Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2102_1.pdf: 2203105 bytes, checksum: 355011545cb1b9f8b811ca232623d364 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A Química Medicinal, através de estratégias específicas, vem para estudar as razões moleculares da ação dos fármacos, descrevendo a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica, com objetivo de planejar, sintetizar e produzir moléculas com potenciais farmacológicos. Neste trabalho, utilizando a estratégia de hibridização molecular, através da fusão de dois grupos farmacofóricos, chegamos a novos compostos com atividades analgésicas potencializadas. Foi realizada a condensação do núcleo isoxazolínico com uma porção hidrazona, pois segundo a literatura, derivados hidrazonas híbridos de vários heterociclos têm apresentado interessantes atividades biológicas como antimicrobiana, anticonvulsivante, antiinflamatória e analgésica. Diante dessas considerações, nosso interesse foi voltado para a obtenção de isoxazolinas bicícliclas pirrolidínicas com modificação molecular no radical éster do biciclo, obtendo então novos derivados híbridos (isoxazolil-arilhidrazonas). Este estudo possibilitou a expansão da aplicação sintética e biológica de nossa metodologia. Em nosso trabalho, o enecarbamato -(benzoiloxicarbonil)-2-pirrolina 48, nosso material de partida, foi obtido a partir do trímero da 1-pirrolina. Reações de cicloadição 1,3- dipolar do enecarbamato com o -óxido de nitrila CEFNO resultaram no cicloaduto isoxazolínico bicíclico 49. Após hidrogenólise do cicloaduto 49 e -benzoilação do mesmo, derivados isoxazolínicos, -benzoilados 51, com função éster em C3 foram obtidos. Os ésteres isoxazolínicos -benzoilados 51 foram reduzidos aos respectivos álcoois 52, com NaBH4, onde posteriormente foram oxidados aos aldeídos isoxazolínicos 53, em C3, através do método de Swern. Por último, realizamos as reações de condensação dos aldeídos isoxazolínicos 53 com diversas fenil-hidrazinas p-substituídas, obtendo-se assim as isoxazolilaril- hidrazonas puras 54 e apresentando rendimentos entre 50% e 60%. Estes novos compostos foram submetidos a testes biológicos, onde apresentaram excelentes resultados para testes preliminares de atividade analgésica, além de baixa toxicidade. Os Compostos 54a e 54f apresentaram, respectivamente, 85,8% e 76% de inibição das contorções abdominais induzidas por ácido acético sendo superior ao fármaco padrão (dipirona), o qual apresentou 59%

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9012_1.pdf: 1156402 bytes, checksum: 455074848a3e717cd6059d914fcaae0b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / De acordo com a literatura, há uma grande quantidade de trabalhos com a intenção de obter derivados do ácido glutâmico com aplicações farmacológicas, como a neurotransmissora, antitumoral, anti-inflamatória. Também se deve salientar a variedade de trabalhos contendo o núcleo 2-isoxazolina explorando as mais diversas atividades biológicas: antimicrobiana, antinociceptiva, antitumoral, antifúngica e anti-inflamatória. Nosso grupo de pesquisa vem obtendo com sucesso na busca de novos compostos bioativos, híbridos dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, tanto na síntese racêmica como na assimétrica. Desta forma, com o intuito de expandir a cicloadição 1,3-dipolar quiral, partiu-se inicialmente do ácido L-piroglutâmico, através da proteção da função ácida obtendo o éster benzílico. Em seguida, o nitrogênio do éster do ácido piroglutâmico foi protegido com o grupamento terc-butóxidocarbonila (Boc). A redução da carbonila carbamídica levou à formação de um lactamol, com 81% de rendimento. A eliminação da hidroxila do lactamol levou a formação do enecarbamato quiral, com 82% de rendimento. Utilizando o enecarbamato quiral, com um centro assimétrico e com uma configuração absoluta definida, houve uma bifurcação do trabalho através da reação de cicloadição 1,3-dipolar assimétrica com dois tipos de