O câncer vem aumentado sua incidência em todo mundo tornando-se um grande desafio para as autoridades de Saúde Pública. Infelizmente, apesar dos progressos tanto na área diagnóstica quanto na área de tratamento, nem todos os pacientes tratados atingem a cura. Entre os vários fatores associados a esse problema, podemos citar a resistência aos fármacos disponíveis e a alta toxicidade apresentada por diversos fármacos, o que muitas vezes, representa fator limitante ao tratamento. Nesse sentido, a busca por novos agentes antitumorais mais ativos e menos tóxicos é de suma importância. Como resultado de uma mobilização das indústrias farmacêuticas na tentativa alcançarem esse objetivo, várias novas moléculas têm sido estudadas e desenvolvidas. Um exemplo disso são as alquilfosfocolinas que surgiram na década de 80, tendo como protótipo a miltefosina. Seu uso clínico, no entanto, é limitado devido à toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Desta maneira, a síntese de novos compostos análogos à miltefosina que sejam mais potentes e menos tóxicos apresenta considerável interesse. Neste trabalho, a miltefosina (hexadecilfosfocolina) e nove análogos foram sintetizados, divididos em duas séries: derivados alquilfosfocolinicos e derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos. A confirmação estrutural das moléculas obtidas foi realizada por espectrometria de ressonância magnética nuclear e os análogos foram submetidos a ensaios de potencial hemolítico, na tentativa de se observar que características estruturais da classe contribuem para a diminuição do efeito hemolítico. Devido às dificuldades de purificação dos compostos alquilfosfocolínicos, somente os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos, a miltefosina e os álcoois de partida empregados na síntese dos análogos foram avaliados quanto ao potencial hemolítico. Os resultados encontrados apontam para uma relação inversa entre o comprimento da cadeia alquílica e o potencial hemolítico. Além disso, os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos se apresentaram bastante promissores, com valores de % de hemólise inferiores a 10% para 350 µM, em comparação a 100% de hemólise para a miltefosina na mesma concentração. Para que se confirme o potencial destes derivados, entretanto, faz-se necessária a realização de ensaios de atividade antiproliferativa e, posteriormente, ensaios in vivo de atividade antineoplásica. / Cancer incidence has increased worldwide becoming a major challenge for health authorities. Although many improvements can be observed both in the diagnostic field as in the treatment area, it is known that not ali patients achieve cure. Among the various factors associated with this problem, we can name the emergence of drug-resistance against the drugs currently available and high toxicity presented by these drugs, which often are limiting factors to treatment. In this sense, the search for new antitumor agents presenting, lower toxicity, better spectrum of action and efficacy against tumors resistant to available drugs is of Paramount importance. In an attempt of the pharmaceutical industry to achieve this goal, several new molecules have been studied and developed. An example is the alkylphosphocholine class that emerged in the 80s, with miltefosine as the prototype. Its clinical use, however, is limited due to gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. Therefore, the synthesis of new miltefosine analogs less hemolytic and more potent is of considerable interest. In this work, miltefosine (hexadecylphosphocholine) and nine analogs were synthesized, accoding to two series: alkylphosphocholines and N-methyl alkylphosphoethanolamines. Structural confirmation was performed by nuclear magnetic resonance and the molecules were submilted to hemolytic potential assays, in an altempt to establish structural features that would contribute to lower the hemolysis effect. Owing to the difficulties in purifying the alkylphosphocholine derivatives, hemolytic potential values were obtained only for miltefosine. The N-melhyl alkylphosphoethanolamines and the alcohols employed for the analogs synthesis. Results pointed to an inverse correlation between alkyl chain length and hemolytic potential. Moreover, the N-methyl alkylphosphoethanolamine series was found to be very promising with values of % hemolysis lower than 10% at 350 µM, in comparison to 100% for miltefosine. However, in order to confirm their potential, in vitro anti-proliferative activity and, following, in vivo antineoplastic activity should be evaluated.

