L’impact biologique exact des acides gras trans (TFA) sur la santé globale n’est toujours pas clair. Actuellement, il y a deux sources principales de TFA : 1- ceux qui se produisent naturellement dans les produits laitiers et de viande à la suite de la biohydrogénation chez les ruminants (R-TFA) et 2-ceux formés par des procédés industriels (I-TFA). Les I-TFA ont des effets néfastes sur le risque cardiovasculaire (CV), la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Cependant, les résultats actuels suggèrent que les R-TFA peuvent avoir des effets bénéfiques sur les facteurs de risque du diabète. À ce jour, peu d’études animales ont été menées à l’aide de R-TFA. Ces études suggèrent des mécanismes d’action potentiels qui peuvent expliquer les effets de la R-TFA sur le diabète de type 2 : diminution de l’inflammation, modification des niveaux d’expression génique et diminution de la graisse hépatique. L’objectif de cette étude était de développer une formulation qui pourrait encapsuler des R-TFA de manière isolée sans les autres constituants du lait. Pour ce faire, une stratégie de formulation visant à obtenir des solutions de TFA stables, solubles dans l’eau et biodisponibles ont été développées. Dans un premier temps, nous avons développé des formulations encapsulant les TFA dans des nanovésicules de 100 nm en moyenne. Nos résultats démontrent que ces formulations sont stables physiquement et chimiquement pendant une semaine. Dans un deuxième temps, nous avons administré ces formulations contenant les TFA aux animaux, par gavage. Les résultats obtenus démontrent que nos formulations assurent la biodisponibilité des TFA, sans moduler les concentrations plasmatiques d’autres acides gras. Enfin, nous avons démontré la versatilité de cette technique en coencapsulant des TFA avec d’autres molécules hydrophiles et hydrophobes telles que la vitamine D3 et la L-leucine. Ces résultats démontrent l’intérêt de l’utilisation de nanovésicules en sciences des aliments pour l’encapsulation de composés non solubles dans l’eau. In fine, ces formulations représentent une base solide pour mener à bien les études in vivo futures et comprendre les effets réels des R-TFA sur le DT2 et ses facteurs de risques.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la démence la plus répandue dans le monde. Les deux marqueurs histopathologiques de la MA sont les plaques amyloïdes, formées d'agrégats du peptide bêta-amyloïde, et les enchevêtrements neurofibrillaires, composés de la protéine Tau anormalement hyperphosphorylée. La pathologie Tau a un rôle important dans la maladie puisque son étendue corrèle avec le degré du déficit cognitif des patients. La majorité des cas de MA est d’origine sporadique dont les causes demeurent encore méconnues; elles semblent être multifactorielles, avec des facteurs externes, biologiques et/ou génétiques qui accélèrent la manifestation de la maladie. Des études épidémiologiques ont démontré que le statut métabolique des individus au cours de leur vie influence le risque de MA. En effet, des altérations métaboliques comme un diabète de type 2 (DT2) ou une obésité sont reconnus comme facteurs de risque de la MA. Or, le nombre de cas de DT2 et d’obésité est en pleine croissance à cause de la sédentarisation des populations, ce qui suggère que l’incidence de la MA pourrait suivre cette inquiétante augmentation. Il est donc indispensable de mieux comprendre l’impact de ces altérations métaboliques sur la MA afin d’espérer ralentir son évolution. De nombreuses études ont évalué l’impact du DT2 et de l’obésité sur la pathologie amyloïde in vivo, mais les études sur la pathogenèse de Tau sont plus rares et présentent une importante divergence des résultats. Dans ce contexte, notre hypothèse est que le diabète et de l’obésité peuvent promouvoir la pathologie Tau in vivo. Notre 1e objectif était donc d’examiner la phosphorylation de la protéine Tau dans deux modèles murins qui développent spontanément une obésité et un DT2 : les souris ob/ob et db/db. Une hyperphosphorylation de Tau est observée dans le cerveau des deux modèles, principalement due à une hypothermie. En effet, ces souris sont hypothermiques et la normothermie restaure une phosphorylation de Tau semblable aux souris contrôles. Comme la caféine s'est révélée bénéfique pour le diabète, l'obésité et la phosphorylation de Tau, nous l'avons utilisé comme traitement thérapeutique chez les souris ob/ob. Cependant, la consommation de caféine chronique a exacerbé l'hyperphosphorylation de Tau en favorisant une hypothermie plus profonde. Notre 2e objectif était d’évaluer l’impact du DT2 et de l’obésité sur pathogenèse de Tau dans des conditions plus proches de la pathologie humaine. Pour cela, nous avons nourri des souris hTau, exprimant la protéine Tau humaine, avec des régimes riches en graisses, cholestérol et/ou sucre, reconnus pour induire l’obésité et le DT2 chez l’humain. D'autre part, la restriction calorique et l'exercice physique ont été caractérisés pour réduire l'incidence et l’évolution des troubles métaboliques ainsi que la MA. Nous avons évalué leur impact sur la pathologie Tau chez ces souris obèses comme stratégies thérapeutiques. Nous n'avons trouvé aucun effet du gras, du sucre et du cholestérol, même combinés, sur la phosphorylation, l'O-GlcNAcylation, l'épissage, le clivage et l'agrégation de Tau, suggérant que leur surconsommation n’aggrave pas la pathologie Tau chez ces souris. De plus, nous