N-óxido de nitrila: o clorooximidoacetato de etila e o cloreto de hidroxi-iminoíla fenil p-Cl e p-F. Desta forma, foram obtidas duas séries separadamente, 1 par de diasteroisômeros 3-carboxi e 2 pares diastereoisoméricos 3-aril p-Cl e p-F. Na primeira série, após a amonólise obteve-se a amida que em seguida foi desprotegida em C6 através de hidrogenólise e, por último, uma hidrólise ácida. Assim, foram obtidos 2 aminoácidos diasteroisoméricos isoxazolínicos. Na outra série, os novos cicloadutos diasteroisoméricos 3-aril foram submetidos a mais duas etapas: hidrogenólise para remoção do grupamento benzilóxi e a hidrólise ácida para retirar o grupamento tert-butila. Os novos compostos foram identificados através das análises de RMN H1 e C13, IV e Massas. Esses também foram submetidos aos testes biológicos para avaliar a atividade antitumoral dos mesmos. Os ensaios foram feitos utilizando o cultivo de três linhagens de células tumorais in vitro, a HT29 (carcinoma de cólon humano), HEp-2 (carcinoma de mama humano) e NCI H-292 (câncer de pulmão humano), as quais foram cultivadas em meio RPMI 1640 ou DMEN. Os novos derivados não apresentaram atividade inibidora de carcinoma satisfatória. A partir destes resultados prévios observa-se que estes compostos não são ativos para esta atividade biológica, porém são promissores para avaliar a atividade neurotransmissora, visto que os mesmos são derivados do ácido glutâmico e análogos de antagonistas dos receptores glutaminérgicos

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2017-12-26T17:52:02Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTACAO_mestrado_natanael_definitiva.pdf: 2310595 bytes, checksum: b128dcd148293f1f1f515421fe2a26d2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-26T17:52:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTACAO_mestrado_natanael_definitiva.pdf: 2310595 bytes, checksum: b128dcd148293f1f1f515421fe2a26d2 (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / CNPQ / As neoplasias malignas (cânceres), caracterizadas prioritariamente por anormalidade na taxa de crescimento celular são responsáveis por elevada morbidade e destacada mortalidade em várias partes do Globo. O desenvolvimento de resistência às drogas atualmente disponíveis, além do perfil da grande toxicidade por parte desses agentes quimioterápicos, fazem com que as pesquisas por novos fármacos que possuam maior segurança e efetividade terapêuticas sejam imprescindíveis. Com base na literatura, diversos compostos contendo em sua estrutura as classes orgânicas 2-isoxazolina ou tiossemicarbazona demonstraram possuir diversas propriedades: antiviral, antibacteriana, antinociceptiva, antitumoral, antichagásica, entre outras. Isso posto, o presente trabalho teve por finalidade, a partir da estratégia de hibridação molecular, realizar a síntese de novos híbridos tiossemicarbazônicos isoxazolínicos aza-bicíclicos, avaliando sua potencial ação citotóxica, em continuidade com estudos prévios do grupo de pesquisa. Os aldeídos contendo o núcleo 2-isoxazolina, obtido a partir da reação de cicloadição 1,3-dipolar entre enamidas/enecarbamatos endocíclicos e óxido de nitrila (CEFNO), foram condensados com tiossemicarbazidas substituídas em N-4 para gerar sete inéditas tiossemicarbazonas isoxazolínicas, em bons rendimentos (52,53 a 84,08%). Auxiliados pelas análises de infravermelho e espectrometria de massas, sinais diagnósticos nos espectros de RMN 1H e 13C possibilitaram a elucidação estrutural das moléculas finais. A avaliação in vitro de citotoxicidade, executada contra as linhagens de células tumorais NCI-H292, HT-29, HEp-2, MCF-7, HL-60, por ensaio de MTT, demonstrou a incapacidade das moléculas testadas em inibir o crescimento celular neoplásico (0,0 a 53% de inibição do crescimento). Adicionalmente, a fim de verificar a potencial atividade antichagásica dos novos compostos sintetizados, estudos complementares de toxicidade sobre as formas evolutivas de T. cruzi estão