Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les travaux de maîtrise présentés dans ce mémoire ont permis d'évaluer le métabolisme in vivo de la protéine C-réactive (CRP) chez des patients diabétiques de type 2, en réponse à un traitement avec le fenofibrate ou l'atorvastatin, ce qui n'avait jamais encore été fait. Cela a permis d'identifier avec une relativement bonne certitude le mécanisme par lequel les concentrations plasmatiques de CRP sont réduites suite à un traitement avec une statine ou un fibrate. Ces travaux suggèrent donc qu'une baisse de production endogène du CRP, et non une augmentation de sa clairance, soit responsable des réductions plasmatiques de CRP. De plus, nos observations supp~rtent une association entre une réduction des concentrations plasmatiques de CRP et une amélioration du contrôle glycémique, ce qui renforcit l'importance de l'inflammation dans le développement du diabète de type 2 et de ses complications. D'autres études sont nécessaires afin de valider ces données.

L'accumulation de tissu adipeux viscéral associée à l'obésité s'accompagne de profondes altérations du métabolisme lipidique et du système immunitaire, desquelles découle une perte de sensibilité à l'insuline. Le complement C3, composante du système immunitaire innée, est le précusseur de la protéine stimulant l'acylation (l'ASP), une adipokine produite par le tissu adipeux et impliquée dans le métabolisme des lipides et du glucose. Par ailleurs, la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale et gastrectomie pariétale (BPD-DS) est à ce jour le seul traitement efficace pour l'obésité morbide (IMC>40 kg/m ) et le diabète de type 2 qui y est associée. Les travaux décrits dans cette thèse sont effectués d'abord chez l'humain puis chez la souris afin d'établir le rôle de l'ASP comme cibles thérapeutiques moléculaires pour le traitement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. L'étude clinique, chez des patientes diabétiques et non diabétiques de type 2 avec BPD-DS, a montré une association partielle (r2=0.454, p<0.001) entre les baisses aiguës de niveaux sériques d'ASP postopératoire et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline dès la cinquième journée post-chirurgie. Afin d'élucider les mécanismes qui sous tendent cette relation, une étude de gain de fonction a été effectuée chez la souris déficiente du gène du complément C3 et conséquemment déficiente en ASP (C3KO). Nos résultats ont montré que l'ASP, par ses effets métaboliques et immunitaires délétaires dans le tissu adipeux, le muscle et le foie, potentialise sur la signalisation de l'insuline les effets adverses d'un environnement hyperlipidique, lequel est favorable au développement de la résistance à l'insuline. De façon générale nos travaux suggèrent que les états métaboliques et inflammatoires du tissu adipeux, du muscle et du foie seraient déterminants dans l'amélioration aiguë de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 après une chirurgie bariatrique de type BPD-DS. En outre, nos données suggèrent aussi que l'ASP, qui est partiellement responsable de cette amélioration observée, serait une voie de signalisation compensatoire/alternative à celle de l'insuline défectueuse, devenant ainsi une nouvelle cible thérapeutique dans le diabète.

Les individus diabétiques de type 2 ont une réduction de la consommation maximale d'oxygène (VO²max), suggérant des anomalies tant au niveau central que périphérique. Il est également démontré que la cinétique de la consommation d'oxygène est ralentie pour des puissances de travail sous-maximales, mais les mécanismes sous-jacents à cette anomalie demeurent inconnus. De plus, ces preuves scientifiques proviennent d'études effectuées surtout chez des femmes, ou en comparaison avec un groupe contrôle présentant d'autres différences que la maladie en soi. À ce jour, peu de données existent quant à l'impact du diabète en soi sur la performance à l'effort sous-maximal mesurée par l'ajustement de la VO² et de la fréquence cardiaque en début d'exercice. L'objectif du travail présenté dans ce mémoire était d'évaluer l'impact du diabète de type 2 sur ces paramètres, chez des hommes ayant un diabétique de type 2 bien contrôlé et sans complications cardiovasculaires, en comparaison avec des hommes non-diabétiques de même âge et de poids corporel semblable, et possédant les mêmes caractéristiques de la fonction cardio-pulmonaire. Les résultats suggèrent qu'il n'existe aucune différence entre les deux groupes, tant pour la VO²max que pour la cinétique de la VO² et de la fréquence cardiaque, ce qui suggère que le diabète de type 2 en soi n'est pas responsable d'une diminution de la capacité à l'exercice sous-maximal.