avons observé un effet bénéfique de l'exercice sur la phosphorylation Tau et un effet délétère de la restriction calorique sur l'agrégation de Tau chez les souris hTau obèses. Enfin, notre 3e objectif était d’explorer les effets d’une déficience en insuline sur la pathologie Tau chez les souris hTau par injection de streptozotocine, une toxine qui détruit les cellules productrices d'insuline. Les souris hypoinsulinémiques présentent une hyperphosphorylation de Tau dans le cerveau sans agrégation, par inhibition de PP2A, la phosphatase majeur de Tau. L’ensemble de ces résultats suggère que i) les perturbations métaboliques peuvent induire l'hyperphosphorylation de Tau de manière indirecte, en perturbant la thermorégulation; ii) les régimes hypercaloriques ne semblent pas modifier l'homéostasie de Tau en conditions strictement contrôlées; iii) la déficience en insuline peut induire l'hyperphosphorylation de Tau sans pour autant conduire à son agrégation. Nous révélons également que les stratégies utilisées pour réduire la MA doivent être adapté avec le statut métabolique des patients pour éviter l'exacerbation des diverses neuropathologies de la MA. Ces données se confrontent à certains travaux publiés et montrent que les relations entre le métabolisme et la MA peuvent être moins directes que pensées. Ce travail pose des bases de rigueur et de méthodologie qui pourrait contribuer à éviter certains biais pour les études futures. / Alzheimer's disease (AD) is the leading form of dementia worldwide. The two histopathological markers of AD are senile plaques composed of amyloid- peptide, and neurofibrillary tangles of abnormally hyperphosphorylated Tau protein. Tau pathology is important since it correlates with the degree of cognitive impairment in AD patients. The majority of AD cases are of sporadic form whose causes are still unknown; it seems to be multifactorial, with external, biological and/or genetic, which accelerate the manifestation of the disease. Epidemiological studies have shown that metabolic status of individuals during their life strongly increases the risk of developing AD. Indeed, metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) or obesity are described as risk factors for AD. New cases of T2D and obesity is increasing because of people sedentarization, suggesting that the incidence of AD cases could follow this worrying growth. Therefore, it is essential to better understand the impact of these metabolic disorders on AD. Many studies have evaluated the impact of T2D and obesity in vivo on amyloid pathology, but there are fewer studies on the pathogenesis of Tau and they exhibit some discrepencies between results. In this context, our hypothesis is that diabetes and obesity could promote Tau pathology in vivo. Our first aim was thus to evaluate the phosphorylation of Tau protein in two mouse models that spontaneously develop obesity and DT2: the ob/ob and db/db mice. Significant hyperphosphorylation of Tau was observed in the brain of these two models, mainly due to hypothermia. Indeed, ob/ob and db/db mice were hypothermic and normothermia restored Tau phosphorylation similar to control levels. As caffeine has been shown to be beneficial for diabetes, obesity and Tau phosphorylation, we used it as a therapeutic treatment in ob/ob mice. Unexpectedly, chronic caffeine consumption exacerbated Tau hyperphosphorylation in ob/ob mice by promoting deeper hypothermia. Then, our second aim was to assess the impact of T2D and obesity on Tau pathogenesis in conditions closer to human pathology. For this purpose, we fed hTau mice, expressing the human Tau protein, with high-fat, high-cholesterol and/or high-sugar diets, described to induce obesity and DT2 in humans. On the other hand, caloric restriction and physical activity have been characterized to reduce the incidence and outcome of metabolic disorders as well as AD. We evaluated their impact on Tau pathology in obese hTau mice as therapeutic strategies. Surprisingly, we found no effect of fat, sugar and cholesterol, even combined, on Tau phosphorylation, O-GlcNAcylation, splicing, cleavage and aggregation, suggesting that their overconsumption does not worsen Tau pathology in these mice. Moreover, we observed a beneficial effect of exercise on Tau phosphorylation and a deleterious effect of caloric restriction on Tau aggregation in obese hTau mice. Finally, our last aim was to examin the effects of insulin deficiency on Tau pathology in hTau mice using streptozotocin injection, a toxin that destroys insulin producing cells. Hypoinsulinemic mice exhibited Tau hyperphosphorylation in the brain without aggregation through inhibition of PP2A, the main Tau phosphatase. All these results suggest that i) metabolic alterations can induce Tau hyperphosphorylation indirectly, by disrupting thermoregulation; ii) hypercaloric diets do not appear to modify Tau homeostasis under strictly controlled conditions; iii) insulin deficiency may induce Tau hyperphosphorylation without, however, leading to its aggregation. We also revealed that the strategies used to reduce AD have to be adapted to the meatbolic status of patients to avoid the exacerbation of some neuropathologies of AD. These data object to some published research and show that the relationship between metabolism and AD may be less direct than thought. This work establishes a basis of rigor and methodology, which could help to avoid some biases for future studies.

