Base teórica: O efeito da vitamina D e análogos sobre a redução da albuminúria na doença renal crônica tem sido demonstrado em estudos clínicos, mas os seus efeitos sobre o podócito glomerular ainda não são claros. Objetivo: Avaliar o efeito da reposição de vitamina D3 sobre a expressão das proteínas associadas ao podócito em pacientes portadores de doença renal crônica (DRC). Métodos: Foram incluídos 27 pacientes portadores de DRC e níveis séricos reduzidos de 25-hidrovitamina D [25(OH)D], com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) entre 15 e 89 ml/min/1,73 m2 e índice proteinúria/creatininúria (IPC) acima de 0,5. Os pacientes receberam reposição de vitamina D3 (colecalciferol) por 6 meses de acordo com o nível sérico de 25(OH)D, sendo mensurados pré e pós tratamento 25(OH)D, TFGe, IPC e outros parâmetros do metabolismo mineral e ósseo. O RNAm de nefrina, podocina, podocalixina, transient receptor potential cation channel 6 (TRPC-6) e dos fatores de crescimento vascular endotelial A (VEGF-A) e transformador beta (TGF-β1) foram quantificados em células do sedimento urinário através da reação em cadeia da polimerase em tempo real, pré e pós reposição de vitamina D3. Os RNAm dos marcadores do podócito foram correlacionados com a 25(OH)D, proteinúria e função renal no período basal e após a intervenção. Resultados: Após 6 meses de suplementação com colecalciferol, a concentração plasmática média da 25(OH)D aumentou de 19  7 ng/mL para 28  11 ng/mL (P = 0.003). A TFGe reduziu -4,71 ml/min/1,73 m2 (p=0,010 vs. basal) e não houve alteração na proteinúria após reposição de vitamina D3, bem como dos parâmetros do metabolismo mineral e ósseo. A 25(OH)D sérica correlacionou-se com a proteinúria, tanto no período basal (r=0,517, p=0,008) quanto após o tratamento (r=0,539, p=0,005). Globalmente, a variação na excreção urinária dos RNAm associados ao podócito após o tratamento não foi estatisticamente significante. Pacientes que atingiram níveis de 25(OH)D ≥20 ng/ml aos seis meses tiveram uma tendência de redução da nefrina [4,48(3,03-5,93) vs. 2,79(1,46-4,12), p=0,085] e da podocina [3,43(2,54-4,32) vs. 2,50(1,21-3,15), p=0,079]; em contrário, no grupo que permaneceu com deficiência de 25(OH)D a podocalixina aumentou significativamente [2,71(2,10- 3,42) vs. 3,63(2,64-4,52), p=0,009] e houve tendência de aumento da nefrina [3,12(2,41-3,10) vs. 4,61(2,83-6,40), p=0,072] e da podocina [3,24(2,37-4,38) vs. 3,83(2,78-4,88), p=0,091)]. Ao final de seis meses, pacientes com melhor nível de função renal (TFGe ≥30 ml/min/1,73 m2) tiveram redução do RNAm de TGF-β1 (p=0,039). Conclusão: A reposição de vitamina D3 (colecalciferol) por seis meses não reduziu a podocitúria ou a proteinúria nestes pacientes com DRC, embora tenha-se observado uma redução marginal no RNAm urinário de nefrina e podocina quando níveis suficientes de 25(OH)D foram atingidos. O uso mais precoce e mais prolongado da vitamina D3 deveria ser investigado como potencial medida de nefroproteção adicional em pacientes renais crônicos. / Background: Previous studies have demonstrated that vitamin D or analog decreases albuminuria in chronic kidney disease (CKD) patients. However, the precise mechanism underlying the potential protective effects of vitamin D on glomerular podocytes is unclear. Objective: In this study we investigated the effect of vitamin D3 supplementation on urinary podocytes protein expression. Methods: Twenty-seven CKD patients who had low baseline vitamin D [25(OH)D] levels, estimated glomerular filtration rate (eGFR) between 15 and 89 ml/min/1,73 m2, and proteinuria/creatininuria index (PCI) higher than 0,5 were studied. During 6 months, all of the patients received cholecalciferol (vitamin D3) supplementation according to 25(OH)D level. Estimated GFR, PCI, 25(OH)D levels, and bone and mineral metabolism parameters were measured at the baseline and after 6 months. In addition, messenger RNA (mRNA) of nephrin, podocin, podocalyxin, transient receptor potential cation channel 6 (TRPC-6), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), and transformig growth factor β1 (TGF-β1) were quantified in urinary sediment cells using real time polymerase chain reaction before and after intervention. The podocyte markers were correlated with 25(OH)D levels, proteinuria and renal function after vitamin D3 supplementation. Results: During cholecalciferol supplementation, the mean 25(OH)D concentration increased from 19  7 ng/mL at baseline to 28  11 ng/mL at month 6 (P = 0.003). Urinary proteinuria did not change after cholecalciferol supplementation. However, eGFR decreased -4.71 ml/min/1.73 m2 (p=0.010 vs. baseline. The serum levels of 25(OH)D were correlated with proteinuria in both periods: baseline (r=0.517, p=0.008) and posttreatment (r=0.539, p=0.005). Patients who reached 25(OH)D levels ≥20 mg/ml at 6 months showed a trend of lower nephrin [4.48(3.03-5.93) vs. 2.79(1.46-4.12), p=0.085] and podocin [3.43(2.54-4.32) vs. 2,50(1.21-3.15), p=0.079]. On the other side, podocalyxin levels increased significantly [2.71(2.10-3.42) vs. 3.63(2.64-4.52), p=0.009] and both nephrin and podocin also increased but these not significant statistically [nephrin: 3.12 (2.41-3.10) vs. 4.61 (2.83-6.40), p=0,072; podocin: 3.24 (2.37-4.38) vs. 3.83 (2.78-4.88), p=0.091)]. After 6 months supplementation, patients with higher levels of renal function (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2) showed reduction of TGF-β1 RNAm (p=0.039). Conclusion: Vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation during 6 months did not changed proteinuria level. However, we observed a reduction of urinary nephrin and podocin mRNA in patients who reached sufficient 25(OH)D levels. Larger studies are needed to clarify whether vitamin D3 supplementation, mainly on early stages of CKD, may have beneficial effects on lowering proteinuria and on delaying progression of CKD.