabète de type 2 sans maladie cardiovasculaire. Nous avons observé qu'une pression artérielle systolique élevée à l'exercice n'était pas associée à une V0 2 max réduite. Ensuite, nous avons évalué l'impact du diabète de type 2 en soi sur l'activité intégrée du système cardiorespiratoire au repos et à l'exercice ainsi que l'influence de la dysfonction diastolique du ventricule gauche sur la V0 2 max chez ce type de population. De fait, la V02max des sujets diabétiques de type 2 pourrait être initialement affectée par la présence d'une dysfonction diastolique du ventricule gauche et non par le diabète en soi. Enfin, nous avons observé que la présence d'une dysfonction diastolique du ventricule gauche pouvait être normalisée suite à un programme d'entraînement à l'exercice chez les diabétiques de type 2 sans complications cardiovasculaires. / Changes in human behavior have lead to an important rise in the incidence and prevalence of diabetes. Complications induced by diabetes have been associated with an increase in morbidity and a decline in life expectancy. This disease is also costly for our health care system. The numerous negative impacts of diabetes, which affect the cardiopulmonary system, an essential function for the accomplishment of physical activity, are well established in the literature. However, almost ail of these studies have used a reductionist approach, evaluating only one system or function at a time. Accordingly, the present work is an attempt to better understand the impact of type 2 diabetes per se, in comparison to some important clinical features associated with this metabolic disorder, with respect to the integrative physiology of the cardiopulmonary system during exercise.

Au Canada, l'incidence de diabète gestationnel (DbG) est en augmentation. Les femmes ayant reçu un diagnostic de DbG représentent une population à risque de diabète de type 2 (DbT2). L'allaitement serait associé à des effets bénéfiques sur la santé de la mère. En effet, l'allaitement augmenterait la perte de poids post-partum. Il aurait aussi un effet immédiat favorable sur la tolérance au glucose. Cependant, il demeure incertain pour le moment si l'allaitement prévient ou retarde le développement du DbT2 à long terme. Les travaux de ce mémoire visent à déterminer l'impact de l'allaitement sur la concentration, la sensibilité et la sécrétion d'insuline. Les résultats présentés dans ce mémoire suggèrent des effets bénéfiques à long terme de l'allaitement sur le profil d'insuline.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Le diabète de type 2 est fortement associé à l’obésité et la prévalence de ces deux conditions progresse rapidement dans les sociétés industrialisées comme en développement. La relation entre ces deux conditions n’est pas complètement élucidée, mais une forte infiltration de lipides dans le muscle squelettique, évaluable entre autres par tomographie axiale au niveau de la micuisse, est associée à l’obésité et pourrait être impliquée dans le développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2 chez les personnes en surpoids ou obèses. L’obtention d’une image par tomographie axiale entraîne une exposition à des radiations pour les participants des projets de recherche. Nous avons émis l’hypothèse que l’analyse des muscles à partir d’une coupe du tronc au niveau L4-L5, mesure déjà incluse dans les projets ciblant l’adiposité abdominale, permettrait de remplacer la mi-cuisse pour l’évaluation de l’infiltration de lipides dans le muscle squelettique en regard du profil de risque cardiométabolique, diminuant ainsi l’exposition totale des sujets. Les présents travaux de recherche comportent deux phases d’analyses, une transversale et une longitudinale. Nos résultats indiquent que l’infiltration de lipides dans les muscles du tronc est associée au profil de risque cardiométabolique de façon similaire à l’infiltration de lipides dans les muscles de la cuisse, et ce, autant lors d’analyses transversales que lors de l’étude des changements induits par une intervention ciblant les habitudes de vie. En conclusion, nos résultats indiquent que l’analyse d’une image de l’abdomen permet d’étudier l’impact de l’infiltration lipidique dans les muscles sur le profil de risque cardiométabolique et peut donc remplacer l’analyse d’une coupe de la mi-cuisse. / Type 2 diabetes is strongly associated with obesity and the prevalence of both conditions has increased rapidly in industrialized as well as developing countries, with major consequences on population health. The mechanisms responsible for this association are not fully understood, but a high muscular lipid content, measurable by computed tomography at mid-thigh level, has been shown to be elevated in obesity and this phenomenon could play a role in the development of insulin resistance and type 2 diabetes in overweight/obese individuals. Considering that performing an additional scan at the mid-thigh level implies more radiation exposure for participants, we formulated the hypothesis that trunk muscles at L4-L5 level, a slice usually obtained in order to assess abdominal adiposity, could replace the mid-thigh in the evaluation of muscular fat infiltration in the evaluation of cardiometabolic risk. The present study was conducted in two phases of analyses, cross-sectional and longitudinal. Our results suggest that lipid infiltration of the trunk muscles is at least as strongly associated to the cardiometabolic profile as that of the mid-thigh muscles, both for the baseline values and for the changes induced by an intervention program targeting lifestyle. In summary, our results suggest that an abdominal scan dispenses with the need for a midthigh scan when investigating the impact of muscular lipid infiltration on the cardiometabolic risk profile.