Introduction : Le risque de dépression est plus élevé parmi les personnes atteintes de diabète de type 2 et la dépression est associée à une évolution du diabète défavorable, une mauvaise adhésion aux recommandations des cliniciens et un risque accru de complications et de décès. Objectifs : Dans une cohorte de personnes assurées par le régime général d’assurance médicaments (RGAM) du Québec nouvellement traitées avec des antidiabétiques oraux (ADO), les objectifs étaient de : (1) estimer le taux d’incidence de la dépression dans la période 2000-2008 et identifier les facteurs associés à la dépression ; (2) mesurer l’association entre la dépression et la non-adhésion au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-adhésion ; (3) mesurer l’association entre la dépression et la non-persistance au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-persistance. Méthode : Nous avons identifié une cohorte de nouveaux utilisateurs d’ADO âgés de 18 ou plus entre 2000 et 2006. Pour l’objectif 1, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’au diagnostic de dépression, à l’inadmissibilité au RGAM, au décès ou à la fin de l’étude. Nous avons calculé les taux d’incidence de la dépression et analysé les facteurs associés à la dépression en utilisant des analyses de régression de Cox multivariée. Pour l’objectif 2, nous avons effectué un appariement sur la distribution des temps de diagnostic de dépression des patients ayant la dépression et attribué une date fictive de dépression aux individus sans dépression. La non-adhésion était mesurée dans l’année suivant le diagnostic de dépression (réel ou attribué). Afin d’estimer l’association entre la dépression et la non-adhésion et les facteurs associés à la non-adhésion, nous avons utilisé des régressions logistiques multivariées. Pour l’objectif 3, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’à l’arrêt, à l’inadmissibilité au RGAM, le décès ou la fin de l’étude. Nous avons utilisé des modèles de régression de Cox afin de calculer les rapports de hasard ajustés (RHA) de non-persistance et les facteurs associés à la non-persistance chez les patients ayant la dépression. Résultats : Objectif 1 : nous avons identifié 114 366 nouveaux utilisateurs d’ADO, dont 4808 ayant un diagnostic de dépression. Le taux global d’incidence de la dépression était de 9,47/1000 personnes-années (PA) (10,72/1000 PA pour les femmes et 8,27/1000 PA pour les hommes). L’incidence de la dépression était plus élevée au cours de l’année suivant le début du traitement antidiabétique. Avoir eu d’autres troubles mentaux, des hospitalisations, un grand nombre de médicaments réclamés et de médecins visités au cours de l’année précédant le début du traitement antidiabétique sont tous des facteurs indépendamment associés à la dépression. Objectif 2 : nous avons identifié 3106 nouveaux utilisateurs d’ADO avec et 70 633 sans un diagnostic de dépression. La dépression était associée à la non-adhésion au traitement antidiabétique avec un rapport de cote ajusté de 1,24 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,13-1,37). La non-adhésion de base, le jeune âge, ajouter un antidiabétique au traitement initial, avoir réclamé moins de 4 médicaments ou avoir visité plusieurs médecins différents dans l’année précédant le début du traitement antidiabétique, avoir un statut socio-économique élevé et un faible nombre de complications du diabète sont des variables associées à la non-adhésion. Objectif 3 : le RHA de non-persistance aux médicaments antidiabétiques entre patients ayant et n’ayant pas la dépression était de 1,52 (IC à 95 % : 1,41 à 1,63). Parmi les patients ayant la dépression, les facteurs associés à la non-persistance incluent l’amorce d’un traitement antidiabétique en jeune âge (< 45 ans) et avec des médicaments autres que la metformine (surtout une polythérapie incluant l’insuline). Conclusions : L’incidence de la dépression diagnostiquée au Québec est plus élevée pendant la première année suivant le début du traitement antidiabétique et les sujets à risque plus élevé de faire une dépression sont les femmes, les patients commençant leur traitement en jeune âge, ceux ayant un statut socio-économique bas et ceux ayant des antécédents d’anxiété ou de démence. La dépression est un facteur de risque indépendant pour la non-adhésion et la non-persistance au traitement antidiabétique. Les patients atteints de diabète de type 2 et de dépression pourraient donc bénéficier d’un suivi étroit et des interventions ciblées pouvant aider à améliorer l’adhésion aux médicaments antidiabétiques. / Introduction: The risk of depression is higher among people with type 2 diabetes and depression has been