O câncer vem aumentado sua incidência em todo mundo tornando-se um grande desafio para as autoridades de Saúde Pública. Infelizmente, apesar dos progressos tanto na área diagnóstica quanto na área de tratamento, nem todos os pacientes tratados atingem a cura. Entre os vários fatores associados a esse problema, podemos citar a resistência aos fármacos disponíveis e a alta toxicidade apresentada por diversos fármacos, o que muitas vezes, representa fator limitante ao tratamento. Nesse sentido, a busca por novos agentes antitumorais mais ativos e menos tóxicos é de suma importância. Como resultado de uma mobilização das indústrias farmacêuticas na tentativa alcançarem esse objetivo, várias novas moléculas têm sido estudadas e desenvolvidas. Um exemplo disso são as alquilfosfocolinas que surgiram na década de 80, tendo como protótipo a miltefosina. Seu uso clínico, no entanto, é limitado devido à toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Desta maneira, a síntese de novos compostos análogos à miltefosina que sejam mais potentes e menos tóxicos apresenta considerável interesse. Neste trabalho, a miltefosina (hexadecilfosfocolina) e nove análogos foram sintetizados, divididos em duas séries: derivados alquilfosfocolinicos e derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos. A confirmação estrutural das moléculas obtidas foi realizada por espectrometria de ressonância magnética nuclear e os análogos foram submetidos a ensaios de potencial hemolítico, na tentativa de se observar que características estruturais da classe contribuem para a diminuição do efeito hemolítico. Devido às dificuldades de purificação dos compostos alquilfosfocolínicos, somente os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos, a miltefosina e os álcoois de partida empregados na síntese dos análogos foram avaliados quanto ao potencial hemolítico. Os resultados encontrados apontam para uma relação inversa entre o comprimento da cadeia alquílica e o potencial hemolítico. Além disso, os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos se apresentaram bastante promissores, com valores de % de hemólise inferiores a 10% para 350 µM, em comparação a 100% de hemólise para a miltefosina na mesma concentração. Para que se confirme o potencial destes derivados, entretanto, faz-se necessária a realização de ensaios de atividade antiproliferativa e, posteriormente, ensaios in vivo de atividade antineoplásica. / Cancer incidence has increased worldwide becoming a major challenge for health authorities. Although many improvements can be observed both in the diagnostic field as in the treatment area, it is known that not ali patients achieve cure. Among the various factors associated with this problem, we can name the emergence of drug-resistance against the drugs currently available and high toxicity presented by these drugs, which often are limiting factors to treatment. In this sense, the search for new antitumor agents presenting, lower toxicity, better spectrum of action and efficacy against tumors resistant to available drugs is of Paramount importance. In an attempt of the pharmaceutical industry to achieve this goal, several new molecules have been studied and developed. An example is the alkylphosphocholine class that emerged in the 80s, with miltefosine as the prototype. Its clinical use, however, is limited due to gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. Therefore, the synthesis of new miltefosine analogs less hemolytic and more potent is of considerable interest. In this work, miltefosine (hexadecylphosphocholine) and nine analogs were synthesized, accoding to two series: alkylphosphocholines and N-methyl alkylphosphoethanolamines. Structural confirmation was performed by nuclear magnetic resonance and the molecules were submilted to hemolytic potential assays, in an altempt to establish structural features that would contribute to lower the hemolysis effect. Owing to the difficulties in purifying the alkylphosphocholine derivatives, hemolytic potential values were obtained only for miltefosine. The N-melhyl alkylphosphoethanolamines and the alcohols employed for the analogs synthesis. Results pointed to an inverse correlation between alkyl chain length and hemolytic potential. Moreover, the N-methyl alkylphosphoethanolamine series was found to be very promising with values of % hemolysis lower than 10% at 350 µM, in comparison to 100% for miltefosine. However, in order to confirm their potential, in vitro anti-proliferative activity and, following, in vivo antineoplastic activity should be evaluated.