Le diabète de type 1 est un dysfonctionnement du système immunitaire qui provoque l’attaque des cellules insulino-sécrétrices du pancréas. Cette affection du système immunitaire fait l’objet de nombreuses recherches scientifiques en raison de son important impact négatif sur la santé de la population mondiale. Les groupes de recherche des professeurs Bégin-Drolet, Ruel et Hoesli utilisent la technologie d’impression tridimensionnelle d’encres fugitives pour vasculariser des matrices d’hydrogel ensemencées de cellules insulino-sécrétrices. L’encapsulation de ces cellules dans l’hydrogel permet de les isoler du système immunitaire et leur fournit une structure de support semblable à celle de la matrice extracellulaire naturelle. La vascularisation de l’hydrogel par le moulage d’encres sacrificielles est en mesure d’apporter, via la perfusion, les nutriments aux cellules réparties dans le gel. Elle permet aussi de retirer les déchets métaboliques et l’insuline produits par les cellules. Le projet présenté dans ce mémoire consiste en la conception d’un dispositif pour la mise à l’essai de cette approche par des expérimentations ex vivo et in vitro. Le dispositif constitue une preuve de concept quant à l’efficacité de la méthode pour l’obtention d’un pancréas bioartificiel vascularisé et actif. / Type 1 diabetes, an immune system dysfunction that causes the attack of insulin secretory cells, is the subject of many scientific researches because of its significant negative impact on the world’s population health. Bégin- Drolet, Ruel and Hoesli research groups use the 3D printing technology of sugar fugitive ink to build embedded vascular networks in hydrogel scaffolds seeded with insulin secretory cells. Cells encapsulation in hydrogel allows them to be isolated from the immune system and provides a tridimensional support structure that mimic the natural extracellular matrix. Vascular channels resulting from the rapid casting of fugitive inks, allows adequate perfusion of nutrients supply to encapsulated cells, and transportation of metabolic wastes and secreted insulin they produce. The aim of this project, presented in this thesis, consists in designing a device to test this approach by ex vivo and in vitro experiments. The device is the proof of concept that the method of sacrificial ink molding of cell seeded hydrogel scaffolds is effective and promising for the construction of a vascularized bioartificial pancreas.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau. / Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

INTRODUCTION: Depuis une quinzaine d'années, il est reconnu que l'utilisation des substrats énergétiques à l'exercice chez l'homme et la femme en santé diffère de plusieurs façons importantes. Les hommes utiliseraient plus les glucides et les acides aminés comme carburant à l'exercice alors que les femmes utiliseraient de façon prédominante les gras. Ceci Iaisse entrevoir la possibilité du même phénomène chez les diabétiques. Pourtant, à ce jour, aucune étude n'a été réalisée à cet effet auprès d'une population de personnes diabétiques de type 2. MÉTHODOLOGIE: Nous avons comparé 5 femmes diabétiques de type 2 postménopausées à 5 hommes diabétiques de type 2 selon 5 conditions expérimentales randomisées. RÉSULTATS: Le repas sucré à l'aide du fructose a entraîné une augmentation de l'insulinémie inférieure à celle présente suite au repas sucré à l'aide du sucrose (p=O.040) chez les femmes diabétiques de type 2. De plus, une réponse insulinique différant de manière statistiquement significative entre les hommes et les femmes a été notée 2 heures suite au repas riche en gras (p=O.035). À l'exercice, les réponses insuliniques ont différé de façon statistiquement significative entre les hommes et les femmes dans la condition suivant un repas riche en gras (p=O.035). CONCLUSION: Il semble que le type de repas ainsi que le genre de la personne influencent l'utilisation des substrats énergétiques des personnes diabétiques de type 2. / INTRODUCTION: Since about fifteen years, it is recognized that the use of the energy substrates while exercising differs in several important ways in healthy men and women. Men would use more carbohydrates and amine acids at exercise while women would use fat in a dominant way. These data let glimpse the possibility