associated with a worse course of diabetes, poor adherence to clinical recommendations regarding diet, sports activity and adherence to antidiabetic drug therapy, poor glycemic control and an increased risk of complications and mortality. Objectives: In a cohort of individuals insured under the public drug plan in Quebec and newly treated with oral antidiabetic drugs (OADs), the objectives were to: (1) estimate the incidence rate of depression in the period 2000–2008 and identify factors associated with the occurrence of depression; (2) measure the association between depression and antidiabetic drugs (ADs) non-adherence and to identify factors associated with non-adherence; (3) measure the association between depression and non-persistence with antidiabetic drug (AD) treatment and to identify factors associated with non-persistence. Methods: We used the public drug insurance plan administrative data to identify a cohort of new users of OADs aged 18 and above between 2000 and 2006. For the objective 1, we followed the patients from the initiation of antidiabetic drug treatment until the diagnosis of depression, the loss of eligibility for the public drug plan, the death or the end of the study. We calculated incidence rates of depression and analyzed the factors associated with depression using a multivariate Cox regression analysis. For the objective 2, we carried out depression diagnosis-time distribution matching by assigning a date of depression diagnosis to the individuals without depression. Non-adherence was calculated during the year following depression diagnosis (real or assigned). To estimate the association between depression and ADs non-adherence we used multivariate logistic regression. We analyzed the factors associated with non-adherence among the patients with depression using univariate and multivariate logistic regressions. For the objective 3, we followed the patients from AD initiation until either discontinuation, ineligibility for the public drug plan, death, or the end of the study. We used regression analyses to model Cox proportional hazards with depression as a time-dependent variable to calculate adjusted hazard ratios (AHR) of non-persistence. Cox regression models were used to identify factors associated with non-persistence among the patients with depression. Results: Objective 1: We identified 114,366 new OADs users, of which 4808 had a diagnosis of depression. The overall incidence rates of depression were 9.47/1000 person-years (PY) (10.72/1000 PA for women and 8.27/1,000 PA for men). The incidence of depression was higher in the year following OAD treatment initiation. Independent factors associated with depression included having had mental disorders other than depression, hospitalizations, a higher number of different drugs taken and of physicians visited during the year before OAD initiation. Objective 2: after applying the exclusion criteria, we identified 3106 new OADs users with a diagnosis of depression and 70,633 without a diagnosis of depression. Among patients with depression, 52.0% were considered non-adherent to AD treatment in the year after OAD treatment initiation. Depression was associated with non-adherence with ADs after adjustment for baseline adherence and other confounders with an adjusted odds ratio of 1.24 (95% confidence interval [CI]: 1.13 -1.37). Baseline non-adherence, younger age, adding an AD to the initial treatment, having claimed fewer than 4 drugs, visiting several different doctors, having a high socio-economic status and a low number of diabetes-related complications were all the variables that were associated with non-adherence to ADs. Objective 3: during the follow-up, a greater proportion of patients with depression compared to those without depression (55.4% and 42.5%, respectively) discontinued their AD treatment. The AHR of non-persistence with ADs was 1.52 (95% CI: 1.41 to 1.63). Among patients with depression, the independent factors associated with non-persistence include starting an AD treatment in younger age (< 45 years) and starting the treatment with ADs other than metformin. Conclusions: The incidence of depression diagnosed in Quebec is higher during the first year following the start of diabetes treatment and the subjects being at higher risk for depression are women, patients starting a treatment with OADs in younger age, those with a low socio-economic status and those with a history of anxiety or dementia. Depression is an independent risk factor for ADs non-adherence and non-persistence. Patients with type 2 diabetes and depression could benefit from close monitoring and targeted interventions aiming at improving adherence to ADs.