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-06-27T19:16:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) José Luiz de Figueiredo_TESE DE DOUTORADO_SA.pdf: 20285168 bytes, checksum: 2ae5d11950e2cb6dc18e886511b1c189 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-27T19:16:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) José Luiz de Figueiredo_TESE DE DOUTORADO_SA.pdf: 20285168 bytes, checksum: 2ae5d11950e2cb6dc18e886511b1c189 (MD5) Previous issue date: 2015-08-24 / Doença renal crônica acelera o desenvolvimento de ateroscleroses. A catepsina S é uma potente protease que quebra as fibras de elastina na parede das artérias e gera peptídeos bioativos de elastina, promovendo inflamação e calcificação vascular. Objetivo: Verificar os efeitos da inibição seletiva da catepsina S nas ateroscleroses de camundongos deficientes em apolipoproteína E (ApoE-/-) com doença renal crônica. Método: A doença renal crônica foi induzida por nefrectomia subtotal (5/6) em camundongos ApoE-/-, alimentados com uma dieta com alto teor de gorduras e colesterol. Os camundongos hipercolesterolêmicos, com doença renal crônica receberam essa dieta misturada com 6,6 ou 60 mg / kg do inibidor seletivo da catepsina S - RO5444101 ou a mesma dieta sem o inibidor seletivo da catepsina S (controle). Resultados: Camundongos com doença renal crônica tinham níveis plasmáticos significativamente mais elevados de osteopontina, osteocalcina e osteoprotegerina (204%, 148%, e 55%, respectivamente; p<0,05), que foram inibidos pelo RO5444101 (60%, 40%, e 36%, respectivamente; P<0,05). Imagens moleculares fluorescentes revelaram uma redução significativa na atividade da catepsina em camundongos tratados. O RO5444101 diminuiu também a atividade osteogênica. Avaliação histológica na placa aterosclerótica demonstrou que o RO5444101 reduziu a imunorreatividade da catepsina S (P<0,05), a degradação da elastina (P=0.01), o tamanho da placa (P=0.01), a acumulação de macrófagos (P<0,01), o fator de diferenciação do crescimento-15 (P=0.0001), a calcificação (atividade da fosfatase alcalina), P<0,01; e a osteocalcina, P<0,05). Além disso, o inibidor da catepsina S ou o siRNA significativamente diminuiu a expressão do fator de diferenciação do crescimento-15 e a proteína quimiotáctica de monócitos-1 numa linha de células de macrófagos de camundongos e macrófagos primários humanos. Conclusão: A inibição seletiva da catepsina S atenua a progressão de lesões ateroscleróticas em camundongos deficientes em apolipoproteína E com doença renal crônica. / Chronic kidney disease accelerates the development of atherosclerosis. Cathepsin S is a potent protease that cleaves elastin in the arteries wall and generates bioactive elastin peptides, promoting vascular inflammation and calcification. Objective: To verify the effects of selective inhibition of cathepsin S in atherosclerosis in apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice with chronic kidney disease. Methods: chronic kidney disease was induced by a subtotal (5/6) nephrectomy in a high-fat high-cholesterol fed ApoE-/- mice. Hypercholesterolemic mice with CRD received a diet admixed with 6.6 or 60 mg/kg of the selective cathepsin S inhibitor RO5444101 or a diet without the selective inibidor of the catepsina S (control). Results: chronic kidney disease mice had significantly higher plasma levels of osteopontin, osteocalcin, and osteoprotegerin (204%, 148%, and 55%, respectively; P<0.05), which were inhibited by RO5444101 (60%, 40%, and 36%, respectively; P<0.05). Near-infrared fluorescence molecular imaging revealed a significant reduction in cathepsin activity in treated mice. RO5444101 decreased osteogenic activity. Histologic assessment in atherosclerotic plaque demonstrated that RO5444101 reduced immunoreactive cathepsin S (P<0.05), elastin degradation (P<0.01), plaque size (P<0.01), macrophage accumulation (P<0.01), growth differentiation factor-15 (P<0.0001), and calcification, alkaline phosphatase activity, (P<0.01); osteocalcin, (P<0.05). Furthermore, cathepsin S inhibitor or siRNA significantly decreased expression of growth differentiation factor-15 and monocyte chemotactic protein-1 in a murine macrophage cell line and human primary macrophages. Conclusion: The selective inhibition of cathepsin S attenuates the progression of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E deficient mice with chronic kidney disease