Des facteurs génétiques, un régime riche en gras et en sucre, l'obésité additionnée d'une sédentarité accrue sont des facteurs de risque majeurs pour l'installation progressive du diabète de type IL Ce dernier est caractérisé par une résistance à l'insuline au niveau des tissus cibles (hépatiques, musculaires et adipeux) et un défaut dans la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. En plus des combinaisons de médicaments augmentant la sensibilité et la sécrétion de l'insuline, les patients diabétiques vont être traités pour leurs nombreuses et diverses complications. La polypharmacie, soit la thérapie médicamenteuse multiple, observée chez les patients souffrant de maladies chroniques, tel le diabète de type II, est donc une pratique commune et une fraction importante de ces médicaments peut être biotransformée par le CYP3 A4 aux niveaux intestinal et hépatique. Des études suggèrent que la variabilité au niveau de la biotransformation des médicaments peut entre autres être causée par certains états pathologiques comme le diabète de type IL Toutefois, les altérations de la biotransformation induites par le diabète de type II sont encore mal connues. Ce projet vise donc à évaluer l'hypothèse selon laquelle le diabète de type II perturbe la biotransformation des médicaments modulant ainsi à la fois leurs effets thérapeutiques et toxiques. L'objectif est de démontrer que cet état pathologique peut influencer l'expression ainsi que l'activité de la sous-famille CYP3a aux niveaux hépatique et intestinal chez un modèle de souris diabétiques de type II (C51BLKSI}-db/db). Des études fonctionnelles ont été réalisées grâce à des incubations de microsomes hépatiques et intestinaux avec un substrat spécifique au CYP3a. Suite aux incubations hépatiques, il y eut la formation de 5 metabolites (Ml, M2, M3, M4 et M5) et seulement 4 au niveau intestinal, M5 étant indétectable. Les résultats d'analyses fonctionnelles suggèrent une diminution de l'activité hépatique et une augmentation de l'activité intestinale du CYP3a. La technique de PCR en temps réel a été utilisée afin de quantifier l'expression de CYP3a et de facteurs de transcription nucléaires chez la souris. Au niveau hépatique, la transcription de CYP3all, CYP3al3, PXR et CAR a été augmentée significativement chez les souris db/db. Au niveau intestinal, seule la transcription de PXR a été augmentée chez les souris db/db. Dépendant de l'activité pharmacologique de la molécule mère et de ses metabolites, une variation de l'activité du CYP3A4 aux niveaux hépatique et intestinal chez les diabétiques de type II pourrait donc mener au niveau clinique à une efficacité thérapeutique diminuée et/ou à l'apparition d'effets toxiques.

L'objectif de cette étude était de décrire l'usage des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (IECA/ARAII) suite à l'initiation d'un traitement antidiabétique oral. Les informations ont été tirées des banques de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Soixante-trois pour-cent des diabétiques ont eu au moins une réclamation d'un IECA/ARAII dans l'année suivant l'initiation de l'antidiabétique. Le taux d'initiation des IECA/ARAII et leur taux d'arrêt étaient respectivement de 24,3 et 43,2 par 100 personnes-années. Les personnes les plus âgées ainsi que celles qui ont eu un sécrétagogue comme antidiabétique oral initial avaient moins de chance d'initier un IECA/ARAII et plus de chance de les arrêter que celles qui n'ont pas ces caractéristiques et inversement pour les personnes qui ont eu une hospitalisation dans l'année précédant l'initiation de l'antidiabétique comparativement à celles qui ne l'ont pas eu. D'autres études sont nécessaires pour mieux décrire l'usage des IECA/ARAII.

