Le cancer est aujourd’hui un problème de santé majeur et fait l’objet de multiples recherches. De nombreuses molécules ont été synthétisées dans l’optique de trouver des médicaments plus efficaces, plus sélectifs et surtout présentant moins d’effets secondaire. Parmi ces molécules se trouvent les lamellarines. Les lamellarines sont des composés naturels d’origine marine ayant été isolés à partir du mollusque posobranche « Lamellaria ». Actuellement, plus de 35 lamellarines ont été isolées et identifiées et certaines d’entre-elles présentent des activités biologiques intéressantes. Parmi elles certaines sont efficaces contre des cellules cancéreuses de type MDR (Multi-Drug-Resistant). Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents cytotoxiques et d’inhibiteurs de kinase toujours plus sélectifs, la structure des lamellarines a été simplifiée par réduction du nombre de cycles et par introduction de l’indole comme coeur de la molécule. Les activités biologiques, particulièrement intéressantes, sont également rapportées dans le document. / Cancer is nowadays a major problem of public health and is the subject of many researches. Numerous molecules have been synthetized with the aim of finding more efficient and selective drugs with less secondary effects. The lamellarins can be found among these molecules. Lamellarins are a family of marine alkaloids, isolated from the prosobranch mollusk « Lamellaria ». More than 35 lamellarins have been isolated to date and only a few show interesting bioactive properties. Moreover, these compounds have been reported for their efficiency in the treatement of multi-drug resistant (MDR). In the course to design original active products, the structure of lamellarins was simplified by reduction of the number of rings and the introduction of an indol as the core of the molecule. The biological activities are reported in the document and analysed.

Le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’ULB s’est intensivement impliqué dans la recherche portant sur le développement et l’étude de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII. En utilisant des ligands π-déficients tels que le 1,4,5,8-tétraazaphénanthrène (TAP) chélatés au centre métallique de RuII, des propriétés d’oxydo-réduction particulières à l’état excité du complexe peuvent être obtenues. Cette recherche s’est principalement focalisée sur l’étude de complexes de RuII photoréactifs dans un cadre biologique puisque ces complexes sont capables de photoréagir avec le matériel génétique ou les protéines par l’intermédiaire d’un transfert d’électron photo-induit (PET). Cependant, il existe un obstacle majeur à l’utilisation thérapeutique des complexes polyazaaromatiques de RuII, à savoir leur incapacité à traverser d’eux-mêmes la membrane des cellules vivantes. Ce projet vise à développer une stratégie ciblée de vectorisation de ces complexes, ce qui pourrait permet d’administrer l’agent thérapeutique uniquement aux cellules « malades ». Le ciblage de récepteurs surexprimés par les cellules endothéliales néo-formées, tels que l’intégrine αvβ3, a été envisagé dans le cadre de ce travail grâce à un ligand peptidique c(RGDfK). Ce ciblage associé à l’utilisation d’un complexe photoréactif de RuII permettrait un contrôle du type cellulaire, par la reconnaissance des intégrines αvβ3, ainsi qu’un contrôle temporel de l’activité thérapeutique du complexe, par l’illumination. De manière à combiner ces agents de ciblage et l’agent thérapeutique (complexe de RuII), des plateformes moléculaires de deux types ont été utilisées et comparées entre elles, à savoir le cyclodécapeptide RAFT et un calix[4]arène. La synthèse des conjugués RuII-RAFT-[c-(RGDfK)]4 et le RuII-calix[4]arène-[c-(RGDfK)]4 a donc été réalisée avec succès et leurs propriétés photophysiques et photochimiques ont été étudiées de manière à vérifier que la présence de la plateforme ne modifie pas les propriétés des complexes de RuII ancrés. Enfin, la pénétration des conjugués a également été évaluée et ce, sur différentes lignées cellulaires, de manière à mettre en évidence la spécificité du ciblage pour les récepteurs membranaires αvβ3. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer, qui est la deuxième cause de mortalité en France, est aujourd'hui un problème de santé publique majeur et fait l'objet de multiples recherches. De nombreuses molécules ont été synthétisées dans l'optique de trouver des médicaments plus efficaces, plus sélectifs et surtout présentant moins d'effets secondaires. Parmi ces molécules se trouve la famille des indolocarbazoles, dont la rébeccamycine et la staurosporine sont les représentants les plus connus. Les relations structure-activité (RSA) de cette famille ont été étudiées.<br />Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents cytotoxiques et d'inhibiteurs de kinases toujours plus sélectifs, la structure principale des phénylcarbazoles, appartenant à la famille des indolocarbazoles, a été modifiée par introduction d'une tropone centrale, cycle à 7 chaînons porteur d'une fonction carbonyle. Les différentes voies de synthèse permettant d'accéder à cette nouvelle famille de composés appelés oxophénylarcyriaflavines ont été étudiées. La méthode de choix retenue pour l'étape finale de la synthèse est la cyclisation électrophile en position 2 de l'indole. Cette synthèse a ensuite été généralisée aux composés substitués par des groupements hydroxyles en position 5 de l'indole d'une part et en position 4' et 5' du noyau phényle d'autre part. Les 17 molécules finales ainsi synthétisées ont subi divers tests biologiques permettant d'établir les RSA de cette nouvelle famille de composés. Finalement, la méthodologie mise au point pour les oxophénylarcyriaflavines a été étendue à la synthèse de la toute première famille de composés bisindoliques possédant également une tropone centrale.