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-10-06T17:36:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) PPG CCS Mestrado MARCLEBIO JUL2016.pdf: 4899039 bytes, checksum: 6ddba26db5ccea9cfece89934d95f230 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-06T17:36:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) PPG CCS Mestrado MARCLEBIO JUL2016.pdf: 4899039 bytes, checksum: 6ddba26db5ccea9cfece89934d95f230 (MD5) Previous issue date: 2016-07-08 / A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se por perda irreversível e progressiva da função renal, com redução da taxa de filtração glomerular ou alteração renal estrutural. É bastante prevalente no Brasil e no mundo, principalmente devido às suas principais etiologias: hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus. A DRC apresenta elevadas taxas de morbimortalidade, principalmente de origem cardiovascular. Os fatores de risco cardiovascular tradicionais como hipertensão arterial sistêmica, diabetes melllitus, tabagismo, dislipidemia e hipertrofia de ventrículo esquerdo são bem estudados nesta população. Os fatores ditos não-tradicionais como hiperfosfatemia, inflamação, microalbuminúria e anemia aumentam cada vez mais sua importância. Dentre estes nãotradicionais, começa a haver um interesse crescente sobre a prolactina (PRL), que têm seus níveis séricos aumentados em pacientes com DRC devido à uma redução de sua excreção renal e ainda um estímulo para sua secreção pela uremia. A partir disso, objetivou-se realizar um estudo de corte transversal em pacientes com DRC avaliando níveis séricos de PRL e sua correlação com marcadores inflamatórios. Foram avaliados 178 pacientes com DRC (estágios 3, 4 e 5), em um único centro de referência em nefrologia, por um período de 6 meses. Foram incluídos todos os pacientes consecutivos atendidos em ambulatório de referência para DRC (151) e pacientes em hemodiálise (27). Destes, 146 tiveram avaliados os seus níveis de PRL e de marcadores inflamatórios [Interleucina-6 (IL-6), proteína C reativa ultrassensível (PCRus), ferritina e albumina]. Foram estudados os níveis médios de PRL em cada estágio da DRC e sua relação com marcadores inflamatórios. Observou-se que a taxa de filtração glomerular teve relação inversa com os níveis séricos de PRL, ocorrendo também um aumento da prevalência de hiperprolactinemia com a perda de função renal (19% no estágio 3; 32,4% no estágio 4; 40% no estágio 5 conservador e 81,5% no estágio 5 em hemodiálise). Foi visto ainda que nos pacientes submetidos à hemodiálise, os níveis de IL-6 foram estatisticamente mais elevados naqueles com prolactina mais elevada em relação àqueles com prolactina normal (p= 0,046). Houve tendência aos níveis de prolactina serem maiores nos pacientes com IL-6 ou PCRus elevados nos demais estágios da DRC. Não houve diferença estatística entre os níveis de ferritina e albumina nos pacientes com PRL elevada ou normal tanto nos pacientes em tratamento conservador quanto nos pacientes em hemodiálise. Portanto, a prevalência de hiperprolactinemia aumentou com a perda de função renal, e em pacientes com DRC em hemodiálise os níveis de IL-6 são significativamente mais elevados naqueles com prolactina elevada. / Chronic kidney disease (CKD) is characterized by irreversible and progressive loss of renal function with decreased glomerular filtration rate or renal structural change. CKD is a common disease in Brazil and worldwide, mainly due to its main causes: hypertension and diabetes mellitus. The CKD has high morbidity and mortality rates, particularly from cardiovascular causes. Traditional cardiovascular risk factors such as hypertension, diabetes mellitus, smoking, dyslipidemia, and left ventricular hypertrophy are well studied in this population. Nonetheless, nontraditional risk factors, such as hyperphosphatemia, anemia, inflammation, and microalbuminuria, have received increasing attention. Hyperprolactinemia is also gaining attention among the nontraditional risk factors. It has increased serum levels in patients with CKD due to a reduction of renal excretion and also a stimulus to secretion by uremia. From that aimed we conduct a cross-sectional study in patients with CKD assessing serum PRL and its correlation with inflammatory markers. 178 patients were evaluated with CKD (stages 3, 4 and 5), in a single reference center in nephrology, for a period of 6 months. They included all consecutive patients seen at referral center for CKD (151) and hemodialysis patients (27). Of these, 146 were assessed their levels of PRL and inflammatory markers [Interleukin-6 (IL-6), high-sensitive C-reactive protein (hsCRP), ferritin and serum albumin]. PRL average levels were studied in each stage of CKD and its relationship to inflammatory markers. It was concluded that the glomerular filtration rate was inversely related to serum levels of PRL, also been an increase in the prevalence of hyperprolactinemia with the loss of renal function (19% in stage 3, 32.4% in stage 4, 40% in stage 5 conservative and 81.5% in stage 5 on hemodialysis). It was also seen that in patients undergoing hemodialysis, the IL-6 levels were significantly higher in those with higher prolactin compared to those with normal prolactin (p = 0.046). There was a tendency to prolactin levels are higher in patients with IL-6 or high CRP in other stages of CKD. There was no statistical difference between ferritin and albumin levels in patients with high or normal PRL in patients undergoing conservative treatment or hemodialysis. Therefore, the prevalence of hyperprolactinemia increased with loss of renal function, and in hemodialysis patients with CKD IL-6 levels were significantly higher in those with elevated prolactin.