L’obésité abdominale est un facteur de risque des maladies cardiovasculaires et englobe le tissu adipeux viscéral (TAV) et le tissu adipeux sous-cutané (TASC). Une augmentation de TAV est associée à une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque, représentant l’équilibre du système nerveux autonome, ainsi qu’à une augmentation des risques d’évènements cardiovasculaires. Par contre, l’impact d’une augmentation du TASC sur la variabilité de la fréquence cardiaque n’est pas documenté. La rosiglitazone, un antidiabétique oral, entraine une augmentation du poids corporel préférentiellement au niveau du TASC et de la rétention hydrosodée. Suite au traitement à la rosiglitazone pendant 12 mois, nous avons observé une augmentation du TASC. Cette augmentation de TASC n’influençait pas la variabilité de la fréquence cardiaque chez des patients diabétiques de type 2 avec pontage aorto-coronarien. Ces observations renforcent le fait que la prise de TASC n’est pas délétère pour la variabilité de la fréquence cardiaque contrairement au TAV. / Abdominal obesity is a risk factor for cardiovascular disease, which includes visceral adipose tissue (VAT) and subcutaneous adipose tissue (SAT). An increase in VAT is associated with decreased heart rate variability, representing the balance of the cardiac autonomic nervous system, as well as an increased risk of cardiovascular events. Also, the effect of an increase in SAT on heart rate variability is not documented. Rosiglitazone, an oral antidiabetic, induce an increase in body weight preferentially by increasing body water and SAT. Following treatment with rosiglitazone for 12 months, we observed an increase in SAT. This increase in SAT did not influence heart rate variability in patients with type 2 diabetes after coronary artery bypass surgery. These data suggest that an increase in SAT has no impact on heart rate variability in contrast to VAT.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les travaux de maîtrise présentés dans ce mémoire ont permis d'évaluer le métabolisme in vivo de la protéine C-réactive (CRP) chez des patients diabétiques de type 2, en réponse à un traitement avec le fenofibrate ou l'atorvastatin, ce qui n'avait jamais encore été fait. Cela a permis d'identifier avec une relativement bonne certitude le mécanisme par lequel les concentrations plasmatiques de CRP sont réduites suite à un traitement avec une statine ou un fibrate. Ces travaux suggèrent donc qu'une baisse de production endogène du CRP, et non une augmentation de sa clairance, soit responsable des réductions plasmatiques de CRP. De plus, nos observations supp~rtent une association entre une réduction des concentrations plasmatiques de CRP et une amélioration du contrôle glycémique, ce qui renforcit l'importance de l'inflammation dans le développement du diabète de type 2 et de ses complications. D'autres études sont nécessaires afin de valider ces données.

Des études épidémiologiques ont rapporté une association inverse entre la consommation de produits laitiers et le risque de diabète de type 2 (DT2). Cependant, les études d'intervention sur les produits laitiers rapportent des résultats contradictoires sur la sensibilité à l'insuline. Ainsi, on ne sait pas si la consommation de produits laitiers exerce des effets bénéfiques sur l'homéostasie du glucose et les mécanismes d'action potentiels. Les effets des produits laitiers sur l'homéostasie du glucose pourraient être révélés par l'intégration des omiques. Le terme omique est utilisé pour désigner les investigations utilisant des technologies analytiques, telles que la transcriptomique (ARNm et microARN (miARN)), la métabolomique (acides gras à chaîne courte (AGCC), les acides biliaires, et F₂-isoprostanes (F₂-IsoPs)) et le microbiome intestinal. Pourtant, on ne sait pas si la consommation de produits laitiers pourrait modifier le transcriptome, le métabolome et le microbiote intestinal et si ceux-ci pourraient prédire l'homéostasie du glucose chez les personnes à risque de DT2. Les objectifs sont 1- de déterminer l'effet des produits laitiers sur le profil omique, y compris le profilage de l'ARNm et les microARN, les métabolites et le microbiome; et 2- de clarifier les mécanismes d'action des produits laitiers sur les facteurs de risque de DT2. Dans cet essai randomisé en chassé-croisé, 27 participants hyperinsulinémiques ont été randomisés pour consommer des produits laitiers élevès (HD) (HD ≥ 4 portions/j) et des produits laitiers adéquats (AD) (AD ≤ 2 portions/jour) pendant 6 semaines. Les mesures cliniques et anthropométriques ainsi que des questionnaires de fréquence alimentaire ont été réalisés avant et après chaque intervention. Premièrement, l'ARNm et les miARN ont été mesurés en utilisant des micropuces et la validation par qPCR. Deuxièmement, les taux plasmatiques d'AGCCs, sels biliaires, et des F₂-IsoPs ont été mesurés par des techniques de spectrométrie de masse. Troisièmement, l'abondance du bactèries intestinalles a été analysée à l'aide de méthodes de séquençage du gène ARNr 16S. Le test t apparié a été utilisé pour indiquer des différences significatives dans les paramètres cliniques et omiques entre AD et HD. Les analyses de corrélation