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Química. / Made available in DSpace on 2012-10-24T05:15:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262886.pdf: 2710558 bytes, checksum: 14774d6f700dbe429e189eea9d693ff6 (MD5) / Aloe barbadensis Miller, planta também conhecida como Aloe vera L., uma espécie originária do Continente Africano, possui diversas propriedades medicinais determinadas por metabólitos encontrados no extrato do parênquima clorofiliano e no parênquima de reserva, este último denominado insumo farmacêutico, rico em polissacarídeos, principalmente a acemanana. Estas atividades medicinais incluem a promoção da cicatrização de feridas, atividade antifúngica, hipoglicemiantes ou antidiabéticas, efeitos antiinflamatório, antineoplásicos e imunomoduladores. Este trabalho contemplou a determinação das características físico-químicas do insumo farmacêutico através de duas metodologias diferenciadas de extração, uma a temperatura ambiente e outra a quente. Determinou-se a viabilidade técnica, econômico-financeira, de produção e comercialização para o processo de extração a temperatura ambiente, uma vez que este apresentou características físico-químicas do insumo bastante semelhantes aos extraídos a quente. As análises realizadas na determinação das características físico-químicas dos insumos farmacêuticos mostraram teores de glicídios e proteínas proeminentes, porcentagem de insumo extraído da planta compatível com a literatura, baixo teor de cinzas totais e pH na faixa fisiológica. A utilização da espectroscopia de FT-IR permitiu determinar a eficiência dos processos de extração adotados, uma vez que permitiu a comparação das estruturas moleculares dos insumos extraídos, à temperatura ambiente e à quente, à estrutura da acemanana. A análise econômico-financeira do negócio revelou taxas de lucratividade e rentabilidade atrativas, indicando valores que proporcionam suporte ao investimento produtivo. Os indicadores financeiros TIR (27,27%) e payback (dois anos e nove meses) corroboram a atratividade do negócio. Logo, para as condições estudadas, o processo de extração e comercialização de um insumo farmacêutico à base de polissacarídeos extraídos da Aloe barbadensis M. consiste em uma atividade viável.

Made available in DSpace on 2015-09-21T17:22:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 32.pdf: 32427862 bytes, checksum: d3031551d6ddc527cbfd2e20e0749755 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O Programa de Qualificação de Fornecedores (PQF) é de suma importância para empresas, sobretudo para as indústrias farmacêuticas. Segundo a RDC17/2010, que regula as Boas Práticas de Fabricação de medicamentos na indústria farmacêutica, este é um requisito indispensável e visa garantir a aquisição de insumos farmacêuticos com a qualidade requerida para serem utilizados na fabricação de produtos. Em uma indústria farmacêutica, que possui um PQF, o resultado pode ser observado em diversas etapas do processo produtivo:otimização do espaço no almoxarifado, número menor de amostragens e análises do controle de qualidade, menor número de reprovações e devoluções de insumos farmacêuticos, menos atrasos no processo produtivo, diminuição do número de reprocessos e não-conformidades em lotes produzidos. A falta de um efetivo PQF trouxe consequências negativas para Farmanguinhos, no período 2008/2009 aproximadamente 9,3% dos insumos farmacêuticos adquiridos apresentaram algum desvio de qualidade, mas foram aprovados com restrição; e 33% foram reprovados. Logo, a determinação de responsabilidades dos setores envolvidos, a criação de um fluxo de informações, a adequação do sistema de gestão de informações (SGI)bem como o cadastro dos fornecedores, e o monitoramento de seus insumos (qualidade, prazo de entrega e quantidades) são de extrema importância no desenvolvimento de um PQF. É neste sentido que o presente trabalho foi desenvolvido, na proposição de otimização do PQF de Farmanguinhos integrando diversos setores e determinando suas respectivas responsabilidades neste programa utilizando um SGI, permitindo o monitoramento e gerenciamento dos fornecedores e seus respectivos insumos farmacêuticos desde o momento do recebimento até sua utilização no processo produtivo. / The Supplier Qualification Program (SQP) is of great importance for the companies, mainly in case of pharmaceutical industries. According to RDC 17/2010, which is the statement of Good Manufacturing Practices in