Gatos infectados naturalmente pelo vírus da imunodeficiência felina (FIV) desenvolvem uma síndrome semelhante à causada pela infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), sendo a espécie felina um modelo promissor de estudo da infecção pelo HIV. Em humanos a nefropatia associada à infecção pelo HIV é uma causa comum e preocupante de complicação por resultar em insuficiência renal progressiva nos pacientes acometidos. Achados clínico-patológicos identificados em gatos naturalmente infectados pelo FIV também sugerem um envolvimento renal. Com o intuito de determinar a ocorrência de doença renal crônica (DRC) em gatos infectados pelo FIV e uma possível associação entre essas doenças, foi estudada uma população de 44 gatos, sendo 20 animais naturalmente infectados e 24 animais não-infectados, submetidos às mesmas condições higiênico-sanitárias, de dieta e quanto à exposição a agentes infecciosos. Os animais foram acompanhados durante um período de 18 meses, durante o qual foram realizadas dosagens periódicas de creatinina sérica e mensuração da relação proteína:creatinina urinária (RPC-U). A ocorrência de DRC em gatos infectados pelo FIV foi de 45%, maior em comparação aos 25% referentes ao grupo não-infectado, embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre esses grupos. A proteinúria em pelo menos um momento foi observada em 60% dos gatos infectados pelo FIV e em 26,1% dos gatos não infectados (p= 0,037). Considerando proteinúria persistente como aquela observada em pelo menos 3 momentos consecutivos, os gatos infectados tiveram ocorrência de 30,8% em comparação a 6,7% referente ao grupo não infectado (p> 0,05). Houve associação entre o óbito e a DRC apenas nos gatos infectados (p= 0,02). Concluiu-se que, apesar de a ocorrência de doença renal crônica e de proteinúria não ter sido estatisticamente maior diante da infecção pelo FIV, a associação entre o óbito e a DRC nos animais infectados sugere que o FIV pode contribuir para o agravamento da DRC, levando a rápida deterioração do organismo e considerável diminuição da sobrevida. / Cats naturally infected with the feline immunodeficiency virus (FIV) develop a syndrome that share common characteristics with the human immunodeficiency virus (HIV) infection. For this reason, felines are considered a promising model for the study of HIV infection. HIV associated nephropathy is a common and concerning complication in human beings, resulting in progressive renal insufficiency. Likewise clinico-pathological findings in naturally infected cats suggest a renal involvement. To evaluate the occurrence of chronic kidney disease (CKD) in cats infected with FIV and to verify a possible association between both diseases, a population of 44 cats submitted to the same sanitary handling, diet and exposure to infectious agents was studied. Of these cats, 20 were naturally infected with FIV and 24 were free of FIV infection. Animals were periodically accompanied for a 18-month period through serum creatinine and urinary protein:creatinine ratio measures. The occurrence of CKD in cats infected with FIV was 45%, a value higher than the observed in non-infected cats (25%), but no statistical difference was found. Proteinuria in at least one moment of evaluation was observed in 60% of infected cats and in 26,1% of non-infected cats (p=0,037). Considering the criterion of persistent proteinuria as the observation of urinary protein excretion in at least 3 consecutive moments, infected cats exhibited occurrence of 30,8% compared with 6,7% in the non-infected group (p>0,05). It was observed an association between death and CKD only in the cats infected with FIV (p=0,02). In conclusion, despite occurrence of CKD and proteinuria have not been statistically higher in infected cats than in non-infected one, the association between death and CKD in FIV-infected cats suggests FIV may contribute for the worsening of CKD, resulting in a quicker organic dysfunction and marked reduction of survival.

A doença renal crônica (DRC) está associada com inibição de sistemas enzimáticos e de transportadores de fármacos. O nebivolol, um bloqueador de terceira geração, seletivo para receptores 1 adrenérgicos e com atividade vasodiladora, é metabolizado principalmente por hidroxilação aromática dependente do CYP2D6, hidroxilação alicíclica e por glicuronidação. O estudo avalia a influência da DRC estágios 3 e 4 e da hemodiálise na farmacodinâmica e na farmacocinética dos isômeros do nebivolol. Os pacientes investigados divididos nos Grupos controle (n=12), DRC estágios 3 e 4 (n=12) e Hemodiálise (n=11) receberam dose única p.o. de 10 mg de nebivolol racêmico. As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 48h após a administração do fármaco. Em cada tempo de colheita de sangue, a frequência cardíaca foi avaliada na situação de exercício isométrico durante 2 min com o handgrip, a 30% da contratilidade voluntária máxima. Todos os pacientes foram fenotipados como metabolizadores rápidos do metoprolol, exceto um paciente do Grupo controle fenotipado como metabolizador lento. Os isômeros do nebivolol foram analisados em plasma como concentração total empregando LC-MS/MS e coluna de fase quiral. O método foi linear no intervalo de concentrações de 25-2500 pg de cada isômero do nebivolol/mL de plasma. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados empregando o programa WinNonlin. O teste de Wilcoxon foi empregado para avaliar as razões isoméricas diferentes da unidade (p<0,05) e o teste de Kruskal-Wallis foi empregado para comparar os parâmetros farmacocinéticos entre os três Grupos investigados. A disposição cinética do nebivolol nos pacientes do Grupo controle é enantiosseletiva com acúmulo plasmático (Cmax 1,32 vs 0,88 ng/mL e AUC0-¥ 8,02 vs 4,25 ng.h/mL), menores valores de clearance oral aparente (623,58 vs 1176,40 L/h) e menores valores de volume aparente de distribuição (5383,30 e 6397,70 L) para o isômero lnebivolol. Os parâmetros farmacocinéticos do l-nebivolol e d-nebivolol para os pacientes do Grupo DRC (n=12) permitem inferir, à semelhança do Grupo controle, maiores valores de Cmax e AUC (Cmax 2,40 vs 1,67 ng/mL e AUC0- 10,20 vs 8,37 ng.h/mL) e menores valores de clearance oral aparente (491,51 vs 604,58 L/h) e de volume aparente de distribuição (3527,00 e 5232,50 L) para o isômero l-nebivolol. Semelhante aos Grupos controle e DRC, o Grupo Hemodiálise também apresenta enantiosseletividade com acúmulo acúmulo plasmático (Cmax 1,35 vs 0,78 ng/mL e AUC0- 6,74 vs 4,50 ng.h/mL), menores valores de clearance oral aparente (742,26 vs 1112,10 L/h) e menores valores de volume aparente de distribuição (5704,70 vs 9477,10 L) para o isômero l-nebivolol. A farmacocinética dos isômeros do nebivolol no paciente investigado do Grupo controle, fenotipado como metabolizador lento, difere dos dados apresentados para os pacientes do Grupo controle (n=11), Grupo DRC (n=12) e Grupo Hemodiálise (n=11), fenotipados como metabolizadores rápidos, com observação de razão isomérica de AUC l/d de 4,77 e redução nos valores de clearance oral aparente de ambos os isômeros do nebivolol (67,24 vs 122,07 L/h, respectivamente para os isômeros l-nebivolol e d-nebivolol). Concluindo, a DRC estágios 3 e 4 e a Hemodiálise não alteram a farmacocinética de ambos os isômeros do nebivolol, o volume aparente de distribuição de ambos os isômeros do nebivolol não mostra correlação com o peso dos pacientes, assim como os valores de clearance aparente de ambos os isômeros não mostram correlação com o peso ou com os valores de clearance da creatinina dos pacientes investigados. No entanto, os valores de clearance aparente de ambos os isômeros do nebivolol mostram correlação significativa com a atividade do CYP2D6 avaliada através da RMplasma ix metoprolol/-hidroximetoprolol. A análise PK-PD foi realizada incluindo os 34 pacientes fenotipados como metabolizadores extensivos. O modelo Emax inibitório descreveu a análise PK-PD empregando a variação da frequência cardíaca como parâmetro farmacodinâmico em função das concentrações plasmáticas do d-nebivolol, resultando em valores de Emax de 15,42 bpm e de EC50 de 2,26 ng/mL, seguindo a administração de dose única oral de 10 mg de nebivolol racêmico. / Chronic kidney disease (CKD) is related to inhibition of enzyme systems and drug transporters. Nebivolol, a third generation -blocker, is a selective 1-adrenoceptor antagonist and has vasodilatory properties. It undergoes aromatic hydroxylation through the CYP2D6, alicyclic hydroxylation and glucuronidation. The study evaluates the influence of CKD stages 3 and 4 and hemodialysis on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of nebivolol isomers. The investigated patients were divided into 3 groups: control group (n = 12), CKD stages 3 and 4 (n = 12) and hemodialysis (n = 11). They received a single oral dose of 10 mg of racemic nebivolol and serial blood samples were collected up to 48h. At each time of blood sampling, heart rate was assessed in the situation of isometric exercise during 2 min with handgrip at 30% of maximal voluntary contractility. All patients were phenotyped as extensive metabolizers (EM) of metoprolol, except one patient in the control group phenotyped as poor metabolizer (PM). The isomers of nebivolol were analyzed in plasma samples by LC-MS/MS using a chiral phase column. The method was linear over the concentration range of 25-2500 pg of each isomer of nebivolol/mL of plasma. Pharmacokinetic parameters were calculated using the WinNonlin program. The Wilcoxon test was used to assess isomeric ratios different from unit (p <0.05) and the Kruskal-Wallis test was used to compare the pharmacokinetic parameters among the 3 groups investigated. The kinetic disposition of nebivolol was stereoselective in control group with plasma accumulation (Cmax 1.32 vs 0.88 ng/mL and AUC0 0- 8.02 vs 4.25 ng.h/mL), lower values of apparent clearance (623.58 vs 1176.40 L/h) and apparent volume of distribution (5383.30 and 6397.70 L) for the l-nebivolol isomer. The kinetic disposition of nebivolol was also stereoselective in CKD group (n=12) showing higher Cmax and AUC (Cmax 2.40 vs 1.67 ng/mL and AUC0- 10.20 vs 8.37 ng.h/mL) and lower values of apparent clearance (491.51 vs 604.08 L/h) and apparent volume of distribution (3527.00 vs 5232.50 L) for the l-nebivolol isomer. Similarly to CKD and control groups, the Hemodialysis Group showed stereoselectivity with plasma accumulation (Cmax 1.35 vs 0.78 ng/mL and AUC0- 6.74 vs 4.50 ng.h/mL), lower values of apparent clearance (742.26 vs 1112.10 L/h) and apparent volume of distribution (5704.70 vs 9477.10 L) for the l-nebivolol isomer. The pharmacokinetics of nebivolol isomers in the patient phenotyped as PM differed from the data presented to the patients phenotyped as EM, with observation of isomeric ratios AUC l/d of 4.77 and reduced values of apparent clearance of both nebivolol isomers (67.24 vs 122.07 L/h, respectively for l- and d-nebivolol). Concluding, CKD stages 3 and 4 and Hemodialysis did not alter the pharmacokinetics of both nebivolol isomers (Kruskal-Wallis test, p> 0.05), the apparent volume of distribution of both nebivolol isomers showed no correlation with the weight of the patients, the apparent clearance of both isomers also showed no correlation with the weight or with the creatinine clearance of the investigated patients. However, the values for apparent clearance for both nebivolol isomers showed a significant correlation with the CYP2D6 activity evaluated by the metabolic ratios plasma metoprolol/-hidroximetoprolol. PK-PD analysis was evaluated including all the investigated patients phenotyped as EM (n=34). The inhibitory Emax model described the PK-PD analysis using heart rate variation as a pharmacodynamic parameter plotted against the plasma concentrations of the isomer dxi nebivolol, showing Emax values of 15.42 bpm and EC50 of 2.26 ng/mL, following administration of a single oral dose of 10 mg of racemic nebivolol.