Introduction : Le risque de dépression est plus élevé parmi les personnes atteintes de diabète de type 2 et la dépression est associée à une évolution du diabète défavorable, une mauvaise adhésion aux recommandations des cliniciens et un risque accru de complications et de décès. Objectifs : Dans une cohorte de personnes assurées par le régime général d’assurance médicaments (RGAM) du Québec nouvellement traitées avec des antidiabétiques oraux (ADO), les objectifs étaient de : (1) estimer le taux d’incidence de la dépression dans la période 2000-2008 et identifier les facteurs associés à la dépression ; (2) mesurer l’association entre la dépression et la non-adhésion au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-adhésion ; (3) mesurer l’association entre la dépression et la non-persistance au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-persistance. Méthode : Nous avons identifié une cohorte de nouveaux utilisateurs d’ADO âgés de 18 ou plus entre 2000 et 2006. Pour l’objectif 1, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’au diagnostic de dépression, à l’inadmissibilité au RGAM, au décès ou à la fin de l’étude. Nous avons calculé les taux d’incidence de la dépression et analysé les facteurs associés à la dépression en utilisant des analyses de régression de Cox multivariée. Pour l’objectif 2, nous avons effectué un appariement sur la distribution des temps de diagnostic de dépression des patients ayant la dépression et attribué une date fictive de dépression aux individus sans dépression. La non-adhésion était mesurée dans l’année suivant le diagnostic de dépression (réel ou attribué). Afin d’estimer l’association entre la dépression et la non-adhésion et les facteurs associés à la non-adhésion, nous avons utilisé des régressions logistiques multivariées. Pour l’objectif 3, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’à l’arrêt, à l’inadmissibilité au RGAM, le décès ou la fin de l’étude. Nous avons utilisé des modèles de régression de Cox afin de calculer les rapports de hasard ajustés (RHA) de non-persistance et les facteurs associés à la non-persistance chez les patients ayant la dépression. Résultats : Objectif 1 : nous avons identifié 114 366 nouveaux utilisateurs d’ADO, dont 4808 ayant un diagnostic de dépression. Le taux global d’incidence de la dépression était de 9,47/1000 personnes-années (PA) (10,72/1000 PA pour les femmes et 8,27/1000 PA pour les hommes). L’incidence de la dépression était plus élevée au cours de l’année suivant le début du traitement antidiabétique. Avoir eu d’autres troubles mentaux, des hospitalisations, un grand nombre de médicaments réclamés et de médecins visités au cours de l’année précédant le début du traitement antidiabétique sont tous des facteurs indépendamment associés à la dépression. Objectif 2 : nous avons identifié 3106 nouveaux utilisateurs d’ADO avec et 70 633 sans un diagnostic de dépression. La dépression était associée à la non-adhésion au traitement antidiabétique avec un rapport de cote ajusté de 1,24 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,13-1,37). La non-adhésion de base, le jeune âge, ajouter un antidiabétique au traitement initial, avoir réclamé moins de 4 médicaments ou avoir visité plusieurs médecins différents dans l’année précédant le début du traitement antidiabétique, avoir un statut socio-économique élevé et un faible nombre de complications du diabète sont des variables associées à la non-adhésion. Objectif 3 : le RHA de non-persistance aux médicaments antidiabétiques entre patients ayant et n’ayant pas la dépression était de 1,52 (IC à 95 % : 1,41 à 1,63). Parmi les patients ayant la dépression, les facteurs associés à la non-persistance incluent l’amorce d’un traitement antidiabétique en jeune âge (&lt; 45 ans) et avec des médicaments autres que la metformine (surtout une polythérapie incluant l’insuline). Conclusions : L’incidence de la dépression diagnostiquée au Québec est plus élevée pendant la première année suivant le début du traitement antidiabétique et les sujets à risque plus élevé de faire une dépression sont les femmes, les patients commençant leur traitement en jeune âge, ceux ayant un statut socio-économique bas et ceux ayant des antécédents d’anxiété ou de démence. La dépression est un facteur de risque indépendant pour la non-adhésion et la non-persistance au traitement antidiabétique. Les patients atteints de diabète de type 2 et de dépression pourraient donc bénéficier d’un suivi étroit et des interventions ciblées pouvant aider à améliorer l’adhésion aux médicaments antidiabétiques. / Introduction: The risk of depression is higher among people with type 2 diabetes and depression has been