Brazil, SQP is classified as an essential item to ensure the acquisition of raw materials with the required quality for using drug products. In a pharmaceutical company, the beneficts of a SQP successful implemented can be observed in different stages of the manufacturing flow: optimization of warehouse space, reduced sampling and Quality Control analyses, lower number of raw materials rejections and reprocesses and deviation on batches products. The absence of an effective SQP brought negative consequences for Farmanguinhos in the period 2008/2009. Approximately 9.3% raw materials had some quality deviation and were approved with restriction. Around 33% was rejected. So, the determination of responsibilities for the involved areas, the creation of an information flow as well of a suppliers database, the monitoring of the raw materials (quality, quantities and time delivered) and the adequation of Information Management System (IMS) is of quite relevance in the development and implementation of a SQP. In this way, the present work has been developed with the proposal of improving SQP-Far which can integrate different departments and determine their respective responsibilities in this program using an IMS, enabling monitoring and management process of suppliers and their respective raw materials since the reception until utilization in the productive process.

Parte 1 - Estudos para a síntese do petrosinol O petrosinol é um produto natural obtido a partir de esponjas do gênero Petrosia sp. Trata-se de um poliacetileno que possui atividade anti-HIV. A síntese deste composto, ainda não descrita na literatura, mostrou-se difícil. No presente trabalho são descritas as rotas sintéticas testadas para a obtenção do petrosinol. Foram feitas abordagens, totalizando sete, que consistiram na síntese de sistemas dicarbonílicos α,β-insaturados, os quais se mostraram pouco reativos, que não permitiram a continuidade das rotas com esta abordagem, ou tentativas de construção de álcoois propargílicos, que neste caso, os intermediários de síntese se mostraram muito instáveis. A síntese do petrosinol necessita de mais estudos visando novas tentativas para se obter o sistema diol insaturado central presente na molécula, chave para a síntese total da mesma. Parte 2 - Estudos para a síntese da amamistatina B A amamistatina B faz parte do grupo de moléculas que são sideróforos, utilizadas por bactérias para o transporte de íons ferro. O estudo de sideróforos tem crescido muito nos últimos anos devido o interesse de se obter prófármacos que utilizem tais sideróforos como transportadores. No presente trabalho foram feitos estudos para obtenção de fragmentos úteis na síntese convergente da amamistatina B. Foram realizados estudos de obtenção de β-hidróxiácidos α,α-dissubstituidos usando-se como direcionadores quirais as oxazolidinonas. O uso de agentes oxidantes foi necessário na obtenção de nitronas, intermediários sintéticos úteis na obtenção de formamidas substuidas, e que podem ser usados na síntese da amamistatina B. / Part 1 - Studies on the synthesis of petrosinol - Petrosinol is a natural product isolated from the marine genus from sponge Petrosia sp. It is a poliacetylene which has citotoxic and anti-HIV activity. The synthesis of this compound is not described on literature yet and it is very difficult. This work describes synthetic routes which were tested to obtain petrosinol. There were made seven approaches to construct α,β-unsaturated dicarbonyl systems which showed little reactivity. It was not possible to continue the routes to use this approach to construct propargyllic alcohols because these are very unstable. The synthesis of the petrosinol needs some more studies aiming new attempts to obtain the central unsaturated diol system in the molecule, the key to the total synthesis of it. Part 2 - Studies on the synthesis of amamistatin B - Amamistatin B is part of the group of molecules called siderophores, used by bacteria for the transportation of iron. Studies on siderophores has grown a lot in the last years because of the interest on the obtention of prodrugs that use such sidrophores as transport. In the present work the main goal was the obtention of useful fragments for the convergent synthesis of amamistatin B. Studies for the obtention of α,α-disubstituted β-hidroxyacids were achieved using chiral directors such as oxazolidinones. The use of oxydizing agents for the obtention of nitrones, synthetic internmediates useful for the obtention of substituted formamides.