atualmente em curso. / The malignant tumors, primarily characterized by abnormal growth of cells, are responsible for high morbidity and highlighted mortality rates in several regions of the globe. The development of resistance to the drugs currently available, beyond the important toxicity profile presented by these chemoterapeutic agents, are reasons why new researches for safer drugs and with higher therapeutic effectiveness are primordials. Based on literature, several chemical compounds containing 2-isoxazoline or thiosemicarbazone in their structures have shown antiviral, antibacterial, antinociceptive, anticancer, anti-Chagas disease, among other properties. The aim of this work was realize the synthesis of new hybrids aza-bicyclic isoxazolines thiosemicarbazones using molecular hybridization approach, analyzing their cytotoxic potential. The 2-isoxazoline aldehydes obtained from the reaction of 1,3-dipolar cycleaddition among enamide/enecarbamate endocyclic and nitrile oxide (CEFNO), were condensed with N-4 substituted thiosemicarbazide to generate seven new isoxazolinic thiosemicarbazone in good yields (52,53 to 84,08%). With infrared and mass spectrometry analyzis, diagnostic signs on 1H and 13C NMR spectra allowed the elucidation of the final molecules structure. In vitro evaluation of cytotoxicity executed against tumor cell lines NCI-H292, HT-29, HEp-2, MCF-7, HL-60 by MTT assay, showed the molecules incapacity in inhibiting neoplastic cells growth (0.0 to 53% of growth control). Additionally, in order to verify the possible anti-Chagas disease activity from the new synthesized compounds, some complementary toxicity studies about forms in differentiation of T. cruzi have being performed.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T18:47:31Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Adriano Carlos Vieira dos Santos.pdf: 4334924 bytes, checksum: fb764c055d3256c9ebc2045d717205ac (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T18:47:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Adriano Carlos Vieira dos Santos.pdf: 4334924 bytes, checksum: fb764c055d3256c9ebc2045d717205ac (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-05-30 / A química medicinal é uma ferramenta importantíssima para o planejamento e o desenvolvimento de moléculas orgânicas, a fim de verificar as possíveis atividades biológicas destas. Dentre as inúmeras classes de compostos orgânicos, tem ganhado muito destaque o núcleo isoxazolínico, especialmente a 2-isoxazolina, devido a sua ampla utilização não só nas áreas cientificas, mas também tecnológica. O núcleo isoxazolínico vem sendo obtido, na grande maioria das vezes, através das reações de cicloadição do tipo 1,3-dipolar. Nestas reações, duas espécies químicas envolvidas, um dipolo e um dipolarófilo, reagem entre si através de seus orbitais de fronteira, HOMO e LUMO, formando-se então o núcleo 2-isoxazolina – heterociclo de cinco membros. No estudo utilizaram-se como dipolarófilos os enecarbamatos endocíclicos de cinco membros 41 e 43, obtidos pelo método da sonicação em um curto intervalo de tempo, e como dipolos os óxidos de nitrila 37 formados a partir da cloração das aril-oximas com NCS. As aril-oximas, por sua vez, foram obtidas a partir dos respectivos benzaldeídos para-substituídos com rendimentos entre 93 e 95%. Obtiveram-se nas reações de cicloadição 1,3-dipolar, realizadas a temperatura ambiente, rendimentos entre 42 e 77%. O cicloaduto 44b, resultante da reação de cicloadição, após sua purificação foi submetido à hidrogenólise em meio ácido, obtendo-se então os cloridratos de isoxazolina aril substituídos 46 com rendimento entre 53 e 64%. Estes, após basificação com solução aquosa de bicarbonato de sódio, foram transformados em suas respectivas aril isoxazolinas na forma de base livre em N6 45, apresentando rendimento quantitativo. Dentre as atividades biológicas relatadas na literatura, inúmeros estudos mostram a 2-isoxazolina como