Introdução: A Doença Renal Crônica (DRC) possui múltiplos fatores de risco, revelando a necessidade de uma abordagem integral e interdisciplinar e sendo imprescindível a atuação dos profissionais da Atenção Básica à Saúde (ABS) para sua detecção precoce. A preparação desses profissionais torna-se prioridade para o estabelecimento da prevenção da DRC. Objetivos: Identificar os problemas prioritários em relação à prevenção da DRC, destacados pela equipe de saúde da atenção básica, na qual o enfermeiro se insere; implementar um plano de ação organizado pela equipe de saúde e pesquisadores que busca solucionar os problemas identificados sobre a prevenção da DRC; avaliar as ações relacionadas à prevenção da DRC realizadas junto à equipe participante da pesquisa. Percurso Metodológico: Foi utilizada a abordagem metodológica qualitativa baseada na pesquisa-ação, sendo que, na coleta de dados, foram utilizadas a técnica de observação participante e a entrevista semiestruturada. A coleta de dados foi realizada com 11 profissionais de uma equipe de saúde da família da região oeste de Ribeirão Preto/SP, entre maio e julho de 2011. A análise dos dados resultante das observações e das entrevistas foi feita por meio da Análise de Conteúdo Temática de Minayo. Baseando-se nos problemas prioritários levantados, foi planejada, implementada e avaliada a ação educativa junto à equipe de saúde da família. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo. Resultados e Discussão: Os problemas prioritários relacionados à prevenção da DRC apresentados pela equipe de saúde da atenção básica emergiram da análise e interpretação dos relatos contidos nas entrevistas, originando duas categorias: \"Aspectos teóricos acerca da prevenção da DRC\" e \"Aspectos da prática assistencial acerca da prevenção da DRC\". A primeira categoria foi dividida em duas subcategorias: \"Definições da DRC e sua prevenção\" e \"Prevenção da DRC e a atenção básica à saúde\". Da mesma forma, a segunda categoria originou outras duas subcategorias: \"O trabalho cotidiano e a prevenção da DRC\" e \"Intervenções diretas acerca da prevenção da DRC\". Então, definimos e elaboramos o plano de ação a ser desenvolvido para tentarmos solucionar os problemas levantados. Em abril de 2012, foi implementada a ação educativa utilizando duas estratégias: uso da cartilha educativa e apresentação da aula expositiva dialogada. Posteriormente, foi realizada a avaliação do processo pelos participantes da pesquisa. Considerações Finais: A equipe de saúde da família na qual o enfermeiro se insere possui potencialidades para atuar na prevenção da DRC. É essencial adotar estratégias para organização e preparação dessas equipes, a fim de que realizem intervenções que favoreçam a prevenção da DRC. / Introduction: Chronic Kidney Disease (CKD) has multiple risk factors, which indicates the need for an integral and interdisciplinary approach and the essential work of health professionals in the Primary Health Care (PHC) service to detect it early. Therefore, qualifying these professionals becomes a priority in the establishment of CKD preventive actions. Objectives: To identify priority issues related to the prevention of CKD highlighted by the PHC team in which nurses are included; to implement a plan action organized jointly with the health team to solve problems identified in relation to CKD; to evaluate the actions related to the prevention of CKD performed jointly with the studied team. Method: A qualitative methodological approach was used in the action research. Participant observation and semi- structured interviews were used in data collection. Data were collected from 11 professionals from a family health team in the west region of Ribeirão Preto, SP, Brazil between May and July 2011. The results of observations and interviews were analyzed through Thematic Content Analysis proposed by Minayo. An educational action based on the priority problems was planned, implemented, and evaluated jointly with the family health team. The project was approved by the Ethics Research Committee at the University of São Paulo at Ribeirão Preto, College of Nursing. Results and Discussion: the priority problems related to the prevention of CDK presented by the health team in the PHC service emerged from the analysis and interpretation of reports contained in the interviews and originated two categories: \"Theoretical aspects concerning the CDK prevention\" and \"Aspects of care practice concerning the prevention of CDK\". The first category was divided into two subcategories: \"Definitions of CDK and its prevention\" and \"CDK prevention and PHC\". Two other two subcategories emerged from the second category: \"Daily work and CDK prevention\" and \"Direct interventions concerning CDK prevention\". Hence, we defined and developed an action aimed to resolve the problems identified. An educational plan was implemented in April 2012 through two strategies: an educational booklet and an interactive lecture. Afterwards, the study\'s participants evaluated the process. Final Considerations: The family health team in which nurses are included has potential to work in the prevention of CDK. The adoption of strategies to organize and qualify these teams is essential to enable interventions that favor the prevention of CDK

A saliva é um fluído produzido e secretado pelas glândulas salivares. Ela desempenha um importante papel na homeostase dos indivíduos. Diversas doenças afetam a produção ou a composição da saliva secretada, dentre elas a doença renal crônica (DRC). A DRC é definida como um dano renal ou diminuição da função renal por um período igual ou superior a três meses. É classificada em estágios, sendo que em seu grau mais avançado existe a necessidade de terapias de hemodiálise ou transplante renal. Muitos são os estudos que buscaram manifestações orais, alterações de fluxo e composição salivares nestes pacientes, contudo quando buscamos na literatura, não encontramos trabalhos que utilizaram um modelo animal para o estudo de parâmetros de composição salivar na doença renal crônica. O objetivo deste estudo foi analisar alterações em alguns componentes na saliva de ratos estimulada por pilocarpina (1mg/Kg) ou isoproterenol (5mg/Kg), em um modelo de 5/6 de nefrectomia (IRC), comparando com um grupo controle positivo (Sham) e outro controle negativo (C) em dois tempos experimentais de 8 e 12 semanas. A nefropatia crônica foi obtida com 5/6 de nefrectomia pela ligadura de dois ramos da artéria renal esquerda e nefrectomia total direita e os grupos Sham foram submetidos à simulação do procedimento cirúrgico. Ao final dos tempos experimentais, amostras de sangue e saliva foram coletadas de todos os grupos e foram analisados: fluxo salivar, concentração de proteína total, atividades das enzimas amilase e peroxidase, ácido siálico livre e total, bem como as dos íons: cálcio, fósforo, sódio, potássio e concentração de ureia salivar. Foram analisadas também as concentrações séricas de ureia e creatinina. Observamos aumento significativo das concentrações séricas de ureia e creatinina e das concentrações salivares de ureia nos grupos IRC em ambos os tempos experimentais; Com estímulo de pilocarpina, observamos que com 8 semanas ocorreu diminuição significativa da atividade da enzima amilase e com 12 semanas ocorrem aumentos significativos da concentração de proteínas