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Une nouvelle synthèse d'isonitrile à partir de cyanure d'argent a été mise au point, et utilisée pour des réactions multicomposants en un seul pot. Parallèlement à ces travaux, une cascade de réarrangements de Smiles a été étudiée, permettant d'aboutir en deux étapes à des composés cycliques à haute valeur ajoutée.

Les réactions multicomposants (MCR) permettent l'obtention monotope de molécules cibles à partir de 3 composants ou plus. Cette méthodologie est très utile, notamment dans la synthèse d'hétérocycles. Les isonitriles, de par leur réactivité particulière, sont les réactifs de prédilection pour ces réactions. Dans un premier temps, une nouvelle synthèse d'oxazoles a été mise au point. A partir des réactifs deux réactions sont en compétitions. Cette étude met en évidence l'importance du choix d'une base dans la chimioselectivité d'un processus. Dans un deuxième temps, un travail a été effectué sur les hydrazones. Une nouvelle synthèse d'hydrazones à 3-composants a été mise au point. Cette réaction, couplée à la synthèse de Fischer permet l'obtention d'indoles fonctionnalisés sans isolation d'intermédiaires. De plus, grâce à ces hydrazones, une nouvelle réaction de cyclisation/oxydation catalysée au cuivre (II) a été découverte. Ce couplage permet la synthèse de pyrazolidinones de manière efficace. Cette réaction appliquée à des adduits préparé par la réaction de Ugi, devient une nouvelle voie de post-condensation de ces composés.

Ces travaux mettent en valeur les réactions multicomposants a base d'isonitriles dans différentes applications autour des réactions d'Ugi-Smiles et de Nef pour la synthèse de systèmes hétérocycliques complexes. Nous avons démontré la possibilité d'utiliser des 4-hydroxypyridine et pyrimidines dans des couplages Ugi-Smiles. Ces réactions ont été appliquées à la préparation d'analogues d'antipaludéens. Diverses applications radicalaires ont été explorées sur des adduits de Ugi et Ugi-Smiles ( chimie des xanthates, couplages oxydatifs d'indoles). Nous avons par ailleurs exploré la chimie des dihalogénoisonitriles dans différentes synthèses hétérocycliques.

Une grande partie de cette thèse est dédiée à la chimie des isonitriles: ainsi plusieurs chapitres traitent des interactions entre isonitriles et dérivés d'acides, une part importante y a été consacrée à la valorisation des pyruvamides fluorés obtenus par addition d'isonitriles sur l'anhydride trifluoroacétique. Il nous a ainsi été possible de démontrer l'intérêt des hydrates de trifluoropyruvamides en tant qu'électrophiles vis à vis de cétones et de dérivés nitrés. Des tentatives de couplages pinacoliques de pyruvamides nous ont par la suite entraîné vers l'étude d'une réduction très originale d'aldéhydes aromatiques par le diméthylphosphite. Le mécanisme implique probablement un réarrangement de type Phospha-Brook avec formation directe de phosphates benzyliques. Quelques applications synthétiques de cette réaction ont été testées avant de revenir sur la chimie des isonitriles. Nous avons pu combiner une réaction de type Ugi avec une cyclisation de N-acyliminium dans une synthèse très courte de dicétopipérazines tricycliques.

Les travaux de cette thèse ont permis de développer de nouvelles réactions de post-condensations associées à la réaction de Ugi dans le domaine de la chimie radicalaire. Dans la littérature, ces post-condensations concernent essentiellement la chimie ionique ou organométallique. Divers types de chimie radicalaire ont été utilisés sans employer de métaux lourds toxiques tels que les dérivés stannylés. Dans un premier temps, nous avons réussi à associer des réactions de cyclisations radicalaires à la réaction de Ugi à partir de xanthates. Nous avons également mis au point un processus de cyclisation radicalaire de xanthates sur des alcynes. Ensuite, nous avons développé une méthodologie d'addition radicalaire-cyclisation sur des hydrazones à partir de substrats de Ugi. Enfin, nous avons réalisé des réactions de cascades radicalaires, additions et cyclisations, à partir d'acétate de Manganèse. Cela a conduit à la formation de molécules complexes via des mécanismes originaux (composés spirocycliques, cyclopropanes migration d'aryle, cyclisations en position ipso, etc.) en une seule étape après la réaction de Ugi.

Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse toujours plus efficaces, sélectives et éco-compatibles apparaît comme un défi permanent tant l’intérêt suscité pour les composés hétérocycliques est important. Ce projet de thèse s’articule autour de plusieurs axes dans ce domaine.Tout d’abord, nous avons exploité la réactivité des N-(sulfonyl) et N-(sulfamoyl)aziridines en tant que précurseurs de dipôles 1,3 en vue de préparer divers 1-azaspiro[5.n]alcanes. L’étude mécanistique de cette réaction de cycloaddition [3+2] réalisée par calculs DFT permet de montrer que l’étape cinétiquement déterminante de la réaction est la formation du dipôle 1,3 ; la force motrice étant la fermeture du cycle à cinq chaînons.Nous nous sommes également attachés à valoriser le savoir-faire du laboratoire dans le domaine des transferts catalytiques de nitrènes (aziridination et amination C-H) dans le cadre du projet de synthèse totale de la pactamycine, aminocyclopentitol hautement fonctionnalisé.Par ailleurs, la mise au point d’une cascade Passerini-Smiles/Réduction/Cyclisation et d’une séquence monotope Passerini-Double-Smiles/SNAr permet un accès rapide et efficace à des motifs hétérocycliques de type 1,4-benzoxazin-3-ones. Conduisant à des familles régioisomères de produits, ces deux voies de synthèse se sont avérées complémentaires.Parallèlement, une nouvelle méthodologie basée sur l’ouverture pallado-catalysée de thiocyclopropanes a permis d’obtenir de nouveaux hétérocycles de type thiochromènes. Compte tenu des nombreuses fonctionnalisations envisageables, ces composés semblent très prometteurs dans le domaine de la chimie hétérocyclique.Enfin, des études électrochimiques et RMN couplées à des calculs DFT ont été entreprises afin d’élucider le mécanisme mis en jeu lors des couplages pallado-catalysés entre un halogénure d’aryle, un isonitrile et un nucléophile. / The development of new and more efficient synthetic methodologies, selective and eco-friendly seems to be an ongoing challenge as the interest in the heterocyclic compounds is important. All the studies performed during the last three years are divided in several axes in this field.First, the reactivity of N-(sulfonyl) and N-(sulfamoyl) aziridines as precursors of 1,3-zwitterionic species was explorated in order to obtain various 1-azaspiro[5.n]alkanes. The mechanism of the reaction has been studied by DFT calculations. The initial formation of the zwitterionic 1,3-dipole has been found to be the rate-determining step whereas the five-membered ring closure appeared to be the driving force.We tried to apply our expertise in the field of catalytic nitrene transfers (aziridination and C-H amination) to the total synthesis of pactamycin, highly functionalized aminocyclopentitol compound.Furthermore, the developments of a Passerini-Smiles/reduction/cyclization cascade and of a one-pot Passerini-Double-Smiles/SNAr sequence provide straightforward and efficient accesses to 1,4-benzoxazin-3-ones. These paths are complementary as they lead to regioisomers.Meanwhile, a new methodology based on Pd-catalyzed thiocyclopropanes ring opening gave thiochromenes. Due to their high synthetic potential, these compounds appear to be very promising scaffolds in heterocyclic chemistry.Finally, electrochemical and NMR studies coupled with DFT calculations have been done in order to elucidate the mechanism involved in the Pd-catalyzed couplings between an aryl halide, an isocyanide and a nucleophile.