associated with a worse course of diabetes, poor adherence to clinical recommendations regarding diet, sports activity and adherence to antidiabetic drug therapy, poor glycemic control and an increased risk of complications and mortality. Objectives: In a cohort of individuals insured under the public drug plan in Quebec and newly treated with oral antidiabetic drugs (OADs), the objectives were to: (1) estimate the incidence rate of depression in the period 2000–2008 and identify factors associated with the occurrence of depression; (2) measure the association between depression and antidiabetic drugs (ADs) non-adherence and to identify factors associated with non-adherence; (3) measure the association between depression and non-persistence with antidiabetic drug (AD) treatment and to identify factors associated with non-persistence. Methods: We used the public drug insurance plan administrative data to identify a cohort of new users of OADs aged 18 and above between 2000 and 2006. For the objective 1, we followed the patients from the initiation of antidiabetic drug treatment until the diagnosis of depression, the loss of eligibility for the public drug plan, the death or the end of the study. We calculated incidence rates of depression and analyzed the factors associated with depression using a multivariate Cox regression analysis. For the objective 2, we carried out depression diagnosis-time distribution matching by assigning a date of depression diagnosis to the individuals without depression. Non-adherence was calculated during the year following depression diagnosis (real or assigned). To estimate the association between depression and ADs non-adherence we used multivariate logistic regression. We analyzed the factors associated with non-adherence among the patients with depression using univariate and multivariate logistic regressions. For the objective 3, we followed the patients from AD initiation until either discontinuation, ineligibility for the public drug plan, death, or the end of the study. We used regression analyses to model Cox proportional hazards with depression as a time-dependent variable to calculate adjusted hazard ratios (AHR) of non-persistence. Cox regression models were used to identify factors associated with non-persistence among the patients with depression. Results: Objective 1: We identified 114,366 new OADs users, of which 4808 had a diagnosis of depression. The overall incidence rates of depression were 9.47/1000 person-years (PY) (10.72/1000 PA for women and 8.27/1,000 PA for men). The incidence of depression was higher in the year following OAD treatment initiation. Independent factors associated with depression included having had mental disorders other than depression, hospitalizations, a higher number of different drugs taken and of physicians visited during the year before OAD initiation. Objective 2: after applying the exclusion criteria, we identified 3106 new OADs users with a diagnosis of depression and 70,633 without a diagnosis of depression. Among patients with depression, 52.0% were considered non-adherent to AD treatment in the year after OAD treatment initiation. Depression was associated with non-adherence with ADs after adjustment for baseline adherence and other confounders with an adjusted odds ratio of 1.24 (95% confidence interval [CI]: 1.13 -1.37). Baseline non-adherence, younger age, adding an AD to the initial treatment, having claimed fewer than 4 drugs, visiting several different doctors, having a high socio-economic status and a low number of diabetes-related complications were all the variables that were associated with non-adherence to ADs. Objective 3: during the follow-up, a greater proportion of patients with depression compared to those without depression (55.4% and 42.5%, respectively) discontinued their AD treatment. The AHR of non-persistence with ADs was 1.52 (95% CI: 1.41 to 1.63). Among patients with depression, the independent factors associated with non-persistence include starting an AD treatment in younger age (&lt; 45 years) and starting the treatment with ADs other than metformin. Conclusions: The incidence of depression diagnosed in Quebec is higher during the first year following the start of diabetes treatment and the subjects being at higher risk for depression are women, patients starting a treatment with OADs in younger age, those with a low socio-economic status and those with a history of anxiety or dementia. Depression is an independent risk factor for ADs non-adherence and non-persistence. Patients with type 2 diabetes and depression could benefit from close monitoring and targeted interventions aiming at improving adherence to ADs.