of the" same phenomenon in a type 2 diabetes population. Nevertheless, this day, no study has been realized for that purpose with a population of type 2 diabetic people. METHODOLOGY: We compared 5 postmenopausal women with type 2 diabetes to 5 men with type 2 diabetes according to 5 randomized experimental conditions. RESUL TS: ln type 2 diabetic women, the meal sweetened by fructose was associated with a lower increase in insulin levels than the one sweetened by sucrose (p=O.040). Furthermore, the insulin response differing in a statistically significant way between men and women was noted 2 hours further the fat rich meal (p=O.035). While exercising, the insulin responses differed in a statistically significant way between men and women in the condition following a fat rich meal (p=O.035). CONCLUSION: It seems that the type of the meal as well as the gender of the person influence the energy substrate utilization of people with type 2 diabetes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La dexfenfluramine, isomère -d- de la fenfluramine, est un médicament prescrit principalement aux patients obèses et diabétiques non-insulinodépendants. Initialement utilisée pour son action anti-obésité, cet agent anorexigène agit par un mécanisme sérotoninergique au niveau du cerveau (Borsini et al., 1982). La prescription de la dexfenfluramine à des diabétiques non-insulinodépendants a montré une réduction de la résistance à l'insuline et une amélioration de la tolérance au glucose chez ces patients (Turtle et Burgess, 1973; Riveline, 1979; Pasquine et Thenen, 1981; Hamet et al., 1986; Pestell et al., 1989; Stewart et al., 1993). Le mode d'action de ce médicament pourrait donc être lié à un mécanisme hépatique. Le foie, étant l'organe qui règle l'homéostasie du glucose, nous avons voulu savoir comment la dexfenfluramine améliore la tolérance au glucose. Par conséquent, nous avons étudié l'effet antihyperglycémique de la dexfenfluramine en interaction avec le glucagon dans des hépatocytes isolés de rat. La préincubation des hépatocytes avec la dexfenfluramine entraîne une inhibition dose-dépendante de la production d'AMP cyclique (AMPc) induite par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Cette inhibition s'avère complète avec 1 mM de dexfenfluramine. Nous disposons ainsi d'un outil très intéressant pour étudier les conséquences d'une absence de formation d'AMPc induite par le glucagon sur la cascade glycogénolytique : la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) est activée, suggérant ainsi que son activation requiert une très faible quantité d'AMPc. Les enzymes phosphorylase kinase et phosphorylase sont également activées; leur activation corréle avec l'activation maintenue de la PKA et peut aussi s'expliquer par la composante calcique du système de transduction induit par le glucagon. La production de glucose stimulée par le glucagon est inhibée par la dexfenfluramine et ne corréle pas avec l'activation de la phosphorylase, enzyme catalysant l'étape limitante de la glycogénolyse. De plus, on observe que la dexfenfluramine à 1 mM lève l'inhibition de la production de lactate et de pyruvate par une concentration optimale de glucagon (100 nM). Pourtant, la dexfenfluramine ne prévient pas l'inactivation de la pyruvate kinase par le glucagon; la drogue semble agir via une stimulation allostérique de la pyruvate kinase. En effet, la pyruvate kinase peut être stimulée par le fructose-1,6-bisphosphate (Feliu et al., 1976; Claus et al., 1979). La dexfenfluramine augmente la concentration de fructose-2,6-bisphosphate (F-2,6-BP) dans les hépatocytes. Or, ce métabolite stimule fortement la synthèse de F-1,6-BP, ce qui expliquerait l'existence de flux de carbones à travers la pyruvate kinase. L'inhibition de la glycolyse par le glucagon est levée par la dexfenfluramine. Geelen et al. (1983 a et b) ont montré que la néoglucogénèse était inhibée par la dexfenfluramine. Nos résultats montrent que la baisse de la production de glucose pourrait s'expliquer davantage par une stimulation de la glycolyse que par une diminution significative de la glycogénolyse. La dexfenfluramine exerce des effets antiglucagon sur le métabolisme du glucose hépatique et, de par son effet antihyperglycémique, contribue à l'amélioration de la tolérance au glucose observée in vivo.