bons agentes anti-inflamatórios, antitumorais, antivirais e com grande destaque para a atividade antimicrobiana, através de testes realizados em bactérias e fungos. Sendo assim, as séries de moléculas obtidas 45 e 46 foram testadas contra bactérias gram positivas e gram negativas através do método de difusão em disco para averiguar a atividade antimicrobiana dos compostos em suas formas de aminas livres e dos seus sais de cloridratos. Neste estudo, observou-se, que boa parte dos compostos testados não exibiu expressivos valores de halos de inibição, quando comparados ao padrão utilizado, ampicilina. Teve destaque o cloridrato de aril isoxazolina p-Cloro 46b que exibiu halo de inibição de 26 mm frente à Mycobacterium smegmatis DAUFPE 71 (álcool ácido resistente), enquanto que a ampicilina apresentou para o mesmo micro-organismo apenas 14 mm de halo de inibição. Já a base livre da aril isoxazolina p-Cloro, o composto 45b, não apresentou inibição para o mesmo micro-organismo. Os demais compostos com maiores valores de halos de inibição foi o 45a frente à Escherichia coli DAUFPE 224 (12,5 mm) e M. smegmatis DAUFPE 71 (14 mm) e os compostos 45b, 46a e 46b que apresentaram halos de 11,5, 13,5 e 13,5 mm, respectivamente, contra Micrococcus luteus DAUFPE 06.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T14:59:20Z No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Romilson Marques.pdf: 2036007 bytes, checksum: f115cf2424502d94f10d7887506d0249 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T14:59:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Romilson Marques.pdf: 2036007 bytes, checksum: f115cf2424502d94f10d7887506d0249 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-08 / Comumente, os anti-inflamatórios não esteroidais são aplicados no tratamento da dor, estados febris e na inflamação. Porém o uso dos AINES esta relacionado com desordens gastrointestinais. Com a descoberta dos inibidores seletivos da COX-2, os efeitos gástricos foram anulados, porém são relatados efeitos cardiovasculares negativos, sendo necessária a pesquisa por novos fármacos com atividade antiinflamatória e isentos de feitos adversos significativos. Inúmeras substâncias orgânicas biologicamente ativas são conhecidas na literatura concernente à Química Medicinal. Dentre essas, mais da metade apresenta em sua composição heterociclos que são definidos como estruturas cíclicas que contém no anel pelo menos um heteroátomo. No rol dos compostos heterocíclicos, estão inseridos as 2-isoxazolinas que atraem a atenção da Química Medicinal, visto que apresentam um amplo espectro na atividade biológica incluindo propriedades farmacológicas como antimicrobiana, neurotransmissora e anti-inflamatória. A cicloadição 1,3 dipolar entre óxidos de nitrila (dipolo) com alquenos (dipolarófilo) é o método mais empregado para a obtenção de 2-isoxazolinas com excelentes rendimentos. No presente trabalho, o trímero 29 da Δ1-pirrolina foi reagido inicialmente com cloretos de benzoílas p-substituídos, obtendo as enamidas endocíclicas 31, e posteriormente com anidrido BOC e cloroformato de benzila obtendo os enecarbamatos 33 e 36, respectivamente. Os óxidos de arilnitrilas 41 utilizados nas reações de cicloadição 1,3-dipolar foram gerados, in situ, a partir dos cloretos de hidroxiiminoílas 40. As reações de cicloadições entre os N-óxidos de nitrila 41 com as enamidas endocíclicas 31, apresentaram rendimentos acima de 50%. Já as reações entre os enecarbamatos endocíclicos 33 e 36 com os N-óxidos de nitrila 41 apresentaram bons rendimentos, que variam 70 a 77%. Por efeitos estéreo-eletrônicos os cicloadutos isoxazolínicos desprotegidos em N6 35, não foram obtidos, degradando no meio reacional. Ao final deste trabalho foram sintetizados sete produtos finais que foram identificados por métodos espectrométricos (RMN 1H e 13C). Infelizmente, as atividades antiinflamatória e citotóxica não foram realizadas em tempo hábil, estando em fase de execução.