Parte 1 - Estudos para a síntese do petrosinol O petrosinol é um produto natural obtido a partir de esponjas do gênero Petrosia sp. Trata-se de um poliacetileno que possui atividade anti-HIV. A síntese deste composto, ainda não descrita na literatura, mostrou-se difícil. No presente trabalho são descritas as rotas sintéticas testadas para a obtenção do petrosinol. Foram feitas abordagens, totalizando sete, que consistiram na síntese de sistemas dicarbonílicos α,β-insaturados, os quais se mostraram pouco reativos, que não permitiram a continuidade das rotas com esta abordagem, ou tentativas de construção de álcoois propargílicos, que neste caso, os intermediários de síntese se mostraram muito instáveis. A síntese do petrosinol necessita de mais estudos visando novas tentativas para se obter o sistema diol insaturado central presente na molécula, chave para a síntese total da mesma. Parte 2 - Estudos para a síntese da amamistatina B A amamistatina B faz parte do grupo de moléculas que são sideróforos, utilizadas por bactérias para o transporte de íons ferro. O estudo de sideróforos tem crescido muito nos últimos anos devido o interesse de se obter prófármacos que utilizem tais sideróforos como transportadores. No presente trabalho foram feitos estudos para obtenção de fragmentos úteis na síntese convergente da amamistatina B. Foram realizados estudos de obtenção de β-hidróxiácidos α,α-dissubstituidos usando-se como direcionadores quirais as oxazolidinonas. O uso de agentes oxidantes foi necessário na obtenção de nitronas, intermediários sintéticos úteis na obtenção de formamidas substuidas, e que podem ser usados na síntese da amamistatina B. / Part 1 - Studies on the synthesis of petrosinol - Petrosinol is a natural product isolated from the marine genus from sponge Petrosia sp. It is a poliacetylene which has citotoxic and anti-HIV activity. The synthesis of this compound is not described on literature yet and it is very difficult. This work describes synthetic routes which were tested to obtain petrosinol. There were made seven approaches to construct α,β-unsaturated dicarbonyl systems which showed little reactivity. It was not possible to continue the routes to use this approach to construct propargyllic alcohols because these are very unstable. The synthesis of the petrosinol needs some more studies aiming new attempts to obtain the central unsaturated diol system in the molecule, the key to the total synthesis of it. Part 2 - Studies on the synthesis of amamistatin B - Amamistatin B is part of the group of molecules called siderophores, used by bacteria for the transportation of iron. Studies on siderophores has grown a lot in the last years because of the interest on the obtention of prodrugs that use such sidrophores as transport. In the present work the main goal was the obtention of useful fragments for the convergent synthesis of amamistatin B. Studies for the obtention of α,α-disubstituted β-hidroxyacids were achieved using chiral directors such as oxazolidinones. The use of oxydizing agents for the obtention of nitrones, synthetic internmediates useful for the obtention of substituted formamides.

