Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung des Einflusses verschiedener Therapieregime bei Patienten und Patientinnen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom auf B-Zell-, T-Zell-, NK-Zellsubpopulationen. Die routinehafte Kontrolle des Immunstatus ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht in den Therapiealgorithmus integriert, obwohl immunmodulatorische Therapien fester Bestandteil der Therapieoptionen bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC sind. In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurde bei den Patientinnen und Patienten vor Therapieinitiierung und vor jeder Gabe der jeweiligen anti-tumorösen Therapie eine Bestimmung des Immunstatus mittels FACS-Analyse durchgeführt. Hierzu wurde das „eight color immunphenotyping of T-, B-, and NK-cell subpopulations“ Panel von A. Boldt et. al hinzugezogen, welches ursprünglich für die Charakterisierung von chronischen Immundefekten entwickelt wurde. Unter der Therapie mit Immuntherapie, Immunchemotherapie und Antikörpertherapie gegen VEGF konnte eine signifikante Erhöhung der absoluten Anzahl an transitorischer B-Zellen beobachtet werden. Eine relative Erhöhung der transitorischen B-Zellen zeigte sich unter der Therapie mit Immuntherapie. Zum einen zeigte sich ein absoluter und prozentualer Anstieg der B-Zellen nach adjuvanter Chemotherapie. Wobei gleichzeitig die absolute Anzahl der B-Gedächtniszellen und nicht-klassengewechselten B-Zellen unter adjuvanter Chemotherapie verringert waren. Unter Chemotherapie konnte ein Abfall der absoluten und prozentualen Anzahl der transitorischen B-Zellen registriert werden. Bezüglich der T-Zellsubpopulationen konnte ein signifikanter Anstieg der aktivierten zytotoxischen T-Zellen (CD8/CD38), der aktivierten zytotoxischen T-Zellen (HLA-DR+) und der aktivierten zytotoxischen T-Zellen (HLA-DR+CD38+) unter Immuntherapie und Immunchemotherapie beobachtet werden. Weiterhin zeigte sich ein Trend in den prozentualen Anteil der T-Zellen (CD3+) und zytotoxischen T-Zellen (CD8+), welche sich bei Immuntherapie und Immunchemotherapie erhöht zeigten, allerdings das statistische Signifikanzniveau nicht erreichten (Immuntherapie q=0,057; Immunchemotherapie q=0,080). Einen statistisch signifikanten Einfluss auf T- Zellsubpopulationen konnte bei Chemotherapie, adjuvanter Chemotherapie und Antikörpertherapie gegen VEGF nicht nachgewiesen werden. Bei Betrachtung der NK- Subpopulationen konnte im Rahmen dieser Studie keine statistisch signifikanteVeränderung nachgewiesen werden. Lediglich eine nicht signifikante Erhöhung der prozentualen NK-Zellen II (CD56+CD16-) nach Immuntherapie (q=0,057) und eine nicht signifikante prozentuale Erniedrigung der zytolytisch aktivierten NK-Zellen (CD56+CD16-) unter Immunchemotherapie (q=0,059) konnte beobachtet werden. Zusätzlich zu den Veränderungen der T-Zell-, B-Zell- und NK-Zell-Subpopulationen wurde der Einfluss der verschiedenen Therapieregime auf Monozyten und Granulozyten untersucht. Dabei konnte eine signifikante prozentuale Erhöhung der Monozyten unter Immuntherapie festgestellt werden. Weiterhin zeigte sich unter adjuvanter Chemotherapie ein Anstieg der migrierten Granulozyten, wobei gleichzeitig eine Verringerung der prozentualen Anzahl der aktivierten Granulozyten, sowie eine Reduktion der Chemotaxis der Granulozyten beobachtet werden konnte. Darüber hinaus fanden sich keine statistisch signifikanten Veränderungen auf Granulozyten und Monozyten im Rahmen der Studie. Eine Assoziation des Alters mit den T-Lymphozyten konnte vor Therapieinitiierung festgestellt werden. Eine darüberhinausgehende Veränderung des Immunstatus in Abhängigkeit von Alter und Therapie konnte nicht beobachtet werden. Daraus ergibt sich die Schlussfolgerung, dass Alter an sich keinen unabhängigen Therapieeinfluss auf Lymphozytensubpopulationen hat.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Epidemiologie des Lungenkarzinoms 1.2. Risikofaktoren des NSCLC 1.3. Diagnostik des NSCLC 1.4. Therapieoptionen bei NSCLC 1.4.1. Therapieoptionen bei NSCLC ohne Treibermutation 1.4.2. Therapieoptionen bei NSCLC mit Treibermutation 1.5. Immunsystem und Tumorimmunologie 1.5.1. Angeborene/innate Immunität 1.5.2. Adaptive Immunität 1.5.3. Immunologische Kontrolle von Tumoren 1.5.4. Klinische Erhebung des zellulären Immunstatus und Beeinflussung durch Tumorerkrankungen, insbesondere dem NSCLC 2. Rationale und Zielsetzung zur Durchführung der Studie 3. Publikation 3.1. Publikation: „ The influence of anti-cancer therapies on lymphocyte subpopulations of lung cancer patients “ Anlagen 3.2. Diskussion der Ergebnisse 4. Zusammenfassung der Arbeit . Darstellung des eigenen Beitrags . Lebenslauf Danksagung Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit

Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Todesursache bei den Krebserkrankungen und weist eine schlechte Prognose auf. Die Behandlung besteht aus einer Chemotherapie mit platinbasierten Medikamenten, doch der Erfolg ist unbefriedigend. In den letzten Jahren wurden zielgerichtete Therapien gegen Proteine wie den EGFR entwickelt. Klinische Studien zeigten, dass nur Subpopulationen von den Medikamenten Erlotinib und Cetuximab profitieren. Eine bessere (Vor-)Selektion der Patienten ist wünschenswert, um unnötige Behandlungen zu vermeiden. Für diese Analysen bedarf es relevanter präklinischer Modelle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 25 Xenograftmodelle des Lungenkarzinoms vergleichend charakterisiert. Ein Schwerpunkt bestand im Vergleich der Xenografts mit ihren Patiententumoren. Die Analyse der Histologie, der Proliferationsmarker als auch der Genexpressionsprofile fand übereinstimmende Ergebnisse in den Patiententumoren und ihren abgeleiteten Xenografts. Mit Hilfe von mRNA-, Protein- und SNP-Profilen ressistenzassoziierter Marker der Chemotherapie konnte die Bedeutung der Modelle zur Charakterisierung von prädiktiven und prognostischen Markern aufklärt werden. Diese Arbeit untersuchte auch Marker der anti-EGFR-Therapien. mRNA- und Proteinprofile der ERBB-Rezeptoren sowie der Liganden wurden erstellt und stimmten mit publizierten klinischen Daten überein. Genexpressionsstudien in Erlotinib Respondern und Non-Respondern zur Therapieoptimierung identifizierten den Wachstumsfaktor VEGFA als Ziel für eine Kombinationsbehandlung mit dem Angiogeneseinhibitor Bevacizumab. Die Kombination von Bevacizumab mit Erlotinib führte zu einem reduzierten Tumorwachstum. Die Ergebnisse dieser Arbeit machten deutlich, dass die individuellen Tumoreigenschaften in den patientenabgleiteten Xenografts auf Gen- und Proteinebene erhalten bleiben und diese als Modelle zur Markeranalyse sowie zur Therapieoptimierung eingesetzt werden können. / Lung cancer is still one of the most frequent cancers worldwide. The treatment option is classical chemotherapy that is based upon the combination of platin-based drugs. But no further improvement seems to be possible. For some years targeted drugs against single proteins like the EGFR were developed. The clinical trials showed that only subpopulations of patients benefit from the treatment. A better selection of patients to avoid treatment would be helpful. Therefore, pre-clinical models that are suitable for analysis and that represent clinical populations of patients are required. In this work 25 patient derived xenografts from lung cancer were intensely studied. First, the xenografts were compared with their corresponding patient tumor. The analysis of the histology and the expression of proliferation and epithelial or mesenchymal markers showed concordance of the patient tumor and the derived xenograft. The gene expression profiles were also maintained. Further analysis should elucidate the relevance of the xenografts as models for the characterisation and validation of predictive and prognostic markers. SNP, mRNA and protein expression profiles of resistance markers for chemotherapy were generated and showed similarities with clinical data. As marker for the anti-EGFR targeted therapies the ERBB receptors and the ligands of the EGFR were analysed. The mRNA and protein expression profiles resemble clinical data sets. An optimisation of the therapy should be achieved with gene expression studies. The vascular endothelial growth factor A was identified for a combination treatment with the anti-angiogenic drug bevacizumab in erlotinib resistant tumors. The combination of erlotinib and bevacizumab reduced the tumor growth in selected models. In summary, the analysis could show that the individual characteristics of the patient tumor were maintained in the xenograft. The models are a reliable tool for studies designed to improve treatment strategies.

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