SUMMARY<p><p>Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease caused by progressive destruction of insulin-producing pancreatic beta-cells. Both viral infections and the cytokines interleukin-1beta (IL-1beta) and interferon-gamma (IFN-gamma) have been suggested as potential mediators of beta-cell death in early T1DM. Nitric oxide (NO) is a highly diffusible, short-lived free radical gas, which plays a significant role in several physiological processes in a diversity of tissues and organisms. Prolonged exposure of rodent or human pancreatic beta-cells to combinations of cytokines induces the expression of the inducible form of nitric oxide synthase (iNOS) and Fas, NO production, and cell death. It also induces the expression of potential "defense" genes, such as manganese superoxide dismutase (MnSOD) and heat shock protein (hsp) 70. Recent studies have shown that NO, in addition to having cytotoxic actions, may also regulate gene transcription. It remains unclear whether NO mediates cytokine-induced gene expression and subsequent beta-cell death. Previous studies using NO synthase blockers yielded conflicting results, which may be due to non-specific effects of these agents. <p>In the first part of our work, we examined the role of NO in beta-cell dysfunction and death by using an iNOS knockout mice (iNOS-/-, background C57BL/6x129SvEv). We evaluated the effects of cytokines on gene expression, as determined by reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR), and viability, as determined by nuclear dyes, of pancreatic islet cells or fluorescence-activated cell sorter (FACS)-purified beta-cells isolated from iNOS knockout mice or their respective controls (C57BL/6x129SvEv). The combination of cytokines used was interleukin-1beta (50 U/ml) + gamma-interferon (1000 U/ml) + tumor necrosis factor-alpha (1000 U/ml). The lack of cytokine-induced iNOS activity in the iNOS-/- islet cells was confirmed by RT-PCR and nitrite determination. Cytokines induced a > 3-fold increase in Fas and MnSOD mRNA expression in wild-type (wt) and iNOS-/- islets. On the other hand, hsp 70 was induced in wt but not in iNOS-/- islets. Prolonged (6-9 days) exposure of wt islets to cytokines lead to an 80-90% decrease in islet cell viability, whereas viability decreased by only 10-30% in iNOS-/- islet cells. To determine the mode of cytokine-induced cell death, FACS-purified beta-cells were exposed to the same cytokines. After 9 days, the apoptosis index was similarly increased in wt (39 +/- 3%) and iNOS-/- (33 +/- 4 %) beta-cells. On the other hand, cytokines increased necrosis in wt (20 +/- 4 %) but not in iNOS-/- (7 +/- 3 %) beta-cells. From these data, we conclude that: 1) NO is required for cytokine-induced hsp 70 mRNA expression, but not for Fas and MnSOD expression; 2) cytokines induce both apoptosis and necrosis in mouse beta-cells; 3) cytokine-induced apoptosis is mostly NO-independent, whereas necrosis requires NO formation.<p>In the second part of our work, we examined the role of the viral product double-stranded RNA (dsRNA) in beta-cell dysfunction and death. DsRNA is produced by many viruses during their replicative cycle. We investigated whether dsRNA (here utilized as synthetic poly IC (PIC)) modifies the effects of IL-1beta and IFN-gamma on gene expression and viability of rat pancreatic beta-cells and the role of NO in this process. FACS-purified rat beta-cells were exposed for 6-16 h (study of gene expression by RT-PCR) or 6-9 days (study of viability by nuclear dyes) to PIC and/or IL-1beta or IFN-gamma. PIC increased the expression of Fas and Mn superoxide dismutase mRNAs by 5-10-fold. IL-1beta and a combination of PIC + IFN-gamma& / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des dernières décennies, le nombre de personnes vivant avec le diabète de type 2 n'a cessé d'augmenter partout à travers le monde. Au Canada comme ailleurs, cette pathologie touche inégalement les populations. Les taux de prévalence sont plus élevés dans la population migrante par rapport à la population générale, surtout chez les migrants originaires des pays en voie de développement qui affichent une prévalence plus élevée du diabète en comparaison avec ceux d'origine européenne. L'acte alimentaire et la corporalité, deux dimensions sociales ancrées dans un système de représentations socio-culturelles, comptent également dans l'avènement du diabète de type 2. Ce sont d'ailleurs les deux dimensions ciblées par les milieux de la santé pour que les personnes vivant avec cette pathologie retrouvent la santé, entendue comme absence de maladie. En effet, ces personnes sont individuellement invitées à perdre du poids et à choisir minutieusement les produits alimentaires qu'elles incluent dans leur alimentation quotidienne tout en respectant les valeurs nutritives et des apports caloriques scientifiquement normés. Cette approche occulte souvent les dimensions sociales, identitaires, historiques et politiques de l'acte alimentaire et de la corporalité. Cette thèse s'inscrit dans une santé communautaire reposant sur une posture vitaliste qui, elle, postule que la santé est normativité. Une normativité qui permet au Sujet de construire de la norme lui permettant de vivre non seulement dans ses dimensions biologiques, mais également, et peut-être encore plus, familialement, communautairement, socialement, identitairement et, voire même, politiquement. Pour saisir cette normativité, une recherche qualitative de type ethnographique a été menée. Une variété de données en recourant à plusieurs méthodes a été recueillie : des observations flottantes, des entretiens individuels (N= 28) auprès de personnes migrantes