ont été effectuées pour identifier l'association entre les paramètres glycémiques et les omiques. De plus, un modèle mixte de régression linéaire a été utilisée pour examiner les différences dans les mesures répétées des niveaux plasmatiques de F₂-IsoP entre AD et HD. L'intégration des omiques a été réalisée à l'aide d'une analyse par apprentissage automatique. L'analyse des puces à ARNm a indiqué que 236 gènes étaient différentiellement exprimés avant et après l'apport en HD. De plus, 297 miARN ont été différentiellement exprimés entre AD et de HD. Une analyse plus approfondie des gènes et des miARN exprimés de manière différentielle a révélé que les voies métaboliques associées au DT2 étaient modifiées après la prise de HD par rapport à avant la prise de HD, y compris la signalisation des récepteurs olfactifs, GPCR, PI3K-AKT2, la signalisation Ras et les voies MAPK. De plus, le niveau de F₂-IsoPs (5-F₂ₜ-IsoP et 8-F₂ₜ-IsoP) a été favorablement réduit. F₂-IsoPs était aussi positivement corrélé avec la glycémie à jeun. Un niveau inférieur de F₂-IsoP a été observé chez les femmes par rapport aux hommes après la prise de HD par rapport à AD. Les résultats ont également montré une augmentation de l'abondance des bactéries Firmicutes et de l'acide butyrique fécal qui jouent un rôle dans la réduction de la résistance à l'insuline. Finalement, l'analyse de l'apprentissage automatique a identifié trois déterminants omiques potentiels interdépendants (miR-93-5p, 8-F₂ₜ-IsoP et l'acide biliaire lithocholique) après la consommation de HD, ce qui a entraîné une réduction de la résistance à l'insuline. Dans l'ensemble, cette étude a démontré que la prise de HD peut modifier de manière bénéfique le profil des OMIC et la résistance à l'insuline chez les participants atteints d'hyperinsulinémie. / Epidemiological studies have reported an inverse association between the consumption of dairy products and the risk of type 2 diabetes (T2D). However, dairy intervention studies report conflicting results on insulin sensitivity. Thus, it is unknown whether dairy product consumption exerts its beneficial effects on glucose homeostasis and their potential mechanisms of action. The effects of dairy products on glucose homeostasis could be mediated by changes in omics profiles. The term omics is used to refer to investigations using global analytical technologies, such as transcriptomics (mRNA and microRNA (miRNA)), metabolomics (short-chain fatty acids (SCFAs), biliary acids, and F₂-isoprostanes (F₂-IsoPs)), and gut microbiome. Yet, it is unclear whether dairy product consumption could alter the transcriptome, metabolome, and gut microbiota and whether these could predict glucose homeostasis in individuals at risk for T2D. The objectives are 1- to determine the effect of dairy products on the OMICS profile, including mRNA and miRNA profiling, metabolites and microbiome; and 2- to clarify the mechanisms of action of dairy products on the risk factors of T2D. In this randomized crossover trial, 27 subjects with hyperinsulinemia were randomized to consume high-dairy (HD) products (HD ≥ 4 servings/d) and adequate dairy (AD) products (AD ≤ 2 servings/day) for 6 weeks. Clinical and anthropometric measurements as well as food frequency questionnaires were carried out before and after each intervention. First, the mRNA and miRNA profiling were performed using microarrays and qPCR validation. Second, plasma levels of SCFAs and F₂-IsoPs were measured by mass spectrometry techniques. Third, the abundance of gut microbiota was analyzed using 16S rRNA gene sequencing. The paired t-test was used to indicate differences in clinical and omics parameters between AD and HD. The correlation analyses were performed to identify the association between glycemic parameters and omics. Further, mix-model regression was used to examine the differences in repeated measurements of plasma levels of F₂-IsoP between AD and HD. The integration of omics was performed using machine learning methods. Microarray analysis indicated that 236 genes were expressed differently before and after HD intake. Furthermore, 297 miRNAs were expressed differently between AD and HD. Further, analysis of differentially expressed genes and miRNAs revealed that T2D-associated metabolic pathways were altered after HD intake compared to before HD intake, including olfactory receptor signaling, GPCR, PI3K-AKT2, Ras signaling, and MAPK pathways. In addition, the level of F₂-IsoPs (5-F₂ₜ-IsoP and 8-F₂ₜ-IsoP) was favorably reduced. F₂-IsoPs was also positively correlated with fasting blood glucose. In addition, a lower level of F₂-IsoP was observed in females compared to males after intake of HD compared to AD. Results also showed an increase in the abundance of Firmicutes bacteria and fecal butyric acid which have a role in reducing the insulin resistance. Finally, machine learning analysis identified three interrelated potential omics determinants (miR-93-5p, 8-F₂ₜ-IsoP, and lithocholic bile acid) after HD consumption that resulted in reduced insulin resistance. Overall, this study demonstrated that consuming HD can beneficially alter the OMICs profile to improve insulin resistance in participants with hyperinsulinemia.