totais e atividade da enzima peroxidase. No estímulo com isoproterenol, observamos que com 8 semanas ocorrem diminuições significativas das atividades das enzimas amilase e peroxidase, com 12 semanas ocorreu diminuição significativa do fluxo salivar do grupo IRC em relação ao grupo Sham, aumento significativo da atividade da enzima amilase e diminuição significativa da atividade da enzima peroxidase no grupo IRC em relação aos grupos controle e sham. Concluímos que o período de 12 semanas pós-cirurgia apresentou maiores alterações da saliva coletada tanto pelo estímulo simpático quanto pelo estímulo parassimpático, devendo este período ser utilizado nas futuras análises em glândulas salivares. / Saliva is a fluid produced and secreted by the salivary glands. It plays an important role in the homeostasis of individuals. Several diseases affect the production or composition of saliva secreted, among them chronic kidney disease (CKD). CKD is defined as a kidney damage or decreased kidney function for a three months exceeding period. It is classified in stages, and in its most advanced level there is a need for hemodialysis therapies or kidney transplantation. Many studies have sought oral manifestations, changes in salivary flow and composition in these patients, however when we look at the literature, we did not found studies that used an animal model for the study of salivary composition in chronic kidney disease. The aim of this study was to analyze changes in some components in the saliva of rats stimulated by pilocarpine (1mg/Kg) or isoproterenol (5mg/kg) in a model of 5/6 nephrectomy (CRF), compared with a positive control group (Sham) and a negative control (C) at two time period of 8 and 12 weeks. The chronic nephropathy was obtained with 5/6 nephrectomy by ligation of two branches of the left renal artery and right radical nephrectomy and Sham groups underwent surgery simulation. At the end of the experimental period, blood and saliva samples were collected from all groups and were analyzed: salivary flow rate, total protein concentration, activities of amylase and peroxidase, free and total sialic acid, as well as the ions calcium, phosphorus, sodium, potassium and urea concentration in saliva. We also evaluate the serum concentrations of urea and creatinine. We observed a significant increase in serum urea and creatinine concentrations and salivary urea in IRC groups in both experimental times; Under pilocarpine stimulation, we found a significant decrease in the activity of the enzyme amylase 8 weeks after the surgery. 12 weeks after the surgery increase in the total protein concentration and peroxidase activity were observed; Under stimulation with isoproterenol, we observed decreases in the activities of amylase and peroxidase after 8 weeks; 12 weeks after the surgery we found decrease in salivary flow compared to the sham group, increase in the activity of the enzyme amylase and decrease of the peroxidase activity in CRF group when compared to control and sham groups. We conclude that the period of 12 weeks after surgery showed greater changes in saliva collected both by sympathetic stimulation and by parasympathetic stimulation, and this period should be used in future analyzes in salivary glands.

A doença renal crônica (DRC) tem sido considerada um problema de saúde pública mundial. Estima-se que cerca de 17% da população adulta dos EUA apresente algum grau de comprometimento da função renal. No Brasil, um estudo realizado na cidade de Bambuí - Minas Gerais detectou-se alteração da função renal variando de 0,48% a 8,19%, sendo mais frequente nos pacientes idosos. Os pacientes que evoluem para DRC terminal necessitam de algum tipo de terapia renal substitutiva (TRS), sendo as opções disponíveis: a hemodiálise (HD), a diálise peritoneal (DP) e o transplante renal (TX renal). No caso da DP, a membrana peritoneal realiza a função de filtrar o sangue do paciente, e esta é utilizada através da implantação de um cateter na cavidade abdominal. No Brasil, segundo dados do Censo Brasileiro de Diálise (2016) existem aproximadamente 122.825 pacientes em diálise, sendo 8,6% em DP. O objetivo do estudo foi analisar a evolução dos pacientes que foram admitidos na Unidade de Diálise do HCFMRP para submeterem-se à DP nos últimos 22 anos. Os dados foram coletados dos prontuários dos pacientes atendidos no período de 1993 a 2015, de onde foram extraídas variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais. É um estudo de coorte retrospectiva de 199 prontuários de pacientes atendidos na Unidade de Diálise do HCFMRP-USP. Os resultados demonstram que a população do estudo é em sua maioria do sexo feminino, com média de idade 57 anos. Foi encontrada a mudança de TRS para a hemodiálise como desfecho clínico mais frequente, seguida por óbito. A etiologia da DRC mais frequente foi a hipertensão arterial sistêmica (HAS), seguida por Diabetes mellitus (DM) tipo 2. Houve associação com menor média de idade de entrada em programa (48 anos), desfecho clínico óbito e maior tempo de seguimento (10 anos) com o grupo de pacientes que entraram em programa de diálise em 1993 (p<0,05). Encontramos associação do uso de medicamentos (Cloridrato de Sevelamer e Análogos da vitamina D3 com níveis categorizados de paratormônio, cálcio total e fósforo (p<0,05). CONCLUSÃO: Os pacientes que entraram em programa no período de 1993-2000 apresentaram menor média de idade e maior tempo de acompanhamento quando comparados aos demais grupos. O desfecho clínico mais frequente foi a transferência para HD, tendo como causa principal a ocorrência de peritonites. / INTRODUCTION: Chronic kidney disease (CKD) has been considered a worldwide public health problem, as well as the progressive increase of the population in renal replacement therapy (TRS). With the technological advances accumulated, the survival of patients on dialysis has increased greatly. Peritoneal dialysis (PD) is considered a safe and effective method of SRT, a challenge for the binomial patienthealth team. OBJECTIVES: To analyze the main characteristics and outcomes of patients in a PD program. METHODS: This was a retrospective cohort study of 199 patients submitted to PD in the Dialysis Unit of the HCFMRP-USP from 1993 to 2015. The primary source of data was the individual medical records. The variables were classified as: demographic, clinical and laboratorial. Statistical analyzes were performed using the Chi-square test, ANOVA and Kruskal Wallis. RESULTS: The mean age of the patients was 57 years, with a predominance of females (51.5%); the most frequent clinical outcome was the change in HRT for hemodialysis (37.2%). Type 2 diabetes mellitus (DM) was the most common cause of CKD (31,7). There was an association between lower mean age of program entry, clinical outcome and longer follow-up (10 years) in the group of patients who entered the dialysis program in the period from 1993 to 2000 (p <0.05). There was an association between the use of medications (Sevelamer\'s Hydrochloride and vitamin D3 analogues) with categorized values of parathormone, total calcium and phosphorus (p <0.05). CONCLUSION: Patients who entered the program in 1993-2000 had a lower mean age and longer follow - up when compared to the other groups. The most frequent clinical outcome was the transfer to HD, the main cause being the occurrence of peritonitis.