Made available in DSpace on 2015-02-27T17:39:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 68.pdf: 635196 bytes, checksum: 89e720cf3ca5902e34caf1c29437eafd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / As estatinas são substâncias capazes de reduzir os níveis plasmáticos de colesterol sangüíneo, o qual é considerado um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da arteriosclerose e das doenças coronarianas. Atualmente, representam a maior causa de óbitos no mundo ocidental e o tratamento de escolha para reduzir as taxas de colesterol consiste no emprego de estatinas, por serem estas mais seguras e eficazes, especialmente a atorvastatina. Diminuir os riscos associados à utilização de medicamentos é uma das atribuições da Vigilância Sanitária e pode ser realizada por meio do monitoramento do controle de qualidade dos produtos comercializados. Os Laboratórios Centrais (LACENS) são responsáveis por esta ação e, através do emprego de metodologias capazes de gerar resultados confiáveis, são capazes de fornecer o suporte adequado às decisões da Vigilância Sanitária. A validação, por sua vez, torna evidente a capacidade de uma metodologia fornecer resultados seguros e confiáveis. A maioria das técnicas descritas na literatura para o doseamento da atorvastatina não são adequadas à rotina dos laboratórios de controle de qualidade. Até o momento, não estão disponíveis em compêndios oficiais metodologias analíticas para o monitoramento da qualidade da atorvastatina, seja como insumo farmacêutico ativo ou comprimidos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar uma técnica analítica para o doseamento de atorvastatina, enquanto insumo farmacêutico ativo e comprimidos de 40 mg. O método proposto empregou coluna cromatográfica Novapak® C18 (150 x 3,9 mm; 4μm) e fase móvel constituída de uma mistura de tampão acetato de amônio 0,02 M (ajustado a pH 3,0) e acetonitrila (60:40 %v/v). O fluxo empregado foi de 1,3 mL.min-1 e detecção UV/VIS a 248 nm. A metodologia apresentou especificidade, linearidade na faixa de 50-150 µg.mL-1 (R≈ 0,999), precisão e exatidão satisfatórios. / As estatinas são substâncias capazes de reduzir os níveis plasmáticos de colesterol sangüíneo, o qual é considerado um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da arteriosclerose e das doenças coronarianas. Atualmente, representam a maior causa de óbitos no mundo ocidental e o tratamento de escolha para reduzir as taxas de colesterol consiste no emprego de estatinas, por serem estas mais seguras e eficazes, especialmente a atorvastatina. Diminuir os riscos associados à utilização de medicamentos é uma das atribuições da Vigilância Sanitária e pode ser realizada por meio do monitoramento do controle de qualidade dos produtos comercializados. Os Laboratórios Centrais (LACENS) são responsáveis por esta ação e, através do emprego de metodologias capazes de gerar resultados confiáveis, são capazes de fornecer o suporte adequado às decisões da Vigilância Sanitária. A validação, por sua vez, torna evidente a capacidade de uma metodologia fornecer resultados seguros e confiáveis. A maioria das técnicas descritas na literatura para o doseamento da atorvastatina não são adequadas à rotina dos laboratórios de controle de qualidade. Até o momento, não estão disponíveis em compêndios oficiais metodologias analíticas para o monitoramento da qualidade da atorvastatina, seja como insumo farmacêutico ativo ou comprimidos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar uma técnica analítica para o doseamento de atorvastatina, enquanto insumo farmacêutico ativo e comprimidos de 40 mg. O método proposto empregou coluna cromatográfica Novapak® C18 (150 x 3,9 mm; 4µm) e fase móvel constituída de uma mistura de tampão acetato de amônio 0,02 M (ajustado a pH 3,0) e acetonitrila (60:40 %v/v). O fluxo empregado foi de 1,3 mL.min-1 e detecção UV/VIS a 248 nm. A metodologia apresentou especificidade, linearidade na faixa de 50-150 µg.mL-1 (R≈ 0,999), precisão e exatidão satisfatórios.