Le diabète de type 2 (Db2) pose un défi important pour les instances de santé publique au Québec et la pratique régulière d’activités physiques fait partie intégrante du traitement de la maladie. Alors que seulement 30% des Québécois atteints du Db2 sont suffisamment actifs vis-à-vis les recommandations canadiennes, des programmes efficaces faisant la promotion de la pratique régulière d’activités physiques et ayant la capacité de rejoindre un grand nombre d’individus de cette population sont en demande. Objectif : L’objectif du mémoire est de décrire le développement systématique de l’intervention Diabète en Forme (DEF), une intervention tailoring (c.-à-d. individualisée) basée strictement sur Internet et visant l’adoption de la pratique régulière d’activités physiques chez les personnes atteintes du Db2 au Québec. Comme le tailoring sur Internet est une approche récente et prometteuse en promotion de la santé, ce mémoire pourra servir de modèle de développement pour les professionnels intéressés à développer des interventions similaires. Méthode : La conception de l’intervention a été réalisée en utilisant une adaptation du modèle de développement d’intervention tailoring de Kreuter et collègues. Une étape supplémentaire d’évaluation de l’utilisabilité de l’intervention a été ajoutée au modèle de développement afin d’ajuster celui-ci à une intervention Internet. Résultats : Une intervention de huit semaines a été développée sous un cadre théorique intégrant le I-Change Model, la Théorie de l’Autodétermination (TAD) et l’entretien motivationnel (EM). Les composantes clés de l’intervention incluent un outil permettant l’auto-monitorage du niveau d’activités physiques du participant, un outil de plan d’action et huit séances motivationnelles basées principalement sur l’attitude, l’efficacité personnelle, la pratique d’activités physiques, l’intention et le type de motivation des participants. L’évaluation de l’utilisabilité de l’intervention a permis de réaliser plusieurs améliorations préalables à l’implantation de l’intervention. Conclusion : L’évaluation de l’utilisabilité constitue une étape importante précédant l’implantation d’une intervention tailoring Internet afin d’optimiser celle-ci et de l’adapter adéquatement à la population cible. L’efficacité et la pertinence du cadre théorique utilisé pourront être analysées suite à l’évaluation d’impact et de processus. / Background: Type 2 diabetes (T2D) is a major challenge for public health authorities in Canada and regular physical activity is a key factor in the management of this disease. Given that less than half of people with T2D in Canada are sufficiently active to meet the recommendations, effective programs targeting the adoption of regular PA are in demand for this population. Many researchers argued that web-based tailored interventions targeting PA is a promising and effective avenue for sedentary populations like Canadians with T2D, but few aimed to describe the detailed development of this kind of intervention. Objective: This master’s thesis aims to describe the systematic development of the Diabète en Forme (DEF) web-based tailored intervention promoting regular PA among adult Canadian Francophones with T2D, which can be used as a reference for health professionals interested in developing similar interventions. This master’s thesis also explores the integration of theoretical components derived from the I-Change Model, Self-Determination (SDT) Theory and Motivational Interviewing (MI), a potential path for enhancing the effectiveness of tailored interventions on PA adoption and maintenance. Method: The intervention was built using an adaptation of the program-planning model for tailored interventions developed by Kreuter and his colleagues. An additional step was added to the model to evaluate the intervention’s usability prior to the implementation phase. Results: An eight-week intervention was developed using a theoretical framework integrating the three models previously mentioned. The key components of the intervention include a self-monitoring tool for PA behaviour, a weekly action planning tool and eight tailored motivational sessions based on attitude, self-efficacy, intention, type of motivation, PA behaviour and other constructs and techniques. Usability evaluation, a step added to the original program-planning model, helped to make several improvements to the intervention prior to the implementation phase. Conclusion: Usability evaluation is an essential step in the development of a web-based tailored intervention in order to make pre-implementation improvements. The effectiveness and relevance of the theoretical framework used for the intervention will be analyzed following the process and impact evaluation. Implications for future research are discussed.