originaires de divers pays de l'Afrique subsaharienne (ASS) et la tenue d'un journal de bord. Nous nous sommes intéresée au déploiement de la normativité sociale à travers l'acte alimentaire et la corporalité des migrants originaires de l'ASS vivant avec le DT2 ou à risque de le devenir. Plutôt que de considérer ces Sujets comme des malades ou des personnes à risque de le devenir, nous nous sommes intéressée à leurs parcours de vie, aux choix et à la créativité qu'elles déployaient dans l'acte alimentaire et leur corporalité. Leurs récits montrent que les enseignements et prescriptions de normes alimentaires et corporelles par les instances de santé relevant d'une posture naturaliste agissent parfois comme des affronts, des menaces à des normalités vitales qui permettent au sujet d'exister. Les résultats de cette thèse révèlent, entre autres, que les pratiques sociales fortement liées au diabète de type 2, notamment en lien avec l'acte alimentaire et la corporalité, se déploient dans une tension en regard de règles de convenance. Et cette pathologie chez les migrants originaires de l'ASS cohabite avec une santé affirmée en raison d'une négociation et d'une production de normes par ces Sujets. Ils suggèrent également que, dans les populations au passé colonial, comme c'est le cas dans notre étude, les dynamiques qui opèrent dans le processus de normativité sociale sont indissociables des rapports politiques et coloniaux incorporés dans l'identité des personnes. L'héritage colonial et leur arrivée dans un pays d'accueil comme le Canada risque de faire surgir un passé ayant laissé, chez certaines, des traces à travers de nombreuses générations. La résistance aux normes imposées prend alors des dimensions politiques insoupçonnées ou très rarement prises en compte. Enfin, cette thèse postule que la santé à promouvoir relève de la capacité créative et autodéterminée des Sujets pour contester des normes imposées et pour créer de nouvelles normes répondant à leurs aspirations vitales. Comme l'estime Canguilhem, la normalité est une normativité imposée alors que la normativité est une normalité contestée. / Over the past few decades, the number of people living with type 2 diabetes has been increasing worldwide. In Canada, as elsewhere, this condition affects populations unevenly. Prevalence rates are higher in the migrant population compared to the general population, especially among migrants from developing countries who have a higher prevalence of diabetes compared to those of European origin. The food act and corporality, two social dimensions anchored in a system of socio-cultural representations, also count in the development of type 2 diabetes. These are the two dimensions that the naturalist health community targets more so that people living with this pathology regain their health, understood as the absence of disease. Indeed, these people are individually invited to lose weight and to carefully choose the food products that they include in their daily diet while respecting the nutritional values and caloric intake scientifically standardized. This approach often obscures the social, identity, historical and political dimensions of the food act and corporality. Anchored in a community health posture based on a vitalist approach, this thesis postulates that health is normativity. A normativity that allows the subject to construct norms that allow him to live not only in his biological dimensions, but also, and perhaps even more, in his family, community, social, identity and even political dimensions. To grasp this normativity, qualitative ethnographic research was conducted. A variety of data was collected using several methods: floating observations, individual interviews (N= 28) with migrants from various Sub-Saharan African (SSA) countries, and journaling. We were interested in the deployment of social normativity through the act of eating and the corporality of migrants from SSA living with T2DM or at risk of developing it. Rather than considering these subjects as sick people or people at risk of becoming sick, we were interested in their life course, the choices and the creativity they deployed in the act of eating and their physicality. Their stories show that the teachings and prescriptions of food and body norms by the health authorities, which are based on a naturalistic posture, sometimes act as affronts, as threats to the vital normalities that allow the subject to exist. The results of this thesis reveal, among other things, that the social practices strongly linked to type 2 diabetes, particularly in relation to the act of eating and corporality, are deployed in a tension regarding rules of convenience. And this pathology among migrants from SSA coexists with an affirmed health due to a negotiation and production of norms by these subjects. They also suggest that, in populations with a colonial past, as is the case in our study, the dynamics that operate in the process of social normativity are inseparable from the political and colonial relations incorporated into the identity of the individuals. The colonial heritage and their arrival in a host country such as Canada may bring to the surface a past that has left traces for some of them over many generations. Resistance to imposed norms then takes on political dimensions that are unsuspected or very rarely considered. Finally, this thesis postulates that the health to be promoted comes from the creative and self-determined capacity of the Subjects to contest imposed norms and to create new norms responding to their vital aspirations. As Canguilhem says, normality is an imposed normativity whereas normativity is a contested normality.