Doença renal crônica é uma afecção comum em cães e gatos, especialmente em gatos senis, e importante causa de morbidade e mortalidade. Além da idade avançada, fatores como alterações congênitas, alimentação inadequada, utilização de drogas nefrotóxicas, intoxicações e doenças infecciosas predispõem às lesões do parênquima renal. Em felinos a descrição histopatológica mais frequente é a nefrite tubulointersticial difusa. Independente da causa do dano ao néfron, a doença renal crônica é uma afecção irreversível e geralmente progressiva. Este estudo teve por objetivo realizar uma análise da contribuição da ultrassonografia utilizando-se o modo B e Doppler colorido e pulsado para o diagnóstico e estagiamento da doença renal crônica em 45 felinos. Sendo 16 do grupo controle, felinos que não portavam manifestações clínicas relacionadas ao sistema urinário, apresentavam concentração sérica de creatinina inferior a 1,6mg/dL; quatro do estágio 1, felinos com taxas de creatinina sérica inferior a 1,6mg/dL com alterações ultrassonográficas; 17 do estágio II, felinos com taxas de creatinina 1,6 a 2,8mg/dL; oito do estágio III / IV, felinos com taxa de creatinina sérica de 2,9 a 5,0mg/dL agrupados aos felinos com taxa de creatinina sérica acima de 5,0mg/dL. Os rins foram avaliados ultrassonograficamente por meio das características: ecogenicidade da cortical, regularidade de contorno e definição corticomedular no modo B; comprimento, largura e altura nos cortes longitudinal, transversal e dorsal no modo B; preenchimento das artérias interlobares, arqueadas e interlobulares por meio do Doppler colorido; e índice de resistividade dos vasos intrarenais por meio do Doppler pulsado. Foi determinada a relação comprimento do rim pelo diâmetro luminal da aorta nos felinos normais e nefropatas. Conclui-se que o aumento da ecogenicidade da cortical demonstrou-se uma característica relevante a ser considerada na avaliação ultrassonográfica da doença renal crônica. O Doppler colorido mostrou-se uma ferramenta importante no diagnóstico da doença renal crônica, especialmente quando as alterações detectadas à avaliação ultrassonográfica pelo modo B não eram expressivas. O índice de resistividade não se apresentou acima do limite da normalidade nos estágios iniciais da doença renal crônica, sugerindo não ser útil como preditor da nefropatia crônica. As alterações na avaliação ultrassonográfica modo B associadas ao aumento do índice de resistividade podem indicar um pior prognóstico da evolução da doença renal crônica. Achados ultrassonográficos como ecogenicidade da cortical aumentada, irregularidade de contorno, indefinição corticomedular, diminuição do preenchimento vascular pelo Doppler colorido e aumento do índice de resistividade são elementos importantes a serem considerados no estabelecimento do diagnostico da doença renal crônica em felinos. / Chronic kidney disease is common in dogs and cats, especially in older cats, and an important cause of morbidity and mortality. Factors like advanced age, congenital alterations, inappropriate nutrition, use of nephrotoxic drugs, intoxications and infectious disease may lead to parenchymal lesions in kidney. The most frequent histopathologic change in cats is diffuse tubulointertitial nephritis. Independent of the cause of the nephron damage, the chronic renal disease is an irreversible and usually progressive affection. This study aim to analyze the contribution of ultrasography in the diagnosis and staging of chronic kidney diseases using B mode, color Doppler and spectral Doppler. Sixteen presenting no manifestation of urinary disease and serum creatinine levels less than 1,6mg/dL served at control group; four cats represented stage I, with serum creatinine levels less than 1,6mg/dL and ultrasonographic changes; 17 cats represented stage II, with serum creatinine levels between 1,6 and 2,8mg/dL; eight cats represented stage III/IV, with serum creatinine levels between 2,9 e 5,0mg/dL, grouped with the felines with serum creatinine levels above 5,0mg/dL. The kidneys underwent an ultrasonographic examination observing: cortical echogenicity, regularity of the contour and corticomedullary definition in the B mode; length, width and height in the longitudinal, transverse and dorsal planes in the B mode; filling of the interlobars, arcuate and interlobulars arteries by the color Doppler; and resistive index of the intrarenal vessels using the pulsed Doppler. The ratio between the length of the kidney and the luminal diameter of the aorta in normal felines and in felines with kidney disease was established. The increase in echogenicity of the cortex showed to be a relevant characteristic to be considered in the ultrasonographic evaluation of chronic kidney disease. The color Doppler showed to be an important tool in the diagnosis of the chronic kidney disease, especially when the alterations in the B mode werent expressive. The resistive index did not present itself above of the normal limits in the initial stages of the chronic kidney disease, suggesting its uselessness as a predictor of the chronic kidney disease. Changes in B mode associated with increase in resistive index may indicate a poor prognostics of the chronic kidney disease. Increase in the echogenicity of the cortical, contour irregularity, corticomedullary indefinition, reduced vascular filling detected by color Doppler and the increase in the resistive index were important elements to be considered in the diagnosis of the chronic kidney disease.

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