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel (DbG) présentent un risque accru de diabète de type 2 (DbT2). Cependant, après leur grossesse, une proportion importante de ces femmes n'adopte pas un mode de vie sain et leur suivi médical est inadéquat. L'objectif de ce mémoire visait d'une part à identifier un outil de dépistage postgrossesse efficace pour détecter les anomalies du métabolisme du glucose chez ces femmes et d'autre part à qualifier leur mode de vie en période postgrossesse et la relation avec les complications métaboliques associées au DbT2. Les résultats démontrent qu'en période postgrossesse, la combinaison de l'hémoglobine A1C et de la circonférence de la taille représente un test sensible pour dépister les anomalies du métabolisme du glucose chez ces femmes. De plus, la majorité de ces femmes n'adopte pas les mesures préventives recommandées et présentent des profils anthropométriques et métaboliques altérés comparativement à celles qui les adoptent.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cet essai vise, d'une part, à inventorier les études portant sur l'efficacité de deux modalités de traitements, la thérapie de groupe et la thérapie familiale, sur l'adaptation psychologique d'enfants atteints du diabète de type 1 et de leur famille, et d'autre part, à les comparer entre elles ainsi que par rapport au traitement conventionnel (une rencontre de l'enfant et de son accompagnateur avec les spécialistes-médecin, infirmière, diététiste, psychologue, travailleuse sociale -et, par la suite un suivi qui permet d'assurer le contrôle métabolique). Une revue systématique de la littérature est d'abord effectuée. La méthodologie de celle-ci s'inspire du modèle de Cook (1997) qui comprend: la description des sources de données, le processus de sélection des études, l'extraction et la synthèse des données ainsi que la présentation et l'analyse des résultats. Parmi les treize études recensées, sept ont recours à la thérapie de groupe et six à la thérapie familiale. Des résultats significatifs sont mis en évidence pour trois études utilisant la thérapie de groupe avec groupe contrôle. Pour la première, la simulation du diabète par les parents dans le contexte d'une thérapie multifamiliale a pour effet d'améliorer le contrôle métabolique des adolescents tout en favorisant une attitude plus positive à l'égard du diabète. Pour la deuxième étude, une thérapie comportementale sur la gestion du stress résulte en une diminution du stress relié au diabète. Enfin, dans la troisième étude, l'enseignement de stratégies d'adaptation améliore le contrôle métabolique de l'enfant et sa qualité de vie. En ce qui concerne les six autres études ayant eu recours à la thérapie familiale, deux d'entre elles ont obtenu des résultats significatifs. La première a montré une diminution de l'intensité et du nombre de conflits spécifiques entourant le régime de vie et la relation parents-adolescent, grâce à l'amélioration des habilités de communication et de résolution de conflits. Pour la seconde, l'intervention précoce de type multidisciplinaire s'est révélée être un facteur déterminant dans l'amélioration de la relation familiale, l'assiduité aux soins et la sociabilité de l'enfant. Alors que la première a utilisé avec succès l'intervention behaviorale-systémique, la deuxième a mis à profit l'intervention de crise. Les résultats des autres études n'ont pas été jugés probants à cause principalement du manque de rigueur dans les protocoles de recherche et de l'absence d'instruments de mesure valides. À partir de ces résultats et pour pallier plusieurs des lacunes identifiées lors de l'analyse des études répertoriées notamment le manque de spécificité et de rigueur des construits et des instruments de mesure, la faible fréquence d'inclusion de la fratrie, l'absence de prise en compte des phases développementales de l'enfant dans les interventions -une approche intégratrice à la fois cohérente, souple et adaptable aux besoins spécifiques de l'enfant et de sa famille est proposée. Cette approche adopte une vision systémique (la famille étant considérée comme un tout interactif), intègre un mode d'intervention multidisciplinaire et des modèles théoriques de thérapies complémentaires afin de couvrir tant la dimension biologique que psychologique et sociale de l'enfant incluant aussi sa famille. L'intervention de crise, les suivis post-diagnostic et développementaux inclus aussi dans cette approche assureraient un ajustement adéquat des membres de la famille et garantiront un sain développement de l'enfant. Un plan sommaire d'intervention est présenté afin d'en fournir les modalités et le déroulement chronologique de celles-ci. Enfin, il va de soi que la validation de ce modèle devra passer par une évaluation rigoureuse de son applicabilité et de son efficacité considérant les lacunes et les limites des études antérieures. Cet article sera soumis à la Revue québécoise de psychologie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Diabète de type 1, Thérapie familiale, Thérapie de groupe, Coping (stratégie d'adaptation), Intervention psychosociale, Intervention, Approche intégratrice.