Made available in DSpace on 2016-01-07T13:32:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 981.pdf: 1645680 bytes, checksum: fa10aba23c0bc7865dd9796fddc25a4e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O estudo em questão aborda a padronização da aquisição/produção dos IFA‟s (insumos farmacêuticos ativos) para os medicamentos da AIDS no âmbito de Farmanginhos Fundação Oswaldo Cruz. Como objetivo, propõe melhorias na gestão dos processos de aquisição/produção de IFA‟s utilizados na fabricação dos antirretrovirais que compõem a cesta de medicamentos do Programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, demonstrando, dentro dessa ambiência, a necessidade de aquisição/produção célere de insumos na área da saúde, em especial destes IFA‟s, sem perda de qualidade o que se afigura como um dos desafios enfrentados no âmbito da Instituição. Como referencial teórico, fundamenta, além do CEIS, Indústria Farmacêutica, AIDS e Políticas Públicas e Governamentais, os ordenamentos jurídicos da Padronização e da Pré-Qualificação. O impacto destes fundamentos frente à dinâmica operacional, administrativa e técnica de Farmanguinhos será evidenciado por informações oriundas de pesquisa exploratória, empregada na metodologia de intervenção. A análise de campo evidenciou os problemas ocorridos nas aquisições internacionais e nacionais de IFA‟S por Farmanguinhos. Integrada à meta de excelência técnica preconizada por Farmanguinhos, a proposta visa promover a aquisição e produção de insumos estratégicos seguros e eficazes, além de, simultaneamente, estimular a produção nacional de IFA‟S, uma vez configurar-se de suma importância para o cumprimento da missão da FIOCRUZ. A proposta auxiliará ainda na promoção do desenvolvimento socioeconômico do País.Com base nos resultados da análise de campo, aliados à pesquisa bibliográfica e documental, foi elaborada a Proposta de padronização da aquisição/produção dos IFA‟s (insumos farmacêuticos ativos) para os medicamentos da AIDS, no âmbito de Farmanginhos Fundação Oswaldo Cruz.

In this work a procedure was developed using direct solid sampling (DSS) and graphite furnace atomic absorption spectrometry (GF AAS). The study was applied to the determination of As in hydrochlorothiazide and barium sulfate and of chromium in barium sulfate using Zeeman effect and continuum source (D2) background correction systems. Results were compared with those obtained using GF AAS, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) and inductively coupled plasma atomic emission spectrometry (ICP OES) after extraction/digestion of the samples. Results demonstrated that the determination of arsenic in barium sulfate by DSS-GF AAS is possible if the interferences generated by the matrix of the sample are eliminated through the hydrogen introduction in the graphite tube during the pyrolysis step and with the use of palladium as chemical modifier. Arsenic can be only determined in barium sulfate through DSS-GF AAS when the Zeeman effect background correction system was used. Arsenic can be determined in hydrochlorothiazide by DSS-GF AAS using both of the two background correction systems, palladium as chemical modifier and hydrogen introduction in the stage of pyrolysis. Although the intense degradation of graphite platform, Cr determination was feasible in barium sulfate by DSS-GF AAS with the use of the two background correction systems without the use of chemical modifier. Results obtained for arsenic in barium sulfate and hydrochlorothiazide by DSS-GF AAS are in agreement with those from GF AAS and ICP-MS after extraction/digestion of the samples, whereas the results obtained for chromium determination in barium sulfate for DSS-GF AAS are in agreement with those from ICP OES and GF AAS, after extraction. Among the main advantages of the proposed procedure is the absence of the sample preparation step, whereas for ICP OES and ICP-MS this step is normally essential. In addition, it was possible to carry out the calibration by using aqueous reference solutions without the use of certified reference materials for this purpose. / Neste trabalho foi desenvolvido um procedimento para determinação de arsênio em sulfato de bário e em hidroclorotiazida e de cromo em sulfato de bário, por análise direta de amostras sólidas (DSS) e espectrometria de absorção atômica com forno de grafite (GF AAS) utilizando-se os sistemas de correção de fundo por efeito Zeeman e por fonte contínua (D2). Os resultados obtidos pelo procedimento proposto foram comparados com os