Cette étude décrit le taux de passage à l'insuline chez les aînés diabétiques de type 2 qui ont initié un traitement antihyperglycémiant oral entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2002, ainsi que les déterminants de ce passage. Les données ont été tirées du fichier de surveillance du diabète de l'Institut national de santé publique du Québec. La survie a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier; une régression de Cox a été menée afin d'identifier les déterminants. Parmi les 50 527 individus inclus, 1 618 sont passés à l'insuline pour un taux d'incidence de 9,9x1000 an -1 . Les déterminants du passage sont : la dose initiale du traitement, l'antihyperglycémiant initial, la comorbidité, l'usage d'un tests de glycémie, de thiazides, de corticostéroïdes oraux et de bêtabloqueurs ainsi que le nombre d'hospitalisation dans l'année précédant la date du début du traitement antihyperglycémiant.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Les femmes avec un antécédent de diabète gestationnel (DbG) présentent un risque accru de diabète de type 2 (DbT2). Cependant, après leur grossesse, une proportion importante de ces femmes n'adopte pas un mode de vie sain et leur suivi médical est inadéquat. L'objectif de ce mémoire visait d'une part à identifier un outil de dépistage postgrossesse efficace pour détecter les anomalies du métabolisme du glucose chez ces femmes et d'autre part à qualifier leur mode de vie en période postgrossesse et la relation avec les complications métaboliques associées au DbT2. Les résultats démontrent qu'en période postgrossesse, la combinaison de l'hémoglobine A1C et de la circonférence de la taille représente un test sensible pour dépister les anomalies du métabolisme du glucose chez ces femmes. De plus, la majorité de ces femmes n'adopte pas les mesures préventives recommandées et présentent des profils anthropométriques et métaboliques altérés comparativement à celles qui les adoptent.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cet essai vise, d'une part, à inventorier les études portant sur l'efficacité de deux modalités de traitements, la thérapie de groupe et la thérapie familiale, sur l'adaptation psychologique d'enfants atteints du diabète de type 1 et de leur famille, et d'autre part, à les comparer entre elles ainsi que par rapport au traitement conventionnel (une rencontre de l'enfant et de son accompagnateur avec les spécialistes-médecin, infirmière, diététiste, psychologue, travailleuse sociale -et, par la suite un suivi qui permet d'assurer le contrôle métabolique). Une revue systématique de la littérature est d'abord effectuée. La méthodologie de celle-ci s'inspire du modèle de Cook (1997) qui comprend: la description des sources de données, le processus de sélection des études, l'extraction et la synthèse des données ainsi que la présentation et l'analyse des résultats. Parmi les treize études recensées, sept ont recours à la thérapie de groupe et six à la thérapie familiale. Des résultats significatifs sont mis en évidence pour trois études utilisant la thérapie de groupe avec groupe contrôle. Pour la première, la simulation du diabète par les parents dans le contexte d'une thérapie multifamiliale a pour effet d'améliorer le contrôle métabolique des adolescents tout en favorisant une attitude plus positive à l'égard du diabète. Pour la deuxième étude, une thérapie comportementale sur la gestion du stress résulte en une diminution du stress relié au diabète. Enfin, dans la troisième étude, l'enseignement de stratégies d'adaptation améliore le contrôle métabolique de l'enfant et sa qualité de vie. En ce qui concerne les six autres études ayant eu recours à la thérapie familiale, deux d'entre elles ont obtenu des résultats significatifs. La première a montré une diminution de l'intensité et du nombre de conflits spécifiques entourant le régime de vie et la relation parents-adolescent, grâce à l'amélioration des habilités de communication et de résolution de conflits. Pour la seconde, l'intervention précoce de type multidisciplinaire s'est révélée être un facteur déterminant dans l'amélioration de la relation familiale, l'assiduité aux soins et la sociabilité de l'enfant. Alors que la première a utilisé avec succès l'intervention behaviorale-systémique, la deuxième a mis à profit l'intervention de crise. Les résultats des autres études n'ont pas été jugés probants à cause principalement du manque de rigueur dans les protocoles de recherche et de l'absence d'instruments de mesure valides. À partir de ces résultats et pour pallier plusieurs des lacunes identifiées lors de l'analyse des études répertoriées notamment le manque de spécificité et de rigueur des construits et des instruments de mesure, la faible fréquence d'inclusion de la fratrie, l'absence de prise en compte des phases développementales de l'enfant dans les interventions -une approche intégratrice à la fois cohérente, souple et adaptable aux besoins spécifiques de l'enfant et de sa famille est proposée. Cette approche adopte une vision systémique (la famille étant considérée comme un tout interactif), intègre un mode d'intervention multidisciplinaire et des modèles théoriques de thérapies complémentaires afin de couvrir tant la dimension biologique que psychologique et sociale de l'enfant incluant aussi sa famille. L'intervention de crise, les suivis post-diagnostic et développementaux inclus aussi dans cette approche assureraient un ajustement adéquat des membres de la famille et garantiront un sain développement de l'enfant. Un plan sommaire d'intervention est présenté afin d'en fournir les modalités et le déroulement chronologique de celles-ci. Enfin, il va de soi que la validation de ce modèle devra passer par une évaluation rigoureuse de son applicabilité et de son efficacité considérant les lacunes et les limites des études antérieures. Cet article sera soumis à la Revue québécoise de psychologie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Diabète de type 1, Thérapie familiale, Thérapie de groupe, Coping (stratégie d'adaptation), Intervention psychosociale, Intervention, Approche intégratrice.