obtidos por GF AAS, espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS) e espectrometria de emissão óptica com plasma indutivamente acoplado (ICP OES) após extração/digestão das amostras. Os resultados demonstraram que a determinação de arsênio em sulfato de bário por DSS-GF AAS é possível, desde que as interferências provocadas pela matriz da amostra sejam eliminadas através da introdução de hidrogênio no tubo de grafite durante a etapa de pirólise e com o uso de paládio como modificador químico. Arsênio pode ser determinado em sulfato de bário através de DSS-GF AAS apenas quando foi utilizado o sistema de correção de fundo por efeito Zeeman. Arsênio pode ser determinado em hidroclorotiazida através de DSS-GF AAS com o uso dos dois sistemas de correção de sinal de fundo utilizados, paládio como modificador químico e introdução de hidrogênio na etapa de pirólise. Foi possível a determinação de cromo em sulfato de bário através de DSSGF AAS com o uso dos dois sistemas de correção de sinal de fundo, apesar da elevada degradação da plataforma, sem o uso de modificadores químicos. Os resultados obtidos para arsênio em sulfato de bário e hidroclorotiazida por DSS-GF AAS estão de acordo com os obtidos por GF AAS e ICP-MS após extração/digestão das amostras, enquanto que os resultados obtidos para determinação de cromo em sulfato de bário por DSS-GF AAS estão de acordo com os obtidos por ICP OES e GF AAS, após extração. Entre as principais vantagens do procedimento proposto pode-se citar a ausência do preparo das amostras, enquanto que para ICP OES e ICP-MS esta etapa é, normalmente, imprescindível. Ademais, foi possível a calibração utilizando soluções de referência aquosas, não havendo a necessidade de utilização de materiais de referência certificados para este fim.

No presente trabalho, foi desenvolvida uma metodologia sintética para a funcionalização de um monossacarídeo derivado da D-glicose através do Rearranjo de Ferrier, utilizando-se um sal de organotrifluoroborato de potássio como nucleófilo. Em seguida, foi feita a reação de cicloadição azida-acetileno com cobre, através de estratégias simples e eficientes, que seguem a filosofia da click chemistry, permitindo a preparação de uma série de compostos com grande diversidade estrutural, possuindo dois anéis heterocíclicos e diversos substituintes, com promissora atividade biológica. Dando continuidade ao projeto, foi feita a metanólise dos grupamentos acetila, com carbonato de potássio e metanol. Assim, as novas moléculas adquirem maior hidrofilicidade e podem ser enviadas para novos testes biológicos, para fins de comparação com as anteriores. A partir dos compostos desprotegidos, foi feita a mesilação seletiva da hidroxila primária do açúcar e a substituição com selenolato de sódio, com a obtenção de seleno-carboidratos inéditos. Em uma segunda etapa do trabalho, exploramos a reatividade do núcleo triazólico, com a reação de troca Te/Li seguida de captura por eletrófilo. O material de partida foi sintetizado a partir do fenil acetileno. Com o triazol telurado em mãos, partimos para as reações de troca e captura por eletrófilo. Utilizamos diferentes tipos de eletrófilos, como aldeídos, cetonas, iodetos, dentre outros. / We developed a synthetic methodology for the functionalization of a monosaccharide derived from D-glucose, using the Ferrier rearrangement with a potassium organotrifluoroborate salt as the nucleophile. This way, a series of coumpounds with high structural diversity and two heterocyclic rings having different substituents were produced, using the azide-acetylene cycloaddition reaction. Through this simple and efficient methodology, that follows the \"click chemistry\" philosophy, we could synthesize molecules with promising biological activity. Continuing the project, we performed the methanolysis of the acetyl groups, with potassium carbonate and methanol. Thus, the new molecules become more hydrophilic and could be sent to new biological tests, for a comparison with the previous ones. From the deprotected compounds, we were able to mesilate the primary hydroxyl and substitute it with sodium selenolate, obtaining novel selenium-carbohydrates. In a second part of our work, we were able to exploit the triazole reactivity trough the Te/Li exchange reaction followed by the electrophile capture. The starting material was obtained from phenyl acetylene. With the teluratte in our hands, we set out to the exchange reactions, using several types of electrophiles, such as aldehydes, ketones, iodide, among others.